Das Konzept der Eiweißspeicherkrankheiten aus der ... - prof-wendt.de

Das Konzept der Eiweißspeicherkrankheiten aus der
Sicht der AGE-RAGE-Hypothese
Akademische Feier Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung,
Bad Nauheim, 29. September 2007
Angelika Bierhaus
University of Heidelberg, Germany
IκBα
AGEs
IκBα
F-κB
F-κB
F-κB
F-κB
F-κB
F-κB Gene expression

Bluthochdruck
Arteriosklerose
ALTER
Diabetes
mellitus
= Volkskrankheiten
Osteoporose
M. Alzheimer

1996
ca. 5,0 Millionen
Epidemiologie des Diabetes mellitus
2001
ca. 6,7 Millionen
2020
ca. 11,8 Millionen

1995 / 2025
Ursachen:
Alterspyramide Adipositas

Kalorienbeschränkung erhöht die Lebenserwartung
1 2 3 4
1 = freier Nahrungszugang
2 = 40% Nahrungsbeschränkung
3 = + Fischöl, freier
Nahrungszugang
4 = + Fischöl, 40% Nahrungsbeschränkung
Jolly et al, J. Nutri. 131, 2753-2769, 2001

Intermediäre
Glykierungsprodukte
Fortgeschrittene
Glykierungsprodukte
„AGEs“
Zucker + Eiweiß
Abhängig von Zeit und Zuckerkonzentration

Glukose
Lebensstil
AGE-Bildung
„Zeit“
AGEs = „Advanced Glycation Endproducts“

Anzahl der Würmer
250
200
150
100
50
0
Korreliert die AGE-Bildung mit dem Alter?
Lebenserwartung im Wildtyp
0 10 20 30 40
Tage
120
100
80
60
40
20
0
AGEs (CML)-Konzentration
1 3 5 15
Tage
AGEs (CML) akkumulieren während des Alterns in C. elegans
CML (ng/worm)
Morcos et al, submitted 2007

Lebensstil und AGE-Akkumulation im Fadenwurm C. elegans
CML (ng/worm)
120
100
80
60
40
20
0
AGEs (CML)-Konzentration
1 3 5 10 15
day
Kalorienbeschränkung
ormale Ernährung
Morcos et al, Aging CELL 7: 260-269, 2008

Anzahl der Würmer
Beeinflußt der Lebensstil
die Lebenserwartung und die AGE-Akkumulation?
250
200
150
100
50
0
Lebenserwartung von C. elegans
0 10 20 30 40
Tage
„Diät“
„ormale Ernährung“
Morcos et al, Aging CELL 7: 260-269, 2008

Regulation der AGE – Bildung
Morcos et al, Aging CELL 7: 260-269, 2008
AGE-detoxifizierende Mechanismen
Hypothese:
Reduktion von
Precursern
reduziert die AGE-
Akkumulation und
das Altern
Überprüfung im Modell-
Organismus:
Glyoxalase I transgener C. elegans

Percent living C. elegans
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Glyoxalase-Überexpression verlängert die Lebensspanne
1
3
5
7
Lebensdauer
9
11
13
15
17
Wild-type
19
21
days
Morcos et al, Aging CELL 7: 260-269, 2008
Glyoxalase-transgene
Glyoxalase-I RNAi /Wild
type
23
25
27
29
31
33
35
3NO 2 Tyr (mmol/mol tyr) .
CEL (mmol/mol lys) .
MG-H1(mmol/mol arg) .
0,06
0,04
0,02
0,00
0,15
0,10
0,05
0,00
0,50
0,45
0,40
0,35
0,30
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
Oxidativer Stress
Wild type
AGE – Bildung
Wild type
CEL
P

AGE-Akkumulation in ischämischen Muskelbiopsien
gesunder und diabetischer Mäuse
Control STZ STZ + AG
Tamarat, Radia et al. (2003) Proc. atl. Acad. Sci. USA 100, 8555-8560
Inhibition der AGE-Bildung durch „AGE-Breaker“ vermindert die altersbedingte
Reduktion der kardiovaskulren Funktion:
unbehandelt
behandelt
Li et al; Proc. atl. Acad. Sci. USA 1996; 93: 3902-3907

Mit der ahrung aufgenommene Glykotoxine fördern die Arteriosklerose
in diabetischen ApoE -/- -Mäusen
Lin et al. 2003, Atherosclerosis 168:213-220

Mit der ahrung aufgenommene Glykotoxine fördern die Arteriosklerose
in diabetischen ApoE -/- -Mäusen
diabetisch +L-AGE Diät diabetisch +H-AGE Diät
gesund +L-AGE Diät gesund +H-AGE Diät
L-AGE-Diät schützt
vor diabetische
ApoE-Mäuse vor
der Entstehung
arteriosklerotischer
Läsionen
Lin et al. 2003, Atherosclerosis 168:213-220

Beschränkung der mit der ahrung aufgenommenen Glykotoxine = AGEs
vermindert die AGE-Konzentration im Serum von Patienten mit ierenversagen
AGE - Spiegel in Dialysepatienten nach AGE-reicher (H)-und AGE-armer (L)-Diät
Uribarri et al.,2003, J. Am. Soc. ephrol. 14:728-731

Frühe
Glykierungsprodukte
Intermediäre
Glykierungsprodukte
Fortgeschrittene
Glykierungsprodukte
AGEs
F-κB
RAGE
Entzündung und Schädigung

IκBα
IκBα
AGEs
IKKβ
F-κB
RAGE
F-κB
F-κB
F-κB
F-κB Genexpression
„perpetuierte
Zellaktivierung“
Altern
Arteriosklerose
Diabetes mellitus
Osteoporose
Menopause
Entzündung

Bedeutung von AGEs für die Arteriosklerose
Aorta
unbehandelt
Wegfangen von AGE´s blockt Arteriosklerose
Aorta
+ sRAGE
(20 µg/Tag)
Aorta
+ sRAGE
(40 µg/Tag)
Park L et al. at Med. 1998;4:1025–1031

MSA
sRAGE
Bedeutung von RAGEs für die Arteriosklerose
Hemmung / Fehlen von RAGE verhindert Arteriosklerose
Hemmung durch RAGE-Antagonisten Schutz durch RAGE-Defizienz
I/M ratio
2.5
2
1.5
1
.5
0
P

Eiweiß und Zucker
Glyoxalase-1
AGEs
Altern
Diabetes
AGEs
F-κB
RAGE
Und andere AGE-Rezeptoren
Chronischentzündliche
Erkrankungen
AGE-Wirkung: Posttranslationale Veränderung von Makromolekülen
Funktionsverlust
Hemmung zellulärer Abwehrmechanismen
Zellaktivierung über Rezeptoren

ALTER
Zelluläre
Dysfunktion
AbwehrundRepairmechanismen
AGE
RAGE