Clinical and Technical Review - Tecomedical

Clinical and
Technical Review
Metabolisches Syndrom
Diabetes und Adipositas
Differenzialdiagnose beim
Typ-2-Diabetes mellitus
Knochen und Diabetes

2
Inhalt
1 Diabetes und Adipositas ................................................................. 3
1.1 IntaktesProinsulin .................................................................. 3
1.2 HOMA-Score ...................................................................... 4
1.3 Adiponektin ....................................................................... 5
1.4 PCOS: polyzystisches Ovarialsyndrom .................................................. 6
1.5 Leptin ............................................................................ 7
1.6 hsCRP ........................................................................... 7
2 Knochen und Diabetes .................................................................. 8
2.1 Wechselwirkung zwischen Knochenstoffwechsel und Energieverbrauch ....................... 8
2.2 Regulierung des Knochenstoffwechsels durch Energiebeitrag und digestive Hormone ............ 8
2.3 Regulierung der Energiebilanz durch Knochen ........................................... 9
3 Hyaluronsäure .........................................................................10
4 Intaktes Proinsulin .....................................................................11
5 Adiponektin ...........................................................................12
6 hsCRP ................................................................................13
7 Leptin ................................................................................14
8 Ghrelin................................................................................14
9 Resistin ...............................................................................15
10Visfatin ...............................................................................15
11 Laborparameter zur Differentialdiagnose beim Typ-2-Diabetes mellitus .........................18
11.1 Intaktes Proinsulin – Ein blutzuckerunabhängiger Marker für ß-Zelldysfunktion
und höhergradige Insulinresistenz .....................................................19
11.2 Adiponektin – Ein blutzuckerunabhängiger Marker für die Insulinresistenz
und das metabolische Risiko ........................................................20
11.3 hsCRP – Ein blutzuckerunabhängiger Marker für die Inflammation und das kardiovaskuläre Risiko . . 20
12 Laborparameter und therapeutische Maßnahmen ...........................................21
13 Biomarker .............................................................................24
Human Intact Proinsulin ................................................................24
Adiponektin hochsensitiv ...............................................................25
Adiponektin, Maus .....................................................................25
Adiponektin, Ratte .....................................................................26
Leptin, Human ........................................................................26
Leptin, Maus/Ratte ....................................................................27
GLP-1, Total ..........................................................................27
GLP-1 (7-36), Active ...................................................................28
Resistin .............................................................................29
Ghrelin ..............................................................................30
Fetuin-A, Human ......................................................................31
Fetuin-A, Ratte .......................................................................31
Autoren:
Prof. Andreas Pfützner (1,2) und Prof. Thomas Forst (1,3); Dr. Marc Rancier (4) und Prof. Georges Weryha (4)
1. IKFE Institut für klinische Forschung und Entwicklung, Mainz/Deutschland
Konzept: BEVAIR (Beta-cell dysfunction, Visceral Adipogenesis & Insulin Resistance) Patent angemeldet
2. University of Applied Sciences, Rheinbach/Deutschland
3. Johannes-Gutenberg-Universität, Klinik für Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen, Mainz/Deutschland
4. Service d’Endocrinologie, CHU Nancy Brabois/Frankreich

1 Diabetes und Adipositas
Diabetes mellitus Typ-2 und Adipositas sind zwei Krankheiten, deren Prävalenz in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich
und unaufhaltsam ansteigt. Während man den Diabetes mellitus über eine Erhöhung der Blutglukosespiegel
diagnostiziert (WHO: Nüchternwert > 127 mg/dl, 2 Stunden-Wert nach einer 75 g oralen Glukosebelastung
> 200 mg/dl), versteht man unter Adipositas eine über das Normalmaß hinausgehende Vermehrung des Körperfetts.
Es handelt sich in beiden Fällen um chronische Krankheiten mit eingeschränkter Lebensqualität und hohem
Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko, die eine langfristige Betreuung erfordern.
Die wissenschaftliche Forschung hat in den letzten Jahren dazu beigetragen, die Zusammenhänge zwischen
beiden Krankheiten abzuklären und neue Labormarker zu ihrer Klassifizierung zu definieren. Zu diesen gehören
die Proteine Adiponektin, intaktes Proinsulin, hochsensitives CRP (hsCRP) und Leptin. Sie spielen bei den
pathophysiologischen Vorgängen der Entstehung beider Krankheitsbilder eine wichtige Rolle.
Der Diabetes mellitus Typ-2 ist eine der häufigsten Krankheiten überhaupt. Derzeit sind ca. 4 – 5 % der Weltbevölkerung
erkrankt und die Prävalenz steigt jährlich in Westeuropa um ca. 10 %. Als pathophysiologische Hauptkomponenten
der Krankheit werden die Insulinresistenz und eine Fehlfunktion der ß-Zellen angesehen. Bei der Insulinresistenz
handelt es sich um eine generelle Abnahme der Insulinempfindlichkeit der peripheren Zellen, die auf der
Rezeptorebene am ehesten durch eine genetisch determinierte Veränderung der Insulinrezeptoren sowie durch eine
Verminderung ihrer Anzahl an der Zelloberfläche erklärt werden kann. Auch Postrezeptordefekte sind
in der Zwischenzeit hinreichend bekannt [1, 2].
1.1 Intaktes Proinsulin:
Die Insulinresistenz führt bei gleichzeitiger ß-Zelldysfunktion zu einer starken Zunahme der Insulinproduktion. Im
zunehmenden Stadium der ß-Zelldysfunktion kommt es infolge einer ungenügenden Prozessierung des
Vorläufermoleküls Proinsulin auch zum Anstieg der intakten Proinsulinspiegel im Blut. Daher ist erhöhtes intaktes
Proinsulin ein hochspezifischer direkter Indikator einer hochgradigen ß-Zelldysfunktion und ein indirekter Marker
für die Insulinresistenz [3]. Mit Hilfe des intakten Proinsulins und unter Berücksichtigung der Insulinresistenz
(z. B. anhand des HOMA-Scores, [4]) lässt sich die ß-Zelldysfunktion in klinisch relevante Stadien einteilen,
die zur Differentialdiagnostik und Differentialtherapie des Typ-2-Diabetes herangezogen werden kann [5].
Diese Stadieneinteilung ist in Abbildung 1 wiedergegeben.
Abbildung 1:
Stadieneinteilung der ß-Zelldysfunktion
anhand von Insulinresistenz und Zusammensetzung
des Sekretionsproduktes [5]
3

4
1.2 HOMA-Score:
Bestimmung der Insulinresistenz auf der Basis der Nüchternlaborwerte
Der HOMA-Score ist eine klinisch einfach durchzuführende Methode zur Abschätzung der Insulinresistenz bei
Nichtdiabetikern oder Patienten im frühen Diabetesstadium [18, 19]. Er kann bei normalen Nüchternspiegeln an
intaktem Proinsulin angewendet werden, da in diesem Fall die Insulinsekretion ein Maß für die Gesamtfunktion der
ß-Zellen darstellt. Der HOMA-Score basiert auf der Annahme, dass physiologischerweise zu einem bestimmten
Nüchternwert der Blutglukose ein passender Insulinwert vorhanden ist, der individuell variieren kann. Wird bei
gleichem Insulinspiegel ein höherer Glukosewert gemessen oder ist mehr Insulin notwendig, um den Blutzuckerwert
zu kontrollieren muss eine Insulinresistenz vorliegen. Mathematisch wird dies durch das Produkt aus beiden
Werten dargestellt. Der HOMA-IR-Score wird nach folgender Formel berechnet:
HOMA-IR = Insulin [μU/ml] x Glukose [mmol/l] / 22,5
Der Faktor 22,5 ist ein empirischer Faktor, der dazu dient handliche Werte zu erzielen. Aufgrund der Arbeiten von
Hedblad et al., 2000 [19] wird ein Wert > 2 als Hinweis für eine Insulinresistenz angesehen. Besonders wertvoll ist
die Beobachtung des Scores im Verlauf bei Intervention, da eine Reduktion des Scores eine Verbesserung der Insulinresistenz
repräsentiert. Da die Proinsulinsekretion als weiteres Maß für die ß-Zellfunktion nicht in die Gleichung
eingeht, sollte der HOMA-Score nur bei Patienten im Stadium I oder II der ß-Zelldysfunktion, d. h. bei normalen intakten
Proinsulinspiegeln, Anwendung finden.
Sowohl Insulin als auch Proinsulin haben einen starken stimulierenden Effekt auf das Wachstum des viszeralen
Fettgewebes. Sofern der Patient mehr Kalorien zu sich nimmt als er für den Stoffwechsel benötigt, kommt es somit
beinahe zwangsläufig zu einer Gewichtszunahme unter besonderer Beteiligung des viszeralen Fettgewebes und
damit zur Adipositas. Umgekehrt führt auch eine Lebensstil bedingte Adipositas zu einem erhöhten Diabetesrisiko.
Wie seit einigen Jahren bekannt ist, schüttet das viszerale Fettgewebe insbesondere in Wachstumsphasen zahlreiche
Hormone und Zytokine aus (sogenannte „Adipokine“), die an der Entstehung von Bluthochdruck, Arteriosklerose und
Fettstoffwechselstörungen beteiligt sind und auch die Insulinresistenz verstärken. Es schließt sich somit ein
Kreislauf, der (wie in Abbildung 2 schematisch dargestellt) ohne therapeutische Intervention ungebremst abläuft
und letztendlich erklärt, warum so viele Patienten mit Diabetes mellitus Typ-2 und Adipositas an makrovaskulären
Erkrankungen versterben.
Abbildung 2:
Zusammenhang zwischen
Insulinresistenz, ß-Zelldysfunktion,Gewichtszunahme
und den daraus ableitbaren
Folgestörungen
[6, 7]

Für die negativen Auswirkungen der viszeralen Adipogenese auf die Insulinresistenz sind zahlreiche Adipokine
verantwortlich. Beim Wachstum des viszeralen Fettgewebes kommt es zur Ausdifferenzierung mesenchymaler
Stammzellen zu Prä-Adipozyten und schließlich reifen Fettzellen. Hierbei wandern auch Makrophagen des
Immunsystems in das Gewebe ein und werden durch eine proinflammatorische Zytokinsekretion der Prä-Adipozyten
im Stadium einer kontinuierlichen Aktivierung gehalten. Dies dient wahrscheinlich dazu, ggfs. entstehende entartete
Zellen bereits bei der Entstehung zu erkennen und zu vernichten. In der Folge wurde bisher eine große Anzahl von
Adipokinen gefunden, die im Organismus normalerweise im Zusammenhang mit inflammatorischen Prozessen
beschrieben wurden. Direkte negative Auswirkungen von Adipokinen auf die Insulinresistenz wurden bislang z. B.
für IL-6, TNFα und Resistin beobachtet. Eine Auflistung der bislang beschriebenen Adipokine ist in Abbildung 3
dargestellt [8].
Abbildung 3:
Bislang publizierte Adipokine [8]
1.3 Adiponektin:
Adiponektin nimmt in dieser Auflistung eine Ausnahmestellung ein. Es ist ein synergistisches Hormon zum Insulin,
das von ausgereiften Adipozyten ausgeschüttet wird und bei hohen Plasmaspiegeln zu einem Anstieg der
Insulinsensitivität führt. Bei der Ausdifferenzierung der Prä-Adipozyten wird die Ausschüttung von Adiponektin
supprimiert und bei Gewichtszunahme finden sich folglich erniedrigte Spiegel [9]. Erkrankungen, die mit erniedrigten
Adiponektinspiegeln einhergehen sind das metabolische Syndrom, die Arteriosklerose und jegliche Formen der
Adipositas. Adiponektin kann daher als Indikator für die Aktivität der Prä-Adipozyten dienen. Frauen haben einen
höheren Normwert als Männer. Aktuell wurden verschiedene molekulare Subfraktionen des Adiponektins beschrieben.
Da diese sich jedoch in allen bisher beschriebenen Fällen gleich verhalten, spielt es praktisch keine klinische Rolle,
ob man „High Molecular Weight“ oder „Low Molecular Weight“ zur Diagnostik heranzieht, sofern immer der gleiche
Test resp. die gleiche Form von Adiponektin bei der Verlaufsbeobachtung gemessen wird [10]. Da Adiponektin sehr
empfindlich auf Veränderungen des Fettgewebes reagiert, eignet es sich auch zur Beurteilung von klinischen
Situationen, die nur mit einer leichten Veränderung der Insulinresistenz einhergehen, wie z. B. den hormonellen
Veränderungen beim polyzystischen Ovarialsyndrom, wo es neben dem HOMA-Score ein guter Labormarker zur
Einschätzung der metabolischen Situation ist [11, 12].
Die klinische Wertigkeit weiterer Adipokine, z. B. Resistin und Visfatin , wird gegenwärtig in zahlreichen Arbeiten
untersucht.
5

6
1.4 PCOS: polyzystisches Ovarialsyndrom
Das polyzystische Ovarsyndrom (PCOS) ist eine Störung im Hormonhaushalt der Frau, die häufig mit einer
Insulinresistenz einhergeht, und die zu den häufigsten endokrinen Erkrankungen bei jungen Frauen überhaupt
gehört. Nach der offiziellen Definition (The Rotterdam Consensus Workshop 2004) liegt ein PCOS vor, wenn zwei der
folgenden drei Kriterien erfüllt sind:
• Polyzystische Ovarien,
• Oligo- oder Anovulation und
• Klinische oder laborchemische Zeichen eines Hyperandrogenismus, nach Ausschluss anderer endokriner
Erkrankungen.
Bei der Entwicklung des PCOS verstärken sich mehrere endokrinologische Störungen in einem circulus vitiosus.
PCOS-Patientinnen weisen typischerweise eine Verschiebung des Verhältnisses von Luteinisierendem Hormon (LH)
zu Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) auf. Der erhöhte LH-Spiegel fördert die Steroidbiosynthese in den ovariellen
Thekazellen. Die vermehrt sezernierten Androgene werden zum Teil im Fettgewebe durch Aromatisierung in
Östrogene umgewandelt, die durch ihre azyklische Bildung und Ausschüttung zu einer gesteigerten hypophysären
LH-Sekretion führen und so den bestehenden Mechanismus erhalten. Als weiterer Mechanismus in der Entstehung
der Hyperandrogenämie beim PCOS ist die verminderte Bildung des Sex-hormon-binding Globulin (SHBG) in der
Leber zu nennen, die zu einer Erhöhung biologische aktiver Androgene führt. Insgesamt führt die erhöht Produktion
von kontra-insulinären Hormonen häufig auch zu einer Insulinresistenz. Die Insulinresistenz des PCOS führt
kompensatorisch zu einer vermehrten Insulinfreisetzung. Die so entstehende Hyperinsulinämie verstärkt die
bestehende Hyperandrogenämie, einerseits durch direkte Steigerung der ovariellen Androgenproduktion,
andererseits durch vermehrte hypophysäre LH-Freisetzung, die am Ovar ebenfalls zu einer gesteigerten Hormonproduktion
führt. Insulin hemmt zudem die Bildung des Bindungsproteins SHBG in der Leber und stimuliert in der Nebenniere
eine zusätzliche Bildung männlicher Geschlechtshormone.
Auch wenn die Insulinresistenz nicht die alleinige Ursache für die Entstehung eines PCOS darstellt, so verstärkt die
begleitende Hyperinsulinämie durch eine Steigerung der ovariellen und adrenalen Androgenproduktion den
circulus vitiosus des PCOS. Das Verständnis dieser pathophysiologischen Zusammenhänge führte zum Einsatz der
Insulinsensitizer in der Behandlung betroffener Frauen. Unter Therapie mit Metformin fand sich eine signifikante
Senkung der Androgene, eine Erhöhung des SHBG und eine Normalisierung des Menstruationszyklus mit
Verbesserung der Fertilität [20]. Ähnliche Effekte wurden in klinischen Studien für die Glitazone (Rosiglitazon,
Pioglitazon) gezeigt. Glitazone gehören ebenfalls zu den Insulinsensitizern und verringern über eine Stimulation des
PPARgamma die Insulinresistenz im Fett-, Muskel- und Lebergewebe. Sowohl Rosiglitazon (4 – 8 mg tgl.) als auch
Pioglitazon (30 mg tgl.) führen bei PCOS-Patientinnen zu einer Verbesserung der Insulinresistenz, des Lipidstatus,
der Hyperandrogenämie, des Menstruationszyklus und der Ovulationsraten.
Die Schlüsselparameter bei der Diagnostik der Insulinresistenz im Rahmen eines PCOS sind der HOMA-Score
und Adiponektin oder Intakt Proinsulin.

1.5 Leptin:
Leptin ist ein 16kDa großes nicht-glykosyliertes Protein, das ebenfalls hauptsächlich von ausgereiften Adipozyten ausgeschüttet
wird, aber auch in geringen Mengen im Magen, Darm, Muskel und Brustgewebe vorkommt. Die
Leptinkonzentrationen im Plasma spiegeln die Menge des aktuell vorhandenen Fettgewebes, die Größe der Adipozyten
sowie ihren Triglyzeridgehalt wieder. Demzufolge ist Leptin bei Übergewicht erhöht und fällt bei Gewichtsabnahme ab
[13]. Diese Veränderungen werden durch die aktuellen Insulin- und Blutglukosespiegel sowie durch inflammatorische
Zytokine beeinflusst. Des Weiteren spielt Leptin eine Rolle bei der Steuerung des Energiehaushalts, bei der Angiogenese,
der Knochenbildung, der Reproduktion und bei zahlreichen weiteren neuroendokrinen Funktionen [14]. Bei Frauen sind
die Leptinwerte wahrscheinlich durch die höhere Menge an subkutanem Fettgewebe und einer Stimulation durch
Östrogene erhöht. Bei Kälte oder adrenerger Stimulation fallen die Leptinwerte ab. Im Gehirn dient Leptin als wichtige
Stellgröße bei der Appetitregulation. Es vermittelt die Information, ob eine „ausreichende“ Menge an Fettgewebe
vorhanden ist und gehört damit wie Insulin zu den langwirksamen Lipostasefaktoren, die neben den kurzwirkenden
Inkretinen (z. B. GLP-1, Ghrelin, GIP, Cholezystokinin (CCK), Obestatin, PYY etc.) für die Steuerung der Nahrungsaufnahme
verantwortlich sind (siehe Abbildung 4, [15]).
Abbildung 4:
Faktoren der Appetitregulation
1.6 hsCRP:
Neben den Auswirkungen auf die Appetitregulation bedeutet die zunehmende Menge an viszeralem Fettgewebe
jedoch ein erhöhtes Gefäßrisiko. Die bereits beschriebenen pro-inflammatorischen Zytokine aus den Prä-Adipozyten
aktivieren nämlich nicht nur die Makrophagen im Fettgewebe, sondern auch die zirkulierenden mononukläeren Zellen
im Blutkreislauf. Diese stellen insbesondere wenn sie postprandial mit Lipiden beladen sind, die Schlüsselzelle bei
der Arterioskleroseentstehung dar. Bedingt durch weitere Entzündungsproteine und Enzyme dringen die Monozyten in
die Gefäßwand ein, wo es zur Cholesterinablagerung und Plaqueentwicklung kommt. Zu den bei diesem Vorgang
involvierten Entzündungsproteinen gehört das als akute Phase Protein CRP (C-reaktives Protein), das in der Leber
gebildet wird. Während CRP in der Labormedizin bislang eher als Indikator einer unspezifischen Entzündung im
Körper angesehen wurde, konnte anhand der Daten der Framingham-Studie belegt werden, dass es möglich ist, bei
Werten im CRP-Normbereich (< 10 mg/l) eine graduelle Abstufung des kardiovaskulären Risikos abzuleiten [16].
Hierzu ist jedoch ein Testverfahren notwendig, das sensitiver ist als die üblichen Bestimmungsmethoden, und für
das der Begriff „hoch-sensitives“ CRP oder „hsCRP“ eingeführt wurde. Auch bei Diabetespatienten erlaubt die
Bestimmung des hsCRP eine zusätzliche Beurteilung des kardiovaskulären Risikos [17].
In ihrer Kombination ermöglichen die Laborparameter intaktes Proinsulin, Adiponektin, hsCRP und Leptin eine Beurteilung
der metabolischen und kardiovaskulären Risikosituation von Patienten mit metabolischem Syndrom und Diabetes
mellitus, die weit über die Betrachtungsmöglichkeiten üblicher diagnostischer Parameter hinausgeht und bei der
Auswahl geeigneter therapeutischer Interventionen sehr nützlich sein kann. Die Veränderung der Parameter unter dem
Einfluss verschiedener Medikamente wurde mittlerweile in zahlreichen prospektiven klinischen Studien untersucht.
7

8
2 Knochen und Diabetes
2.1 Wechselwirkung zwischen Knochenstoffwechsel und Energieverbrauch
Der exogene Energiehaushalt und Verdauungshormone wirken regulierend auf den Knochenstoffwechsel. In den vergangenen
Jahren wurde der Einfluss von Leptin, Ghrelin und Adiponektin auf den Knochenstoffwechsel nachgewiesen.
Es wurde beobachtet, dass auch das Skelett einen direkten Einfluss auf den Energiestoffwechsel zu besitzen scheint.
Die Verfügbarkeit zuverlässiger Analysemethoden für die an diesen Regulationsmechanismen beteiligten Moleküle hat
das Wissen über die Wechselwirkungen zwischen Knochen- und Energiestoffwechsel erweitert und die Entwicklung
neuer viel versprechender klinischer Anwendungen eingeleitet.
2.2 Regulierung des Knochenstoffwechsels durch Energiebeitrag und digestive Hormone
Zwei Hauptkomponenten beeinflussen diesen Stoffwechsel:
a. Leptin ist ein von Fettgewebszellen sezerniertes Protein, dessen Ausschüttung durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst
wird. Dieses Sättigungsmolekül ist in der Lage, die Knochenformationsrate sowohl auf einem direkten Weg
zu erhöhen als auch über das zentrale Nervensystem (beta-adrenerg) zu hemmen [1].
b. Ghrelin wird im Magenfundus, in der Bauchspeicheldrüse und im Hypothalamus synthetisiert. Es beeinflusst den
Knochenstoffwechsel über einen Anstieg von Wachstumshormon (GH) und Insulin-like Growth Faktor I (IGF-1). Ghrelin
aktiviert die Differenzierung von Osteoblasten und erhöht die Knochenmineralisation [2].
Insulin und seine Modulatoren beeinflussen ebenfalls den Knochenstoffwechsel. Adiponektin wirkt pro-osteoblastisch
indem es die Insulinsensitivität erhöht. Ein Einfluss der die Insulinsensitivität senkenden Hormone Resistin und
Visfatin auf den Knochenstoffwechsel wurde bisher nicht nachgewiesen.
Da bei allen Diabetestypen ein erhöhtes Risiko für osteoporotische Frakturen besteht, ist es schwierig ein allgemeingültiges
Modell der wirkenden pathophysiologischen Mechanismen zu erstellen. Typ I Diabetes beruht auf
einem Insulinmangel, betroffene Personen besitzen gewöhnlich ein normales Körpergewicht und eine normale Knochenmasse.
Typ 2 Diabetes tritt oft bei adipösen Patienten mit hoher Knochenmasse auf [3, 4]. Ein höherer Körperfettanteil
erhöht das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen, während ein schlanker Körperbau das Risiko einer
Osteoporose erhöht [5].

2.3 Regulierung der Energiebilanz durch Knochen
Osteocalcin ist ein aus dem Knochen stammendes nicht-kollagenes Protein. Mit Hilfe von Vitamin K carboxyliertes
Osteocalcin erhöht die Mineralisierungsrate der Knochenmatrix. Nicht-carboxylierte Osteocalcin erhöht sowohl die
Insulinsekretion als auch die Insulinsensitivität durch die Ausschüttung von Adiponektin aus dem subkutanen Fettgewebe.
Das OST-PTP-Protein, das durch das Esp-Gen kodiert wird, hemmt die Produktion des nicht-carboxylierten
Osteocalcins im Knochen. Bei Knock-out-Mäusen, bei denen das mit Esp –Gen ausgeschaltet wurde, wurde
dementsprechend eine erhöhte Insulinproduktion, ß-Zellproliferation in den Langerhansschen Inseln und eine erhöhte
Synthese von Adiponektin im Fettgewebe beobachtet [6].
Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die bisherigen Erkenntnisse über die Vernetzung von Knochen- und
Energiestoffwechsel zu vervollständigen. Die Existenz eines umgekehrten Kontrollmechanismus muss weiter überprüft
werden. Die komplexen Wechselwirkungen zwischen Knochen- und Energiestoffwechsel erfordern eine sorgfältige
klinische Bewertung unter Berücksichtigung der möglicherweise zwischen Mensch und den verwendeten
Tiermodellen bestehenden Unterschiede.
Literatur
[1] Wolf G Nutr Rev. 2008 Apr;66(4):229-33
[2] Fukushima N, Hanada R, Teranishi H, Fukue Y,
Tachibana T, Ishikawa H, Takeda S, Takeuchi Y,
Fukumoto S, Kangawa K, Nagata K, Kojima M. J Bone
Miner Res. 2005 May;20(5):790-8
[3] Janghorbani M, Van Dam RM, Willett WC, Hu FB.
Am J Epidemiol. 2007 Sep 1;166(5):495-505. Epub
2007 Jun 16. Review. L C Hofbauer et al. 2007 Journal
of Bone and Mineral Research
[4] Hofbauer LC, Brueck CC, Singh SK, Dobnig H. J
Bone Miner Res. 2007 Sep;22(9):1317-28. Review.
[5] Benetos A, Zervoudaki A, Kearney-Schwartz A,
Perret-Guillaume C, Pascal-Vigneron V, Lacolley P,
Labat C, Weryha G. Osteoporos Int. 2008 Dec 4. [Epub
ahead of print]
[6] Lee NK, Sowa H, Hinoi E, Ferron M, Ahn JD,
Confavreux C, Dacquin R, Mee PJ, McKee MD, Jung
DY, Zhang Z, Kim JK, Mauvais-Jarvis F, Ducy P,
Karsenty G. Cell. 2007 Aug 10;130(3):456-69
9

10
3 Hyalurosäure und Diabetes
Bei Diabetikern wurden im Vergleich mit gesunden Probanden deutlich höhere Hyaluronsäurewerte beobachtet. Die
Werte korrelierten zudem mit dem Nüchternblutzuckerwert, der CRP-Konzentration und dem Body Mass Index
(BMI). Im Rahmen von Diabetes auftretende Komplikationen wie Retino- oder Nephropathien traten häufiger im
Zusammenhang mit höheren Hyaluronsäurewerten auf. Außerdem bestand eine Korrelation zwischen der Höhe des
Hyaluronsäurewerts und der Häufigkeit des Auftretens einer diabetesabhängigen Angiopathie. Bei übergewichtigen
Diabetikern wurde eine vermehrte Hyaluronsäuresynthese durch hypertrophe Fettzellen beobachtet, was zur
chronischen Entzündung des Fettgewebes führte.
Zusammenhang zwischen
Hyaluronsäurewerten und
diabetesabhängigen Komplikationen
Literatur
[1] Han, CY, Subramanian, S, Chan, CK, et al.
Adipocyte-derived serum amyloid A3 and hyaluronan
play a role in monocyte recruitment and adhesion.
Diabetes 56: 2260-2273, 2007
[2] Mine, S, Okada, Y, Kawahara, C, et al. Serum
hyaluronan concentration as a marker of angiopathy
in patients with diabetes mellitus.
Endocr J 53: 761-766, 2006

4 Intaktes Proinsulin
Klassifizierung der Insulinresistenz
Therapiefindung
Therapieverlaufkontrolle
Identifikation von Hochrisikopatienten (KHK)
Polyzystisches Ovarialsyndrom
Proinsulin wird in den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse produziert und in Insulin und C-Peptid gespalten. Bei
Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einer ausgeprägten Insulinresistenz kommt es durch den gestiegenen
Insulinbedarf zu einer erhöhten Ausschüttung von Proinsulin. Proinsulin wird mittlerweile als ein unabhängiger
kardiovaskulärer Risikofaktor angesehen. Sowohl das intakte Molekül, als auch dessen Abbauprodukte hemmen die
Fibrinolyse durch Stimulation des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-1).
In der klinischen Praxis kann der morgendliche Nüchternwert an intaktem Proinsulin als hoch spezifischer Marker
einer klinisch relevanten Insulinresistenz herangezogen werden. Intakt Proinsulin unterstützt die Auswahl einer
geeigneten Therapie gegen die Insulinresistenz und lässt sich als Verlaufsparameter zur Kontrolle der therapeutischen
Effekte auf die Sekretionsstörung der β-Zellen einsetzen.
Intaktes Proinsulin ist im EDTA-Vollblut ein sehr stabiler Marker (48 Stunden bei Raumtemperatur und ohne
Zentrifugieren stabil). Als Probe eignet sich insbesondere auch das Blut, das ohnehin zur HbA1c-Bestimmung
abgenommen wird.
• Zeitpunkt: Morgendliche Nüchternabnahme
• Probe: EDTA-Plasma, (z. B. HbA1c-Röhrchen) Heparin Plasma oder Serum
• Hohe Spiegel weisen auf eine β-Zelldysfunktion hin, sind ein indirekter Marker für Insulinresistenz und zeigen
ein erhöhtes Herz-Kreislaufrisiko an.
• Pathologische Werte von intaktem Proinsulin und eine erhöhte Proinsulin/Insulin-Ratio sind bei Nicht-
Diabetikern unabhängige Prädiktoren für das Diabetesrisiko.
• Ein Abfall des intakten Proinsulins im Verlauf bedeutet eine Verbesserung der kardiovaskulären Prognose.
Referenzbereich: Nüchternwert ≤ 11 pmol/l
⇒ Mittelwert 3,99 pmol/L +/- 1,58 SD.
⇒ Keine qualitative β-Zelldysfunktion.
⇒ Keine Einschränkungen bei der Diabetes-Therapie.
⇒ Bei Diät oder Sulfonylharnstoff-Therapie wird eine Wiederholung
der Messung nach 12 (Diät) bzw. 6 Monaten (SH) empfohlen.
Pathologischer Bereich:
⇒ β-Zelldysfunktion und Insulinresistenz.
⇒ β-Zell-schonende Therapie empfohlen (z. B. Bewegung, Glitazon, Insulin).
⇒ Der Therapieerfolg kann nach 3 und/oder 6 Monaten durch Wiederholung
der Messung überprüft werden.
Nüchternwert > 11 pmol/l
Ergebnisbeurteilung ohne bekannten Diabetes mellitus:
Intaktes Proinsulin > 11 pmol/l oder totales Proinsulin > 50 mU/l
Es wird die Abklärung eines Diabetes mellitus oder eines Insulinoms
sowie die Erhebung eines kardiovaskulären Risikostatus empfohlen.
11

12
5 Adiponektin
Adiponektin ist ein 30kDA Protein, dessen Anteil an Serumproteinen 0,01 % beträgt. Es tritt in verschiedenen
oligomeren Formen auf. Die Synthese des Adiponektins erfolgt hauptsächlich in den Adipocyten.
Niedrige Adiponektinkonzentrationen stehen in engem Zusammenhang mit der Insulin-Resistenz, dem metabolischen
Syndrom sowie einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes und einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos.
Adiponektin agiert aus heutiger Sicht als körpereigener Insulinsensitizer, indem es ohne die Insulinspiegel anzuheben
überhöhte Glukosespiegel verringert und die Verbrennung des Fettgewebes in Muskel und Leber anregt.
Adiponektin stellt eine Verbindung zwischen Glucose- und Fettstoffwechsel dar und hat vermutlich direkte
antiatherogene Eigenschaften und ist an entzündlichen Prozessen beteiligt.
Klinische Anwendung:
• Adipositas
• Arteriosklerose
• Energiestoffwechsel
• Koronarkrankheiten
• Metabolisches Syndrom
• Polyzystisches Ovarialsyndrom
Adiponektin ist ein stabiles, störunanfälliges Glykoprotein, das im Vergleich zu anderen endokrin sezernierten
Substanzen in ungewöhnlich hoher Konzentration im Plasma zirkuliert.
• Zeitpunkt: Morgendliche Nüchternabnahme
• Probe: EDTA-Plasma (z. B. HbA1c-Röhrchen) oder Serum
• Niedrige Spiegel belegen eine klinisch relevante Insulinresistenz und weisen auf ein erhöhtes Risiko für
makrovaskuläre Komplikationen hin. Allgemein gilt: Je niedriger der Wert, umso höher ist das Risiko.
• Die Messung der Adiponektinspiegel im Blut eignet sich insbesondere zur Verlaufskontrolle von Insulinresistenz
bzw. metabolischem Syndrom, Typ-2-Diabetes und kardiovaskulärem Risiko. Mit Anstieg der Werte verbessert
sich auch das Risikoprofil.
Referenzbereich: Nüchternwert >10mg/l
Normwert Frauen: 10 – 12 mg/l
Normwert Männer: 8 – 10 mg/l
Graubereich (keine eindeutige Aussage möglich): Nüchternwert 7 – 10 mg/l
Pathologisch: Nüchternwert < 7 mg/l
⇒ Ausgeprägte Insulinresistenz.
⇒ Erhöhtes Herz-Kreislaufrisiko.
Polyzystisches Ovarialsyndrom: Nüchternwert

6 hsCRP
Die CRP-Konzentration wird neben der chronischen Inflammation bei der Arteriosklerose auch durch bakterielle
Infektionen, Krebserkrankungen, entzündlich-rheumatische Erkrankungen, postoperative Komplikationen (Thrombose,
Hämatome, Nekrose), Herzinfarkt oder tiefe Beinvenenthrombosen beeinflusst: Die Werte können innerhalb weniger Stunden
deutlich ansteigen. Liegt der hsCRP-Spiegel > 10 mg/l sollte auch nach nicht-kardiovaskulären Ursachen gesucht werden.
• Zeitpunkt: CRP ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme und unterliegt keinen zirkadianen
• Probe:
Schwankungen. Die Blutentnahme kann daher nüchtern oder postprandial zu jedem beliebigen
Zeitpunkt erfolgen.
Serum (1 ml) (z.B. die Probe für die Bestimmung der Lipide)
• Bei Raumtemperatur bleibt die CRP-Konzentration im Serum ca. 5 Tage stabil (besser ist die Lagerung bei 2 – 8 °C).
• Der hsCRP-Wert spiegelt die Inflammations- und Atherosklerose-Aktivität in der Gefäßwand wider.
• Spiegel oberhalb des Referenzbereiches bedeuten ein erhöhtes Risiko für koronare, zerebrale und andere Herz-
Kreislaufereignisse. Das kardiovaskuläre Risiko steigt linear mit der Höhe des hsCRP an.
• Bei einem Abfall verbessert sich die kardiovaskuläre Risikoprognose ⇒ Einsatz der Messung für das Monitoring der
Herz-Kreislaufgesundheit und zur Patientenmotivation (Veränderungen beim Lebensstil können die Werte senken).
• Für die kardiovaskuläre Risikoermittlung wird das hochsensitive C-reaktive Protein (hsCRP) gemessen: Es
kommen ultrasensitive CRP-Assays zum Einsatz, die auch niedrige Bereiche von 1 – 10 mg/l erfassen. Der
normale CRP-Assay ist für die Abschätzung des Herz-Kreislaufrisikos ungeeignet!
Referenzbereich: Nüchternwert 0 bis 1 mg/l
⇒ Niedriges kardiovaskuläres Risiko.
Mittleres kardiovaskuläres Risiko: Nüchternwert > 1 bis 3 mg/l
⇒ Die Wahrscheinlichkeit für ein Herz-Kreislaufereignis in den
nächsten 10 Jahren liegt zwischen 6 % und 20 %.
Hohes kardiovaskuläres Risiko: Nüchternwert > 3 bis 10 mg/l
⇒ Die Wahrscheinlichkeit für ein Herz-Kreislaufereignis in den
nächsten 10 Jahren liegt über 20 % Prozent.
Keine Aussage möglich: Nüchternwert >10mg/l
⇒ Unspezifisches inflammatorisches Geschehen: Auch nach
nicht kardiovaskulär bedingten Entzündungen suchen!
⇒ Die Messung sollte nach zirka 3 Wochen wiederholt werden.
13

14
7 Leptin
Das Proteohormon Leptin wurde als Produkt des ob-Gens identifiziert, wird fast ausschließlich von differenzierten
Fettzellen produziert und spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Körpergewichts. Es wirkt auf das
zentrale Nervensystem ein, vor allem auf den Hypothalamus, wobei Leptin die Nahrungsaufnahme unterdrückt und
den Energieverbrauch steigert. Neben dem Einfluss auf die Nahrungsaufnahme werden durch Leptin die
Reproduktion und eine Vielzahl metabolische und endokrine Achsen beeinflusst. Da Leptin von großer Wichtigkeit
für reproduktive Funktionen ist, kann möglicherweise Unfruchtbarkeit mit einer ungenügenden Leptin-Produktion in
Zusammenhang gebracht werden. Die wichtigste Variable, die die zirkulierende Leptinkonzentration bestimmt, ist
die Körperfettmasse. Die Leptinkonzentration steigt exponentiell mit der Fettmasse an.
Klinische Anwendung:
• Metabolischem Syndrom
• Adipositas
• Kachexie und Stoffwechselstörungen
• Essstörungen
• Zeitpunkt: Probenabnahme bei normalem Essensrhythmus bis 14 Uhr. Leptin zeigt eine zirkadiane
Variation, mit einem Maximum um 2 Uhr nachts, die Werte liegen dann ca. 30 % – 100 % höher.
Neben der Nahrungsaufnahme müssen diese Schwankungen bei der Wahl des Zeitpunkts der
Blutprobenentnahme berücksichtigt werden.
• Probe: Serum, Heparinplasma, Urin, Liquor, Zellkultur.
EDTA und Citrat-Plasma zeigen 20 % niedrigere Werte.
Referenzbereich:
Die Leptinkonzentration ist abhängig vom Alter und Geschlecht und die Werte müssen auf den Körperfettanteil
bezogen werden (z. B. BMI).
8 Ghrelin
Ghrelin ist ein 3.5 kDa großes Protein, das aus 28 Aminosäuren besteht und dessen 3-Serin oktanyliert ist.
Die biologische Aktivität des Peptidhormons ist abhängig von der Acylierung dieses Serinrestes. Ghrelin wird
hauptsächlich im Magen, aber auch im Duodenum und in Herzzellen synthetisiert.
Ghrelin besitzt Einfluss auf viele neurologische Prozesse und beeinflusst die Sekretion von Hormonen wie HGH,
ACTH, Kortisol und Prolaktin. Ghrelin ist ebenfalls nachweisbar in den Langerhansschen Insel-Zellen und
beeinflusst die Regulation der Insulinsekretion.
Ghrelin Rezeptoren finden sich im hypothalamischen Nucleus arcuatus, einer Gehirnregion, die eine Schlüsselfunktion
bei der hormonellen Regulation der Nahrungsaufnahme ausübt. Mehrere Untersuchungen zeigten einen,
durch Nahrungsaufnahme kontrollierten, zirkadianen Rhythmus der Ghrelinsekretion.
Kurz vor Nahrungsaufnahme steigen die Ghrelin-Plasmakonzentrationen und sie sinken nach der Mahlzeit.
Adipositas führt zu einer verminderten Ghrelinkonzentration im Blut. Bei Anorexia Nervosa kann ein Anstieg der
Ghrelinkonzentration im Serum nachgewiesen werden. Ghrelin wirkt möglicherweise als Gegenspieler zu Leptin in
der Regulation von Nahrungsaufnahme und Fettverwertung. Bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose sinkt parallel zu
steigenden Leptinspiegeln die Ghrelinkonzentration im Serum, die Adipogenese wird durch Ghrelin negativ
beeinflusst.
• Zeitpunkt: Probenabnahme bis 14.00 Uhr, die Nahrungsaufnahme sollte in Betracht gezogen werden.
• Probe: Serum, Plasma
Referenzbereich:
Frauen: Mittelwert 760 pg/ml
Männer: Mittelwert 1240 pg/ml

9 Resistin
Resistin (FIZZ3) ist ein Hormon dessen Einfluss auf den Fettstoffwechsel sowie Entzündungsprozesse postuliert
wird. Es wird im Menschen im Knochenmark exprimiert und gelangt über Makrophagen ins Fettgewebe. Resistin
stimuliert die Präadipocytenproliferation und die Lipolyseaktivität reifer Adipozyten. Wahrscheinlich erfolgt die
Resistinwirkung über eine Modulation der MAPK Aktivität. Im Hinblick auf die Bedeutung von Resistin bei Störungen des
Energiestoffwechsels konnte eine signifikante Reduktion bei Patienten mit Anorexia nervosa gezeigt werden. Es
konnte nachgewiesen werden, dass Resistin die Expression bestimmter Zellmarker wie VCAM-1 und ICAM-1
verstärkt und damit möglicherweise endotheliale Entzündungsprozesse und damit Arteriosklerose beeinflusst. Die
Verbindung zum Endothelin-1 zeigt darüber hinaus, dass Resistin auch in kardiovaskulären Erkrankungen eine Rolle
spielt.
Klinische Anwendung:
• Adipositas
• Insulinresistenz, Diabetes
• Arteriosklerose
• Entzündungen
• Lipolyse
• Zeitpunkt: Probenabnahme bis 14.00 Uhr
• Probe: Serum und EDTA-Heparin Plasma
Referenzbereich:
Frauen: 7 ng/ml +/- 2.5 SD (bezogen auf BMI ~ 25 kg/m²)
Männer: 6 ng/ml +/- 2.5 SD (bezogen auf BMI ~ 25 kg/m²)
10 Visfatin
Visfatin, ein Adipocytokin, wird bei Menschen und Mäusen im visceralen Fettgewebe stark angereichert. Seine
Konzentration steigt bei Entwicklung einer Adipositas an. Visfatin entspricht dem Pre-B cell colony enhancing
factor (PBEF), einem in Lymphozyten exprimierten 52-kD Cytokin.
PBEF ist ein an Entzündungen beteiligtes Cytokin, welches für die verspätete neutrophile Apoptose einer Sepsis
notwendig ist. In Zellkulturen zeigt Visfatin Insulineffekte und vermindert die Glucosespiegel bei Mäusen. Hierbei
bindet und aktiviert Visfatin überraschenderweise den Insulin-Rezeptor. Neuere Studien zeigen, dass Plasmakonzentrationen
in Patienten mit Diabetes mellitus Typ-2 sowie Adipositas erhöht sind, was nahe legt, dass die
Bestimmung von Visfatin ein relevantes Werkzeug für das Verständnis metabolischer Krankheiten darstellt.
• Zeitpunkt: Morgendliche Nüchternabnahme
• Probe: Serum und EDTA Plasma
Referenzbereich:
Normalkollektiv: 15.8 +/- 16.7 ng/ml
Typ-2-Diabetes: 31.9 +/- 31.7 ng/ml
15

16
Literatur
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17

18
11 Laborparameter zur Differentialdiagnose beim Typ-2-Diabetes mellitus
Intaktes Proinsulin, Adiponektin und hsCRP
Einleitung:
Die Diagnose und auch die Therapie des Typ-2-Diabetes mellitus richtet sich heutzutage immer noch nach den
Blutzuckerwerten und den damit assoziierten Werten für das glykosylierte Hämoglobin (HbA1c). Auch bei guter
Blutzuckereinstellung haben die Patienten jedoch auch weiterhin ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Immer noch
sterben 75 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes an kardiovaskulären Ereignissen, während dies nur bei 35 % der
Patienten mit Typ-1-Diabetes der Fall ist, obwohl auch diese einen erhöhten Blutzucker aufweisen. Die Mortalitätsunterschiede
können heutzutage mit den zugrundeliegenden pathologischen Entwicklungen beim Typ-2-Diabetes
auf metabolischer und vaskulärer Ebene erklärt werden.
Pathophysiologisch ist der Typ-2-Diabetes durch eine größtenteils genetisch determinierte Insulinresistenz und eine
komplexe Fehlsekretion der Bauchspeicheldrüse gekennzeichnet. Insbesondere die Insulinresistenz steht in einem
engen Zusammenhang zu den makrovaskulären Komplikationen, da Insulinrezeptoren an den Endothelzellen der
großen Gefäße existieren, deren Funktion nicht in der Glukoseaufnahme, sondern in einer Aktivierung der
NO-Synthese in den Zellen besteht. NO ist der Mediator zahlreicher vasoprotektiver Mechanismen und schützt den
Organismus letztendlich vor dem Entstehen und der Progression der Arteriosklerose [1]. Bei Vorliegen einer
Insulinresistenz sind demnach nicht nur metabolische sondern auch vaskuläre Rezeptoren betroffen und in der
Folge steigt nicht nur der Insulinbedarf bzw. der Blutzucker an, sondern es kommt in der Regel parallel auch zu
einer Abnahme des Schutzes der Gefäßzellen gegen die Einlagerung von Schaumzellen, einem Schlüsselschritt bei
der Arterioskleroseentstehung. Viele (speziell übergewichtige) Menschen mit Insulinresistenz, sind in der Lage, den
steigenden Insulinbedarf zu kompensieren, so dass der Blutzucker zunächst nicht ansteigt. Eine zusätzliche
Fehlfunktion der insulinproduzierenden β-Zellen des Pankreas führt dann bei ca. einem Drittel dieser Patienten zum
klinisch manifesten Typ-2-Diabetes [2]. Die Entwicklung der makrovaskulären Schädigungen kann somit bereits in
einem Krankheitsstadium einsetzen, in dem der Typ-2-Diabetes noch gar nicht klinisch manifest ist, sondern bei dem
z. B. „nur“ eine gestörte Glukosetoleranz vorliegt. Aus diesem Grund weisen viele Typ-2-Diabetespatienten bei der
klinischen Erstdiagnose ihrer Krankheit bereits kardiovaskuläre Schäden auf, die zum Teil nicht mehr reversibel sind.
Diese müssen meist lebenslang therapiert werden und stellen oft die eigentliche Todesursache dar.
Weist ein Patient eine hereditäre oder erworbene Insulinresistenz auf, wird diese zunächst durch eine entsprechende
Mehrsekretion an Insulin kompensiert. Insulin ist jedoch das einzige (bekannte) physiologische Hormon, das die
Adipogenese stimuliert. In der Folge kommt es speziell bei erhöhter Kalorienaufnahme zu einer verstärkten Neigung
zur Fettgewebsbildung. Im Falle einer gleichzeitigen ß-Zelldysfunktion findet sich zudem in zunehmendem Maße
auch Proinsulin im Sekretionsprodukt, das zwar nur einen Bruchteil der blutzuckersenkenden Wirkung des Insulins
hat, jedoch über gleiche adipogenetische Potenz verfügt [3 – 5].
Beide Hormone steigern also die Adipogenese und führen zu einer verstärkten Ausdifferenzierung mesenchymaler
Stammzellen zu Präadipozyten und schließlich zu Adipozyten [6]. Als endokrin hochaktives Organ sezerniert das
Fettgewebe in diesem Stadium gegen das Insulin gerichtete Hormone, z. B. Östrogene, die ihrerseits die
Insulinresistenz verstärken [7]. Gleichzeitig wird die Menge an zirkulierendem Adiponektin supprimiert, einem
Hormon des weißen Fettgewebes und des Bindegewebes, welches starke gefäßprotektive und anti-atherosklerotische
Eigenschaften besitzt [8, 9]. Es entsteht somit ein Teufelskreis, innerhalb dessen sich Insulinresistenz, ß-Zelldysfunktion
und Adipogenese gegenseitig negativ beeinflussen. Die ausdifferenzierenden Präadipozyten sezernieren
ihrerseits weitere Moleküle, die in ihrer Gesamtheit das metabolische Syndrom aufrecht erhalten oder sogar
verstärken können, z. B. Angiotensin, IL-6, TNFα, freie Fettsäuren, RBP4 oder PAI-1. Die Folge ist die Entstehung
oder Verstärkung von Hypertonie, Dyslipidämie und eine gesteigerte Makrophagenaktivierung, die letztendlich zur
Arteriosklerose beiträgt [10]. Diese pathophysiologischen Zusammenhänge führen insbesondere dann zu einem
zusätzlich erhöhten Arterioskleroserisiko, wenn es durch eine Hyperglykämie zu einem weiteren Anstieg des
Insulinbedarfes und ggfs. zu toxischen Konzentrationen an Glukose im Plasma kommt und gleichzeitig die
bestehende Insulinresistenz eine gefäßprotektive NO-Produktion im Endothel erschwert (s. Abb. 1).

Abbildung 1:
Die komplexen Zusammenhänge bei der
Entstehung des erhöhten kardiovaskulären
Risikos beim Typ-2-Diabetes und die neben
den klassischen Parametern (Blutzucker,
Lipide, HbA1c) zur Differentialdiagnose
vorgeschlagenen Labormarker (nach
Kintscher et al., 2006 [1])
Mit der Routinediagnostik von Hochdruck, Lipiden, HbA1c und Glukose werden diese zugrunde liegenden
Pathomechanismen jedoch entweder gar nicht oder nur sehr spät und unzureichend erfasst. Daher wurden in den
letzten Jahren zahlreiche neue labormedizinische Marker zur Klassifizierung des metabolischen und vaskulären
Risikos untersucht und beschrieben, von denen drei Marker auf Grund ihrer Stabilität und der aktuellen Studienlage
zur Diagnose und Therapiefindung als besonders geeignet erscheinen: intaktes Proinsulin, Adiponektin und hsCRP [1].
In zahlreichen historischen und aktuellen Untersuchungen wurde der Wert des intakten Proinsulins als ß-Zellfunktionsmarker
erkannt und beschrieben [3, 4, 11].
11.1 Intaktes Proinsulin – Ein blutzuckerunabhängiger Marker
für ß-Zelldysfunktion und höhergradige Insulinresistenz
Intaktes Proinsulin tritt erst dann mit erhöhten Nüchternspiegeln im Plasma auf, wenn bereits eine klinisch signifikante
Insulinresistenz vorliegt [12]. Somit ist es ein indirekter, aber hochspezifischer Marker der Insulinresistenz. Bei der
Bestimmung von Intakt Proinsulin ist auf die Verwendung spezifischer Testverfahren und hochspezifischer Antikörper
für intaktes Proinsulin zu achten [11]. Unter Verwendung der Nüchternwerte des intakten Proinsulins wurde eine
Stadieneinteilung der ß-Zelldysfunktion vorgeschlagen, die mittlerweile in Querschnittsuntersuchungen und
prospektiven Interventionsstudien validiert werden konnte [3, 11, 13, 14] (siehe Abb. 2).
Im Stadium I liegt lediglich eine zeitliche Störung der Sekretion vor, während im Stadium II die ansteigende Insulinresistenz
durch einen entsprechenden Anstieg der Insulinsekretion kompensiert wird. Wird die Spaltungskapazität
der ß-Zelle überfordert, erscheint auch intaktes Proinsulin im Blut (Stadium IIIa), bis bei weiterer Krankheitprogression
die ß-Zellfunktion zusammenbricht (Stadium IIIb). Angesichts der möglichen negativen Auswirkungen erhöhter
Proinsulinwerte auf die Fibrinolyse und die Adipogenese erscheint es sinnvoll, die Therapie auf die ß-Zelldysfunktion
abzustimmen. In prospektiven Studien konnte bereits gezeigt werden, dass eine Intervention mit Bewegung,
Metformin, Glitazonen oder Insulin zu einer Schonung der ß-Zelle und zu einer Abnahme der Proinsulinspiegel führt,
während dies unter Sulfonylharnstoffen nicht beobachtet werden konnte [13 – 15].
19

20
Abbildung 2:
Stadieneinteilung der ß-Zelldysfunktion auf
der Basis der Nüchternspiegel von Insulin
und Proinsulin [3]
11.2 Adiponektin – Ein blutzuckerunabhängiger Marker
für die Insulinresistenz und das metabolische Risiko
Als guter Marker der Insulinresistenz und des metabolischen Syndroms wird das Fett- und Bindegewebshormon
Adiponektin angesehen. Werte unter 7 mg/l waren in klinischen Studien mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre
Ereignisse assoziiert [8, 9]. Auch wenn Adiponektin zur Erstdiagnostik der Insulinresistenz weniger geeignet
erscheint als intaktes Proinsulin [16], ist es dennoch ein hervorragender Indikator der metabolischen Gesamtsituation,
der sehr sensitiv auf erfolgreiche interventionelle therapeutische Ansätze anspricht. Ein Anstieg des Adiponektins
unter Therapie zeigt hierbei eine Verbesserung des Risikoprofils an.
11.3 hsCRP – Ein blutzuckerunabhängiger Marker
für die Inflammation und das kardiovaskuläre Risiko
Während sich der Einsatz von intaktem Proinsulin und Adiponektin zur Therapiefindung und Therapiekontrolle beim
Typ-2-Diabetes erst jetzt durchsetzt, hat die Verwendung des hochsensitiven C-reaktiven Proteins (hsCRP) als
inflammatorischer Marker des kardiovaskulären Risikos insbesondere in der Kardiologie bereits einen hohen Grad
an allgemeiner Akzeptanz erreicht. Aus den Daten der Framingham-Untersuchung konnten Ridker und Mitarbeiter
ableiten, dass hsCRP-Werte stratifiziert in drei Risikogruppen im niedrigen Messbereich (< 10 mg/l) einen eigenständigen
prädiktiven Wert für das kardiovaskuläre Risiko besitzen [17] (siehe unten). Mittlerweile wurde die von
Ridker vorgeschlagene Stadieneinteilung in zahlreichen Studien und Metaanalysen bestätigt und hat Aufnahme in
die offiziellen Diagnosekriterien der American Heart Association gefunden [18]. Eine Reduktion des hsCRP im
Beobachtungsverlauf zeigt demnach eine Verbesserung des kardiovaskulären Risikoprofils an [19]. Weitere Marker
des kardiovaskulären Risikos, z. B. Matrix-Metalloproteinase 9 (MMP-9) oder Monocyte-Chemoattractant Protein 1
(MCP-1), werden derzeit untersucht. Ob sie über einen, die bereits diskutierten Möglichkeiten übersteigenden
Informationswert verfügen, müssen die Ergebnisse weiterer Studie zeigen.

12 Beurteilung der Laborparameter und Einfluss von therapeutischen Maßnahmen auf
die Risikofaktoren und Diagnostik-Marker
Bislang erlaubte die Bestimmung von HbA1c, Glukose, Cholesterin und Triglyzeriden, sowie die klinischen Messung
von Body-Mass-Index und Hochdruck nur eine unzureichende Abschätzung der zugrunde liegenden Pathophysiologie,
bestehend aus Insulinresistenz, ß-Zelldysfunktion und Arteriosklerose. Mit Hilfe der neuen Marker lässt sich
zusätzlich die Auswirkung der eingesetzten Therapie auf die pathophysiologischen Grundkomponenten überprüfen.
Anhand der Werte für intaktes Proinsulin, Adiponektin und hsCRP können
• die ß-Zellfunktion,
• die Insulinsensitivität und
• das individuelle kardiovaskuläre Risiko eines Patienten
beurteilt werden. Erhöhte Proinsulin- und hsCRP-Spiegel und niedrige Adiponektinwerte weisen auf eine Insulinresistenz
mit ß-Zelldysfunktion und auf drohende makrovaskuläre Komplikationen hin. Ein Anstieg des Adiponektins
geht hingegen mit einer deutlichen Verbesserung der metabolischen Stoffwechsellage und der kardiovaskulären
Prognose einher.
Abbildung 3:
Beurteilung der Biomarker
Die Beurteilung im Überblick::
Intaktes Proinsulin ≤ 11 pmol/l = gut
> 11 pmol/l = schlecht
Adiponektin > 10 mg/l = gut
7–10 mg/l = fraglich
< 7 mg/l = schlecht
hsCRP 0–1 mg/l = gut
> 1–3 mg/l = mittel
> 3–10 mg/l = schlecht
> 10 mg/l = nicht beurteilbar
Da Proinsulin, Adiponektin und hsCRP nicht nur Labormarker sondern auch eigenständige Risikofaktoren sowohl
für den Typ-2-Diabetes als auch für makrovaskuläre Komplikationen sind, stellt sich die Frage, welche therapeutischen
Interventionen die Spiegel der Biomarker verbessern können. Nach aktuellem Wissen werden alle drei Risikofaktoren
insbesondere durch Lifestyleveränderungen (Gewichtsabnahme und mehr körperliche Aktivität) und durch pathophysiologisch
orientierte medikamentöse Behandlungen verbessert. Insbesondere mit Glitazonen (alle drei Marker),
Metformin (intaktes Proinsulin und hsCRP) und präprandialen Insulinanaloga (intaktes Proinsulin) wurden
Veränderungen beobachtet. Für andere orale Antidiabetika, wie zum Beispiel die Sulfonylharnstoffe, liegen solche
positiven Belege nicht vor [11, 13, 14, 19].
21

22
Die praktischen Aspekte des Einsatzes der neuen Biomarker sind im folgenden zusammengefasst:
Abbildung 4:
Auswirkung verschiedener Therapien auf die
Biomarker
„Lifestyle“
(Bewegung,
Gewichtsabnahme)
Glitazon
Metformin
Sulfonylharnstoff
Einfluss auf Biomaker für Insulinresistenz,
Betazelldysfunktion und Herz-Kreislaufrisiko
Intaktes Proinsulin Adiponektin
Zusammenfassung:
Die Entdeckung der zentralen Rolle des Fettgewebes und seiner umfangreichen endokrinen Sekretion bei der
Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes hat das Wissen um das komplexe Zusammenspiel zwischen Insulinresistenz,
ß-Zelldysfunktion und Arteriosklerose und ihre Rolle bei der Entstehung der dramatisch erhöhten kardiovaskulären
Mortalität deutlich erweitert. Basierend auf diesen Erkenntnissen konnten laborchemische Marker identifiziert
werden, die Aufschluss über den Schweregrad der jeweiligen Störung geben und interventionsbedingte
Veränderungen abbilden können. Sie erlauben eine pathophysiologisch orientierte Therapie der Erkrankung. Neben
der Bestimmung der Blutzuckers, des HbA1c und der Lipide erlaubt die Bestimmung der neuen Labormarker
intaktes Proinsulin, Adiponektin und hsCRP, sich ein umfassendes Bild über die Erkrankungskomponenten des
Typ-2-Diabetes mellitus zu machen. Anhand der Werte können therapeutische Verbesserungen vorgenommen werden,
die letztlich zu einer Reduktion des kardiovaskulären Risikos der Patienten beitragen können. Auch wenn zur Zeit
noch keine „evidenz“-basierten Langzeitstudien mit diesem Konzept vorliegen, muss aufgrund der exisitierenden
pathophysiologischen Überlegungen gefordert werden, dass man sich bei der Therapie des Typ-2-Diabetes von
der reinen „Blutzuckerkosmetik“ verabschiedet. Die beschriebenen neuen Marker können dabei helfen, die
Risikosituation des Patienten besser zu erfassen und den Erfolg der therapeutischen Maßnahmen zu überwachen.
Diese Parameter die heute im Labor bestimmt werden sind in Zukunft sicher auch als Schnelltests für den Arzt in
seiner Praxis verfügbar.
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Study vs. Glimepiride.
Diab. Technol. Ther. 8 (2006) 375-384
[16] Langenfeld M, Forst T, Standl E, Strotmann HJ,
Luebben G, Pahler S, Kann P, Pfuetzner A. IRIS II
Study: Sensitivity and Specificity of Intact Proinsulin,
Adiponectin and the Proinsulin/Adiponectin Ratio
as Markers for Insulin Resistance.
Diab. Technol. Ther. 6 (2004) 836-843
[17] Ridker PM, Wilson PF, Grundy SM. Should Creactive
protein be added to metabolic syndrome
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Circulation 109 (2004) 2818-2815
[18] Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW,
Anderson JL, Cannon RO 3rd, Criqui M, Fadl YY,
Fortmann SP, Hong Y, Myers GL, Rifai N, Smith SC Jr,
Taubert K, Tracy RP, Vinicor F; Centers for Disease
Control and Prevention; American Heart Association.
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disease: application to clinical and public health
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Circulation 107 (2003) 499-511
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Walcher D, Konrad T, Forst T. Improvement of
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the Pioneer Study.
J. Am. Coll. Card. 45 (2005) 1925-1931
23

24
Human Intact Proinsulin (TECO ® )
Kat. Nr.: TE1012
Tests: 96
Methode ELISA
Bereich: ~ 3 – 100 pmol/l
Sensitivität: 0,3 pmol/l
Inkubationszeit: 2,5 Stunden
Probenmenge: 50 μl
Probentyp: Serum, EDTA/Heparin Plasma, Zellkultur
Probenvorbereitung: Blutentnahme – Nüchtern.
Aufgrund besserer Stabilität werden EDTA-Plasma und Heparin-Plasmaproben
gegenüber Serumproben bevorzugt.
Plasma: die Probenentnahme kann in HbA1C –Röhrchen erfolgen.
Diese Proben sind stabil bei Raumtemperatur und sollten innerhalb von 48 Stunden
zentrifugiert werden.
Plasma im Assay einsetzen oder in Aliquotes bei -20 °C lagern.
Intaktes Proinsulin ist bei -20 °C bis zu 2 Jahre stabil oder bis zu 4 Jahre bei -80 °C.
Serum: Vollblut innerhalb von 4 Stunden zentrifugieren.
Intakt Proinsulin wird durch Proteasen in Serum abgebaut, Serum nicht länger als
1 Tag bei 2 – 8 °C aufbewahren.
Serum im Assay einsetzen oder in Aliquotes bei -20 °C lagern.
Wiederholtes Auftauen und Einfrieren ist zu vermeiden.
Referenzwerte: Nüchtern: Mittelwert 3,99 pmol/L ± 1,58 SD
≤ 11 pmol/l (normale Sekretion)
> 11 pmol/l (Vorliegen einer Sekretionsstörung)
Spezies: Human
Spezifität: Keine Kreuzreaktionen festgestellt:
Humanes Insulin < 10 000 pmol/l
Humanes C-Peptid 50 000 pmol/l
Proinsulin, des-(31,32) < 200 pmol/l
Proinsulin, split-(32,33) 5000 pmol/l
Proinsulin, des-(64,65)* 200 pmol/l
Proinsulin, split-(65,66) 1000 pmol/l
* liegt in Serum- und Plasmaproben nicht vor

Adiponektin hochsensitiv (TECO ® )
Total Human Adiponektin
Kat. Nr.: TE1013
Tests: 96
Methode ELISA
Bereich: 1 – 100 ng/ml – natives Adiponektin
Sensitivität: < 0,6 ng/ml
Inkubationszeit: 2 Stunden
Probenmenge: 100 μl (verdünnt)
Probentyp: Serum, Plasma (Verdünnung 1:200 bis 1:500)
Muttermilch, Urin, Saliva, CSF (Verdünnung 1:2 bis 1:10), Zellkultur 1:5 bis 1:200
Probenvorbereitung: Blutabnahme - Nüchtern ist empfohlen. Vollblut sollte so bald als möglich nach der
Abnahme gekühlt werden. Serum/Plasma ist stabil bei 1–2 Tagen Raumtemperatur
und 4–8 Tagen bei 2–8 °C.
Längere Lagerung, stabil mind. 2 Jahre bei -20 °C. Max. 5 Gefrier- und Auftau-Zyklen.
Referenzwerte: Erwachsene Männer 8-10 mg/l
Erwachsene Frauen 10-12 mg/l
Cut off: 10 mg/l
Spezies: Human
Adiponektin, Maus
Total Adiponektin
Ausführliche Klinische Referenzdaten bezogen auf Alter und Geschlecht
liegen für diesen Test vor.
Kat. Nr.: E091M
Tests: 96
Methode: ELISA
Bereich: 0,025 - 1 ng/ml natives Adiponectin
Sensitivität: ~ 0,01 ng/ml
Inkubationszeit: 3 Stunden
Probenmenge: 100 μl (1:10000 vorverdünnt)
Probentyp: Serum und Plasma
Probenvorbereitung: Proben sollten so schnell wie möglich nach der Abnahme gekühlt werden.
Proben sind stabil bei 1–2 Tagen Raumtemperatur und 4–8 Tagen bei 2–8 °C.
Längere Lagerung mind. 2 Jahre bei ≤ -20 °C oder tiefer.
Wiederholtes Auftauen und Einfrieren ist zu vermeiden.
Spezies: Maus
25

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Adiponektin, Ratte
Total Adiponektin
Kat. Nr.: E091R
Tests: 96
Methode ELISA
Bereich: 0,025 – 1 ng/ml natives Adiponectin
Sensitivität: ~ 0,01 ng/ml
Inkubationszeit: 3 Stunden
Probenmenge: 100 μl (1:5000 vorverdünnt)
Probentyp: Serum und Plasma
Probenvorbereitung: Proben sollten so schnell wie möglich nach der Abnahme gekühlt werden.
Proben sind stabil bei 1–2 Tagen Raumtemperatur und 4–8 Tagen bei 2–8 °C.
Längere Lagerung mind. 2 Jahre bei ≤ -20 °C oder tiefer.
Wiederholtes Auftauen und Einfrieren ist zu vermeiden.
Spezies: Ratte
Leptin, Human (TECO ® )
Kat. Nr.: TE1015
Tests: 96
Methode: ELISA
Bereich: 1 – 100 ng/ml recombinant Leptin WHO NIBSC 97/594
Sensitivität: 0,2 ng/ml
Inkubationszeit: 2 Stunden
Probenmenge: 20 μl
Probentyp: Serum, Heparinplasma, Urin, CSF,
Zellkultur EDTA und Citrat-Plasma zeigen 20 % niedrige Werte.
Probenvorbereitung: Probenabnahme bei normalem Essensrhythmus bis 14 Uhr. Leptin zeigt eine moderate
zirkadiane Variation, mit einem maximum um 2 Uhr Nachts, die Werte liegen
ca. 30–100 % höher. Zusammen mit der Nahrungsaufnahme müssen diese Schwankungen
bei der Blutprobenentnahme berücksichtigt werden. Vollblut sollte sobald als
möglich gekühlt werden. Serum/Plasma ist stabil 1–2 Tage bei Raumtemperatur,
4 Tage bei 2–8 °C. Längere Lagerung, stabil 2 Jahre bei -20 °C .
Max. 5 Gefrier- und Auftau-Zyklen.
Referenzwerte: Die Leptinkonzentration ist abhängig vom Alter und Geschlecht und die Werte müssen
auf den Körperfettanteil (z.B. BMI) bezogen werden. Ausführliche Klinische Referenzdaten
für diesen Test liegen vor.
Spezies: Human

Leptin, Maus/Ratte
Kat. Nr.: E06
Tests: 96
Methode ELISA
Bereich: 25 – 1600 pg/ml
Sensitivität: 10 pg/ml
Inkubationszeit: 3,5 Stunden
Probenmenge: 100 μl (1:5 vorverdünnt)
Probentyp: Serum, Plasma, Zellkultur
Probenvorbereitung: Proben bei -20 °C aufbewahren.
Wiederholtes Auftauen und Einfrieren ist zu vermeiden.
Spezies: Maus, Ratte
GLP-1, Total
Total Glucagon-like peptide 1
Kat. Nr.: KT-876
Tests: 96
Methode: ELISA
Bereich: 1,8 – 55 pmol/l
Sensitivität: 0,91 pmol/l
Inkubationszeit: 20 – 24 Stunden
Probenmenge: 100 μl
Probentyp: EDTA Plasma
Probenvorbereitung: Blutabnahme nüchtern, Vacutainer EDTA Plasma Röhrchen. Plasma Separation
innerhalb 1 Stunde nach Blutabnahme. Die Verwendung eines Protease Inhibitor
Cocktails ist erforderlich, DPP-4 Inhibitor direkt zugeben nach Blutabnahme.
Empfohlen wird das Blutabnahme- und Konservierungssystem BDTM P700
welches DPP-4 Protease Inhibitor enthält.
Extraktion der Proben wird empfohlen mit Hilfe von Oasis ® HLB 3 cc Säulen,
Extraktionskit KT-910, oder Äthanol Proteinfällung.
Referenzwerte: Sind unterschiedlich für Proben die nüchtern oder nicht nüchtern abgenommen wurden.
Spezies: Human
Spezifität: GLP-1 (7–36) 100 %
GLP-1 (9–36) 100 %
GLP-1 (9–37) < 0,1 %
GLP-1 (7–37) < 0,1 %
GLP-1 (1–36) < 0,1 %
GLP-2 < 0,1 %
Glucagon < 0,1 %
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GLP-1 (7-36), Active
Active Glucagon-like peptide 1 (7-36)
Kat. Nr.: KT-871
Tests: 96
Methode: ELISA
Bereich: 6 –180 pg/ml = 1,8 - 55 pmol/l
Sensitivität: 1 pg/ml = 0,3 pmol/l
Inkubationszeit: 20 – 24 Stunden
Probenmenge: 100 μl
Probentyp: EDTA Plasma
Probenvorbereitung: Blutabnahme nüchtern, Vacutainer EDTA Plasma Röhrchen. Plasma Separation
innerhalb 1 Stunde nach Blutabnahme. Die Verwendung eines Protease Inhibitor
Cocktails ist erforderlich, DPP-4 Inhibitor direkt zugeben nach Blutabnahme.
Empfohlen wird das Blutabnahme- und Konservierungssystem BDTM P700
welches DPP-4 Protease Inhibitor enthält.
Extraktion der Proben wird empfohlen mit Hilfe von Oasis ® HLB 3 cc Säulen,
Extraktionskit KT-910, oder Äthanol Proteinfällung.
Referenzwerte: Sind unterschiedlich für Proben die nüchtern oder nicht nüchtern abgenommen wurden.
Spezies: Human
Spezifität: GLP-1 (7–36) 100 %
GLP-1 (9–36) < 0,1 %
GLP-1 (9–37) < 0,1 %
GLP-1 (7–37) < 0,1 %
GLP-1 (1–36) < 0,1 %
GLP-2 < 0,1 %
Glucagon < 0,1 %

Resistin
Kat. Nr.: E50
Tests: 96
Methode: ELISA
Bereich: 20 – 1000 pg/ml
Sensitivität: 6 pg/ml
Inkubationszeit: 4 Stunden
Probenmenge: 100 μl (1:20 vorverdünnt)
Probentyp: Serum, EDTA und Heparin Plasma, Zellkultur
Probenvorbereitung: Hämolytische Proben liefern unter Umständen falsch hohe Werte. Vollblut sollte so
schnell wie möglich nach der Abnahme gekühlt werden. Serum und Plasma Proben
sind stabil 1– 2 Tage bei Raumtemperatur, 4 Tage bei 2-8 °C. Längere Lagerung bei
-20 °C oder tiefer.
Wiederholtes Auftauen und Einfrieren ist zu vermeiden.
Referenzwerte: Frauen: 7 ng/ml +/- 2,5 SD (bezogen auf BMI ~ 25 kg/m²)
Männer: 6 ng/ml +/- 2,5 SD (bezogen auf BMI ~ 25 kg/m²)
Spezies: Human, Ratte
Anwendung:
Resistin (FIZZ3) ist ein Hormon dessen Einfluss auf den Fettstoffwechsel wie auch für Entzündungsprozesse postuliert
wird. Es wird im Menschen im Knochenmark exprimiert und gelangt über Makrophagen ins Fettgewebe.
Resistin stimuliert Präadipocytenproliferation und die Lipolyseaktivität reifer Adipocyten, wahrscheinlich erfolgt
die Resistinwirkung über eine Modulation der MAPK Aktivität. Im Hinblick auf die Bedeutung von Resistin bei Störungen
des Energiestoffwechsels konnte eine signifikante Reduktion bei Patienten mit Anorexia nervosa gezeigt
werden. Es konnte Nachgewiesen werden, dass Resistin die Expression bestimmter Zellmarker wie VACM-1 und
ICAM-1 verstärkt und damit möglicherweise endotheliale Entzündungsprozesse und damit Arteriosklerose beeinflusst.
Die Verbindung zum Entohelin-1 zeigt darüber hinaus, dass Resistin auch in cardiovaskulären Erkrankungen
eine Rolle spielt.
Resistin ist relevant bei:
• Adipositas
• Insulinresistenz, Diabetes
• Arteriosklerose
• Entzündungen
• Lipolyse
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Ghrelin
Kat. Nr.: R90
Tests: 100
Methode: RIA
Bereich: 0 – 6400 pg/ml
Sensitivität: 40 pg/ml
Inkubationszeit: 2 mal über Nacht
Probenmenge: 100 μl
Probentyp: Serum, Plasma
Probenvorbereitung: Probeentnahme am morgen oder frühen Nachmittag (in speziellen Fällen sollte die
Diät berücksichtigt werden). Proben bei 2–8 °C aufbewahren. Längerfristig (für ein
paar Jahre) bei -20 °C lagern.
Referenzwerte: Frauen: Mittelwert 760 pg/ml
Männer: Mittelwert 1240 pg/ml
Spezies: Human
Anwendung:
Ghrelin ist ein 3,5 kDa grosses Protein, dass aus 28 Aminosäuren besteht und dessen 3-Serin oktanyliert ist.
Die biologische Aktivität des Peptidhormons ist abhängig von der Acylierung dieses Serinrestes (1). Ghrelin wird
hauptsächlich im Magen, aber auch im Duodenum und in Herzzellen synthetisiert.
Ghrelin besitzt Einfluss auf viele neurologische Prozesse und beeinflusst die Sekretion von Hormonen wie HGH,
ACTH, Kortisol und Prolaktin. Ghrelin ist auch nachweisbar in den Langerhansschen Inseln Zellen und beeinflusst
die Regulation der Insulinsekretion. Ghrelin Rezeptoren finden sich im hypothalamischen Nukleus arcuatus, eine
Gehirnregion, die eine Schlüsselfunktion bei der hormonellen Regulation der Nahrungsaufnahme ausübt. Mehrere
Untersuchungen zeigten einen, durch Nahrungsaufnahme kontrollierten, zirkadianen Rhythmus der Ghrelinsekretion.
Kurz vor Nahrungsaufnahme steigen die Ghrelin-Plasma-Konzentrationen und sie sinken nach der Mahlzeit.
Adipositas führt zu einer verminderten Ghrelinkonzentration im Blut und bei Anorexia Nervosa kann ein Anstieg
der Ghrelinkonzentration im Serum nachgewiesen werden.
Ghrelin wirkt möglicherweise als Gegenspieler zu Leptin in der Regulation von Nahrungsaufnahme und Fettverwertung.
Bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose sinkt parallell zu steigenden Leptinspiegeln die Ghrelinkonzentration
im Serum, die Adipogenese wird durch Ghrelin negativ beeinflusst.

Fetuin-A, Human
Kat. Nr.: KT-800
Tests: 96
Methode: ELISA
Bereich: 12,5 – 370 ng/mL
Sensitivität: 5,0 ng/mL
Inkubationszeit: 3 Stunden
Probenmenge: 25 μl (1:10.000 vorverdünnt)
Probentyp: Serum
Probenvorbereitung: Serum separieren innerhalb von 3 Stunden nach der Blutentnahme.
Probe im Test bestimmen oder bei -20 °C aufbewahren. Max. 3 Gefrier-/Auftau Zyklen.
Referenzwerte: 0,35 - 0,95 g/L
Mittelwert 0,57 g/L - SD 0,13 g/L
Spezies: Human
Anwendung:
In der Leber synthetisiertes Fetuin-A wird in die Blutbahn abgegeben und als nicht-kollagenes Protein in mineralisierten
Knochen und Zähnen abgelagert, kumuliert.
Fetuin-A hemmt die ektopische Kalzifikation im Blutkreislauf, was eine häufige Komplikation bei degenerativen
Krankheiten darstellt. Niedrige Fetuin-A Spiegel sind möglicherweise mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität
assoziiert bei Patienten mit chronischem Nierenversagen unter Langzeitdialyse sowie bei Patienten mit Leberzirrhose
oder Leberkarzinom. Humanes Fetuin-A hemmt die Tyrosinkinaseaktivität des Insulinrezeptors. Fetuin-A
spielt möglicherweise eine entscheidende Rolle in der Regulation der postprandialen Glucoseverteilung, der Insulinempfindlichkeit,
der Gewichtszunahme und Fettablagerung. Fetuin-A stellt möglicherweise ein neues
Therapeutikum zur Behandlung von Typ-2-Diabetes, Adipositas und anderen Insulin resistenten Bedingungen dar.
• Fetuin-A level (< 0.35 g/l) - höheres Risiko bei einer kardiovaskulären Kalzifikation und erhöhte Mortalität bei
ESRD-Patienten.
• Fetuin-A level (> 1.00 g/l) bei älteren Personen, ein unabhängiger Risikofaktor für Typ-2-Diabetes.
• Fetuin-A, Marker für die Prognose der Mortalität bei akutem Myokardinfarkt.
• Involviert in die Regulierung des Kalziumstoffwechsels und Osteogenese.
Fetuin-A, Ratte
Kat. Nr.: KT-873
Tests: 96
Methode: ELISA
Bereich: 320 – 8600 ng/mL
Inkubationszeit: 2,5 Stunden
Probenvolumen: 25 μl (1:300 vorverdünnt)
Probentyp: Serum, Plasma
Probenvorbereitung: Serum, Plasma separieren innerhalb von 3 Std. nach der Blutentnahme.
Probe im Test bestimmen oder bei -20 °C aufbewahren. Max. 3 Gefrier-/Auftau Zyklen.
Referenzwerte: 0,5 – 1,0 g/L
Mittelwert 0,7 g/L – SD 0,178 g/L
Spezies: Ratte
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The Specialist for Biochemical Markers
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