Hepatitis B und C vor und nach ... - Klinikum Stuttgart

Hepatitis B und C vor und nach Nierentransplantation 

Nektarios Dikopoulos 

Klinik für Innere Medizin I 

Zentrum für Innere Medizin 

Universitätsklinikum Ulm 

26.02.2009

Themenkomplexe 

• Einfluss der Virushepatitis auf den Verlauf der Nierenerkrankung 

• Besonderheiten der antiviralen Therapie bei Nierenerkrankung oder 

Hämodialyse 

• Einfluss der Immunsuppression auf den Verlauf der Virushepatitis und 

Lebererkrankung 

• Management der Virushepatitis vor und nach Nieren-Tx

Hepatitis B - Therapieziele und Besonderheiten bei 

Nierentransplantation 

• Hemmung der Virusreplikation 

(HBV DNA) 

• HBeAg und HBsAg 

Serokonversion 

• Verbesserung der Fibrose 

• HCC Prävention 

• höhere Viruslast (HBV DNA) 

unter Immunsuppression 

• niedrigere Serokonversionsraten 

• raschere Progression unter 

Immunsuppression

Höhe der Viruslast und HCC Inzidenz - Die Ergebnisse 

der REVEAL Studie 

Cumulative Incidence of HCC 

at Year 13 Follow-up (%) 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

1.30 

Ausgangs-HBV-DNA und HCC-Inzidenz 

1.37 

< 300 300- 

999 

Alle Teilnehmer (N = 3653) 

10 4 Kopien/ml 

3.57 

1000- 

9999 

12.17 

10,000- 

99,999 

HBV DNA at Baseline (copies/mL) 

14.89 

≥ 100,000 

Chen J, et al. JAMA. 2006; 295: 65-73.

Höhe der Viruslast und Zirrhose Inzidenz - Die 

Ergebnisse der REVEAL Studie 

Adjusted Relative Risk † of 

Cirrhosis (95% CI) 

14 

12 

10 

8 

6 

4 

2 

0 

*P < .001 

10 4 Kopien/ml 

1.4 

300 - < 10 4 10 4 - 10 5 

All Participants 

(n = 3582) 

* 

2.5 

5.6 

10 5 - 10 6 

HBV DNA copies/mL 

* 

* 

> 10 6 

6.5 

Chen J, et al. JAMA. 2006; 295: 65-73.

Hepatitis B - Therapieindikation 

(S3-Leitlinie DGVS vom Juni 2007) 

Viruslast 

HBV DNA im Serum: 

>10.000 Kopien/ml = 2.000 IU/ml 

+ 

Leberschädigung 

Fibrose > I° 

oder 

ALT > 2 x UNL 

Cornberg et al. Z Gastroenterol 2007; 45: 525-574

Hepatitis B - Algorithmus zur Therapieindikation 

HBV DNA > 10.000 Kopien/ml 

Kontrolle der HBV DNA und der ALT alle 

3-6 Monate 

Leberzirrhose oder Fibrose III° 

Nein 

Ja 

Fibrose II° 

oder 

ALT > 2 x UNL 

Ja 

HBV DNA nachweisbar 

Therapieindikation 

Cornberg et al. Z Gastroenterol 2007; 45: 525-574

Medikamente zur Therapie der Hepatitis B - 

Besonderheiten bei Niereninsuffizienz 

Interferon alpha 

Nukleosidanaloga 

Dosisanpassung an die 

Krea-Clearance bzw. GFR 

notwendig 

Nukleotidanaloga 

zugelassen 

noch nicht 

zugelassen 

wenig effektiv bei 

nicht bei Krea- 

Niereninsuffizienz 

Pegyliertes Interferon Pegyliertes Interferon 

Clearance < 50 

alpha-2a und/oder (Pegasys) alpha-2b (PegIntron) 

ml/min 

Immunsuppression 

Lamivudin Emtricitabin 

Telbivudin Clevudin 

Entecavir 

Adefovir 

Tenofovir 

Emtricitabin/Tenofovir 

Wirkmechanismus 

Immunmodulation 

+ 

antivirale Effekte 

Hemmung der 

Virusreplikation durch 

Interaktion mit der HBV 

DNA Polymerase

Definition des Therapieansprechens 

HBV-DNA (Kopien/ml) 

1000000 

100000 

10000 

1000 

100 

10 

1 

> 1log-Abfall 

Ansprechen 

Primäres Nicht-Ansprechen 

Sekundäres Nicht-Ansprechen 

1 2 3 4 5 6 8 10 12 

Monate 

< 1log-Abfall 

> 1log-Erhöhung 

< 200 Kopien/ml 

Therapieziel: HBV DNA < Nachweisgrenze innerhalb von 12 Monaten

Hepatitis B - Therapie bei HD Patienten 

• Pat. mit terminaler 

Niereninsuffizienz und HD; keine 

Nieren-Tx geplant 

• HBsAg positiv, HBeAg negativ 

• HBV DNA 2 x 10 6 Kopien/ml 

• ALT 75 U/l 

• Histologie A I°, F II° 

• HBV Therapie zur Hemmung der 

Progression der Fibrose und 

HCC Prävention 

• bei hoher Viruslast Medikament 

mit hoher antiviraler Effektivität 

und niedriger Resistenzrate 

notwendig: 

• Tenofovir, Entecavir 

• Telbivudin 

• Verlaufsparameter: HBV DNA 

alle 3 Monate

Nukleos(t)idanaloga und Resistenzen 

100% 

90% 

80% 

70% 

60% 

50% 

40% 

30% 

20% 

10% 

0% 

Erstlinientherapie mit Substanzen mit hoher antiviraler Effektivität und 

niedriger Resistenzrate (Empfehlungen der DGVS, der EASL und der 

AASLD): 

Tenofovir (TDF) 

Entecavir (ETV) 

24% 

38% 

49% 

70% 

67% 

3% 

0% 

11% 

18% 

29% 

Resistenzraten 

0.5% 1.2% 

0.2% 1.2% 1.2% 

LAM ADV ETV LdT TDF 

4% 

22% 

Antivirale Effektivität 

Jahr 1 

Jahr 2 

Jahr 3 

Jahr 4 

Jahr 5

Patients (%) 

Vorgehen bei Resistenzen 

100 

80 

60 

40 

20 

„Add-on“ Adefovir bei Lamivudin Resistenz 

Undetectable HBV DNA* (%) 

Adefovir + lamivudine (n = 285) 

Adefovir (n = 303) 

P = NS 

0 

0 6 12 18 

Month 

24 30 36 

100 

80 

60 

40 

20 

0 

Year 3 Cumulative Adefovir 

Resistance 

16 

ADV 

(n = 303) 

P < .001 

0 

ADV + 

LAM 

(n = 285) 

Lampertico P, et al. AASLD 2006. Abstract LB5

Vorgehen bei primärem Nicht-Ansprechen 

Umstellung auf Tenofovir (TDF) bei Nicht-Ansprechen auf Adefovir (ADV) 

HBV DNA

Hepatitis B - antivirale Prophylaxe bei HBsAg Positivität 

• Pat. an der HD und vor geplanter 

Nieren-Tx 


• HBV DNA negativ 

• ALT 25 U/l 

• „HBsAg-Trägerstatus“ 

• HBV Reaktivierung unter 

Immunsuppression nach Niren- 

Tx in 15-20% 

• fulminante Verläufe nach HBV 

Reaktivierung möglich 

• antivirale Prophylaxe mit 

Lamivudin (Adefovir) über 12 

Monate 

• Beginn vor geplanter Nieren-Tx

Hepatitis B - Vorgehen bei „okkulter HBV“ vor Nieren-Tx 

• Pat. an der HD und vor geplanter 

Nieren-Tx 

• HBsAg negativ 

• anti-HBs-AK negativ 

• anti-HBc-AK positiv 

• HBV DNA negativ 

• „okkulte Hepatitis B“ 

• HBV Reaktivierung extrem 

selten 

• keine antivirale Prophylaxe 

• engmaschige Verlaufskontrolle 

(HBsAg, HBV DNA) 

• Therapie bei HBsAg Positivität 

oder HBV DNA Nachweis 

• Versuch der aktiven 

Immunisierung

Hepatitis B - Therapie nach Nierentransplantation 

• Immunsuppression nach Nieren- 

Tx (Tacrolimus, MMF) 


• HBV DNA 1 x 10 3 Kopien/ml 

• ALT 53 U/l 

• keine Histologie 

• rascherer Progress unter 

Immunsuppression 

• Therapieindikation trotz (noch) 

niedriger HBV DNA 

• Antivirale Medikamente mit 

hoher Effektivität: 

• Tenofovir, Entecavir 

• Telbivudin

Hepatitis B - Vorgehen vor und nach Nieren-Tx 

HBsAg positiv 

HBV-DNA positiv 

Aktive 

(replikative) 

Hepatitis B 

Lebenslange 

antivirale 

Therapie 

HBsAg positiv 

HBV-DNA negativ 

X 

inaktive 


(„HBs-Träger“) 

Prophylaxe einer 

Reaktivierung 

über 12 Monate 

HBsAg negativ 

HBV-DNA negativ 

Anti-HBc positiv 

X X 

okkulte 


Engmaschige 

serologische 

Kontrollen 

Cornberg et al. Z Gastroenterol 2007; 45: 525-574 

Lok and McMahon. Hepatology 2007; 45: 507-539 

EASL Practice Guidelines. J Hepatol 2009 (50)

Vorgehen bei HBV negativen Organempfängern 

• jede aktive HBV Neu-Infektion (HBsAg positiv, HBV DNA positiv) bei 

Organempfängern erfordert eine antivirale Therapie 

• Risiko einer HBV Infektion bei anti-HBs negativen Empfängern anti-HBc 

positiver Organe, wie Niere oder Herz ist gering (< 5%); bei Leber-Tx 

beträgt das Risiko bis zu 35% 

• daher keine routinemäßige antivirale Prophylaxe notwendig 

• aktive Immunisierung vor Tx sinnvoll 

• engmaschige Überwachung von anti-HBs negativen Empfängern anti-HBc 

positiver Organe 

• HBsAg, HBV DNA alle 3 Monate 

• antivirale Therapie wenn HBsAg oder HBV DNA positiv 

Cornberg et al. Z Gastroenterol 2007; 45: 525-574 

Lok and McMahon. Hepatology 2007; 45: 507-539 

EASL Practice Guidelines. J Hepatol 2009 (50)

Hepatitis C und Nierenerkrankungen 

• HCV-induzierte membranoproliferative Glomerunonephritis (MPGN) und 

Kryoglobulinämie 

• (Agnelo & De Rosa 2004. J of Hepatol; 40: 341, Martin et al. J of Hepatol 2008; 49: 613) 

• Kryoglobulinämie bei etwa 30% der HCV-Infizierten 

• MPGN bei etwa 30-40% der HVC-Infizierten mit Kryoglobulinämie 

• 8-10% der Dialysepatienten sind anti-HCV positiv 

• (Finelli et al. Semin Dial 2005; 18: 52-61, Fissel et al. Kidney Int 2004; 65:2335) 

• in bestimmten Dialysezentren bis zu 50% 

• Indikationen zur HCV-Therapie bei Patienten mit Nierenerkrankungen 

• (Strader et al 2004; Hepatology 39, Martin et al. J of Hepatol 2008; 49: 613) 

Fibrose > I°, MPGN , Kryoglobulinämischer Vasculitis, vor geplanter Nieren-Tx

Prognose der Hepatitis C nach Nieren-Tx 

• Progress der Leberschädigung (Fibrose/Zirrhose) bei aktiver HCV-Infektion 

unter Immunsupression nach Nieren-Tx und Verschlechterung des 

Gesamtüberlebens 

• Sezer et al. Clin Transplant 2004; 18 

• Di Napoli et al. Am J Kidney Dis 2006; 48: 629 

• Verschlechterung der Transplantatfunktion durch HCV-induzierte GN. 

• Bruchfeld et al. Transplant 2004;78 

• Zunehmende Erfahrung mit HCV-Therapie bei Patienten mit Leber-Tx 

• Encke et al. Transplantation 2005 

• Keine IFN-Therapie nach Nieren-Tx auf Grund der Gefahr der Abstoßung 

• Tokumoto et al. Transplant Proc 1998; 30

Hepatitis C bei Nieren-Tx - Therapiestrategien 

vor Nieren-Tx nach Nieren-Tx 

Niereninsuffizienz Hämodialyse Nieren-Tx Immunsuppression 

antivirale Therapie 

keine Immunprophylaxe 

keine antivirale Therapie 

keine Prophylaxe gegen eine 

Reaktivierung

Hepatitis C - antivirale Kombinationstherapie 

normale 

Nierenfunktion 

terminale 

Niereninsuffizienz und 

Hämodialyse 

Peg-IFNalpha-2a Ribavirin 

180 microgramm s.c. 1 

x Woche 

135 microgramm s.c. 1 

x Woche 

800-1400 mg p.o. tgl 

(2 Tagesdosen) 

200 mg p.o. an den 

Dialysetagen

ALT (U/L) 

Hepatitis C - Krankheitsprogression 

1000 

800 

600 

400 

200 

0 

ALT 

1+ 

Anti-HCV 

HCV RNA 

0 0.5 1 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 

2+ 

Years After Exposure 

3+ 

4+ 

HCC 

Fibrosis⇒Cirrhosis 

2-4% pro Jahr 

8-24% pro Jahr 

Hoofnagle JH. Hepatology 2002; 36: S21 

Fattovich et al. Am J Gastroenterol 2002; 97:2886 

El Saraq et al. Hepatology 2001; 33: 62 

Rustgi VK. J Gastroenterol 2007; 42: 513

Hepatitis C und HCC 

Anteil in % 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

57 

14 

HCV HBV Alkohol Sonstiges 

19 

10 

Schott et al. Z Gastroenterol 2008; 46: 69-80

Hepatitis C - Ziele der antiviralen Therapie 

Sustained Virologic Response = SVR = HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze 

eines sensitiven PCR Assays (< 50 IU/ml) 6 Monate nach Therapieende 

Verzögerung der Progression der Leberschädigung (Fibrose) 

Verhinderung eines HCC

Hepatitis C - SVR als Ziel der antiviralen Therapie 

PegIFNα2a 

PegIFNα2a + Ribavirin 

(Erhöhte ALT) 

PegIFNα2a + Ribavirin 

(normale ALT) 

Patienten mit nicht-nachweisbarer RNA 6 Monate nach Therapie 

= 

SVR 

Therapie 

Studienpopulation 

Patientenzahl 

(Studien) 

163 (4) 

666 (4) 

75 (1) 

Zeit nach Therapie in 

Jahren 

4,6 

4,2 

3,2 

Patienten mit 

nachweisbarer RNA 

SVR = anhaltendes Fehlen der HCV-RNA bei > 99% der Patienten 

= 

Ausheilung der Hepatitis C 

2 

5 

0 

Swain et al. EASL 2007; Abstract 1

Hepatitis C - Genotypen 

80% GT 2/3 in Südosteuropa 

20% GT 2/3 in Nordeuropa und USA 

80% GT 1 in Nordeuropa und USA

Hepatitis C - SVR und Genotyp 

GT 1: etwa 50% SVR 

GT 2/3: etwa 70-80% SVR 

Strader et al 2004; Hepatology 39: 1147

Hepatitis C - Kinetik des Therapieansprechens 

HCV RNA (log 10 IU/mL) 

8 

7 

6 

5 

4 

PegIFN/RBV 

2 log Abfall 

3 

2 

RVR 

Slow virologic response 

Nachweisgrenze 

1 

0 

EVR 

SVR 

-6 0 6 12 18 24 30 36 42 

Wochen 

48 54 60 66 72 78

Hepatitis C - SVR Rate ist abhängig von der Kinetik des 

Therapieansprechens 

Retrospektive Analyse der Ergebnisse von zwei Phase III Studien (Fried et al NEJM 

2002 und Hatziyannis et al. Ann Int Med 2004) an 569 naiven GT 1 Patienten 

100% 

80% 

60% 

40% 

20% 

0% 

Response-Typ SVR in Abhägigkeit vom Response-Typ 

16% 

87% 

42% 

68% 

27% 

22% 20% 

RVR cEVR pEVR non-EVR 

5% 

Marcellin et al. AASLD 2007; Abstract #1308

Hepatitis C - SVR Rate und frühes Therapieansprechen 

SVR Rate (%) 

100 

90 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

88 

68 

29 

86 86 

61 

54 

0 0 

GT1 GT2 GT3 

RVR 

cEVR 

pEVR 

Fried et al. EASL 2008; Abstract #7

Therapiealgorithmus bei GT 2/3 

RVR 

RBV-Dosis 

800-1200 mg 

Therapie über 16 Wochen 

HCV-RNA 

< 400 000 IU/ml 

GT 3, HCV-RNA > 400 000 

(Fibrose-Grad > FII) 

Kein RVR 

EVR 

RBV-Dosis 

800-1200 mg 

? 

? Therapieverlängerung ? 

HCV-RNA 

> 400 000 IU/ml 

EVR 


Woche 

0 

4 

12 

24 

36 

48

Therapiealgorithmus bei GT 1 

RVR 

HCV-RNA 

< 600 000 IU/ml 


Kein RVR 

EVR 

HCV-RNA 

> 600 000 IU/ml 

EVR 


> 2 log Abfall 

Slow VR 


Woche 

0 

4 

12 

24 

48 

72

Hepatitis C - Therapie bei Hämodialyse Patienten 

•Kontrollierte Multicenterstudie 

•Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (dialysepflichtig) auf der Nieren-Tx 

Liste 

•Therapie 

Peg-IFN alpha-2a 135 µg pro Woche s.c. 

Ribavirin 200 mg/Tag bis zu einem Hb von 8,5g/dl danach 

Ribavirin 200 mg/alle 2 Tage 

•Begleittherapie 

Erytropoetin (Epoetin alpha) 12.000 – 18.000 IU/Woche mit Dosisisteigerung bis zu 

40.000 IU/Woche (Ziel-Hb 11-12g/dl) 

G-CSF bei Neutrophile < 800/µl 

Rendina et al. 2007. Journal of Hepatology 46: 768


Hämodialysepflichtige Patienten vor Nieren-Tx (n=35) 

Kompensierte Leberfunktion, keine Zirrhose 

Keine IFN/Riba-Kontraindikationen 

Therapie-naive GT 1 und GT 2/3 Patienten (Verhältnis etwa 1:1) 

GT 1: 48 Wochen Therapie 

GT2/3: 24 Wochen Therapie 

HCV-Viruslast vor Therapiebeginn: 

280 – 320 x 10 3 IU/ml 



PegIFNa-2a 135µg + RBV 200 mg/d 

Therapieansprechen zu Woche 4 

RVR 

97% der Patienten 

100% der Patienten zeigen ein 

virologisches Ansprechen über 

den gesamten 

Behandlungsverlauf 



Verträglichkeit und Nebenwirkungen: 

Etwa 25% der Patienten erhielten die geplante RBV-Dosis von 200 mg/Tag 

Bei 75% der Patienten wurde eine Dosisreduktion auf 200 mg alle 2 Tage 

durchgeführt, begleitend zu einer Erhöhung der Epoetin-Dosis auf 40.000 IU/ 

Woche 

Alle Patienten hatten die typischen IFN-induzierten grippalen NW 

G-CSF mußte nicht verabreicht werden 

Therapieabbruch bei insgesamt 5 Patienten: 1 NR-Patient, 4 wegen schwerer Anämie 



Ergebnisse der Therapie 

HCV-RNA negativ 24 Wochen 

nach Therapieende 

SVR 

bei nahezu allen Patienten 

unabhängig vom GT 



Martin and Fabrizi. J of Hepatol 2008; 49: 613-624

Zusammenfassung und Schlussfolgerungen 

•Eine chronische Hepatitis C verschlechtert die Prognose von Patienten 

vor und nach Nieren-Tx durch die Erhöhung der „Leber- und Nieren“bedingten 

Mortalität 

•Eine antivirale Therapie sollte vor Nieren-Tx durchgeführt werden; Ziel: 

HCV-RNA negative 6 Monate nach Therapie (SVR) 

•Die Therapie erfolgt mit Peg-Interferon alpha-2a und Ribavirin unter 

engmaschigen Kontrollen der Viruslast (Wo.4, 12, 24 und 48) und des 

Blutbildes (alle 2 Wochen) 

•Eine effektive antivirale Therapie nach Nieren-Tx ist bisher nicht 

ausreichend etabliert

Vielen herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Hepatitis B und C vor und nach ... - Klinikum Stuttgart

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