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Behandlungsempfehlung für Patienten mit MSUD
Die folgenden Behandlungsempfehlungen wurden von der Arbeitsgruppe in
Düsseldorf entwickelt, um eine optimale Versorgung und Behandlung der im
Screening identifizierten Neugeborenen zu gewährleisten. Grundlage dafür ist die
retrospektive Analyse des Krankheitsverlaufes in 10 Fällen mit klassischer MSUD und
5 Fällen mit varianter MSUD in den ersten 4 Lebenswochen bei unterschiedlicher
Behandlungsintensität und -qualität. Es wird vorgeschlagen, diese Behandlungsempfehlungen
als verbindlich zu betrachten.
Kontakt: Prof. Dr. med Udo Wendel
Klinik für Allgemeine Pädiatrie
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Heinrich-Heine Universität
Moorenstrasse 5
40225 Düsseldorf
Tel: 0211 811 7000
Fax: 0211 811 9512
E-mail u.wendel@metabnet.de
Therapieanweisung für ein Neugeborenes mit klassischer MSUD nach
Diagnosestellung im erweiterten Neugeborenenscreening
Bei der Übermittlung eines positiven Screening-Befundes - in der Regel zwischen dem 5.
und 7. Lebenstag - ist eine Unterscheidung zwischen einer klassischen und einer leichteren
varianten MSUD anhand des Screeningbefundes nicht immer möglich!
Dringlichkeitsstufe: hoch!
Auch bei verhältnismäßig geringer Leucin/Isoleucinerhöhung in der gescreenten Blutprobe
(des 3. Lebenstages) ist eine sofortige Vorstellung in einem Stoffwechselzentrum
(Anmeldung über eine Screening-Hotline) erforderlich.
Sofortige Vorstellung in einem Stoffwechselzentrum zur Konfirmation der
Verdachtsdiagnose und zum Beginn der Behandlung!
Bestätigung der Diagnose MSUD mittels Analyse der Plasma-Aminosäuren und Behandlung.
Hohe Spiegel für Leucin, Valin und Isoleucin (BCAA = branched-chain amino acids –
verzweigtkettige Aminosäuren) sind diagnostisch beweisend. Die Analyse der organischen
Säuren im Urin inklusive 2-Ketosäuren ist für die Diagnosestellung nicht erforderlich!
Mit dem Ergebnis der Plasma-Aminosäureanalyse in der Konfirmationsdiagnostik ist eine
Differenzierung zwischen einer klassischen MSUD (Leucin >1000µmol/l) und einer leichteren
varianten Form (Leucin < 1000 µmol/l) eindeutig möglich! Somit entscheidet sich hier, mit
welcher Intensität die Behandlung durchgeführt werden muss.
Ausmaß der klinischen Symptomatik
Neugeborene mit klassischer Form weisen zwischen dem 5. und 7. Lebenstag eine
(gewisse) Trinkschwäche, sowie weitere Zeichen einer beginnenden Enzephalopathie
(inklusive beginnendes Hirnödem) mit Lethargie aber noch ohne Koma auf. Es können auch
leichte bis mäßige neurologische Symptome wie Hypotonie im Rumpfbereich und Hypertonie
der Extremitäten vorhanden sein. Geruch nach Ahornsirup (Ohren, Urin) ist häufig
vorhanden!
Höhe der BCAA-Spiegel im Plasma am 5. Bis 7. Lebenstag:
Leucin: 1500-2500µmol/l
Valin: ca 500µmol/l
Isoleucin: ca 300µmol/l
Alloisoleucin >100µmol/l
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Therapie:
Bei klassicher MSUD sofortiger Therapiebeginn!!!
- Prinzip: Orale hochkalorische BCAA-freie Ernährung:
- Dazu Stopp der Ernährung mit Mutter- oder Säuglingsmilch (aber kein Abstillen,
teilweises Stillen ist nach 3-5 Tagen wieder möglich!).
Stattdessen Verabreichung von BCAA-freier Säuglingsmilch angereichert mit
Maltodextrin (ad libitum). Bei Trinkunlust gegebenenfalls Ernährung über Magensonde.
Es sollen folgende Werte angestrebt werden: Energie: 130-140 kcal/kg KG/d, Eiweiß: 2-
3g/kg KG/d
Kalorien (zur Erzeugung von Anabolie) können zusätzlich durch periphere Infusion von
7,5 - 10% iger Glukose (evtl Glukose plus Insulin) zugeführt werden. Prinzipiell sind
Lipide i.v. weniger gut geeignet.
Die intravenöse Verabreichung von Glukose ist nicht zwingend erforderlich. Man kann
damit immer noch beginnen, falls der Plasma-Leucinspiegel in unzureichender Weise
(Kontrolle nach 12 Stunden) abfällt.
Eine extrakorporale Detoxifizierung ist bei den zu erwartenden Plasmaleucinspiegeln um
2000µmol/l (1500 – 2500 µmol/l) nicht primär erforderlich!
Nur bei eindeutig höheren Leucinkonzentrationen sollte eine extracorporale
Detoxifizierung in Betracht gezogen werden, um unterstützend zur konservativen
Behandlung für einen ausreichend schnellen Abfall der toxischen Metabolite zu sorgen.
- 12 Stunden nach Behandlungsbeginn sollte unbedingt mit Zusatz von Valin (100mg/kg)
und Isoleucin (80mg/kg) zur Nahrung begonnen werden, auch wenn die Plasmaspiegel
für diese Aminosäuren noch leicht bis mäßig erhöht sind.
Nur bei ausreichend hohen Valin- und Isoleucinspiegeln kann ein für einen zuverlässigen
Leucinabfall notwendiger Anabolismus mit guter Proteinsynthese aufrecht erhalten
werden!
- Nach Abfall der Plasmaleucinkonzentration in den Bereich um 250 µmol/l (Dauer je nach
Ausgangswert ca. 60-72h) Beginn der Ernährung mit Muttermilch oder üblicher
Säuglingsnahrung in einer Menge, die etwa 100mg Leucin/kg KG enthält. Die restliche
Ernährung erfolgt weiterhin mit BCAA-freier Spezialnahrung (ad libitum). Zunächst
Unterbrechung der Substitution von Isoleucin und Valin, Orientierung der weiteren
Substitution an den aktuellen Werten der Plasma-Aminosäuren.
Während der ersten beiden Therapietage 12-stündliche Bestimmung der
Plasmaaminosäuren, später dann täglich und bei Erreichen einer stabilen Situation alle 2-3
Tage.
Unter dieser empfohlenen Therapie kann bei komplikationslosem Verlauf mit einem Abfall
des Plasmaleucinspiegels von 600-650 µmol/l in 24 Stunden gerechnet werden.
Beispiel für die Behandlung eines Neugeborenen mit klassischer MSUD publiziert in:
Heldt K et al. Diagnosis of MSUD by newborn screening allows early intervention without
extraneous detoxification. Mol Gent Metab 2005; 84:313-316:
Nach Diagnosestellung Ernährung mit 450 ml BCAA-freier Säuglingsmilch + 30g
Maltodextrin. Bei 3,5kg schwerem Kind entspricht dies 2,5g Protein und 130 kcal pro kg
Körpergewicht. Bei Trinkschwäche wurde ein Teil der BCAA-freien Säuglingsnahrung
sondiert.
Nur wenig intravenöse Flüssigkeitsgabe (zur Sicherheit) erforderlich: 120 ml 10%ige Glucose
(entsprechend 14 kcal/kg Körpergewicht).
Nach 16 Stunden Hinzufügen von Valin (300 mg = 85,7 mg/kg) + Isoleucin (300 mg = 85,7
mg/kg) oral.
Nach 40 Stunden Reduzierung der intravenösen Glucosezufuhr.
Nach ausreichendem Leucinabfall nach 60 Stunden Beginn der Ernährung mit
Säuglingsmilch in einer Menge, die etwa 100mg Leucin pro kg Körpergewicht in natürlichem
2

3
Protein enthält + restliche Ernährung mit BCAA-freier Spezialmilch, zunächst kein weiterer
Zusatz von Valin und Isoleucin (angegebene Valin- und Isoleucinmengen entsprechen dem
Gehalt der Säuglingsnahrung)
Stunden nach Protein/ Glucose i.v./ Kalorien/ Leucin/ Valin/ Isoleucin/
Behandlungsbeginn kg/d d kg/d kg/d kg/d kg/d
0 2,5 12 130 kcal
+ 14 kcal i.v.
0 mg 0 mg 0 mg
16 2,5 12 130 kcal
+ 14 kcal i.v.
0 mg 85,7 mg 85,7 mg
40 2,27 7,5 130 kcal
+ 8,33 kcal i.v.
0 mg 111 mg 83,3 mg
65 3 99 kcal 111 mg 82,8 mg 55,2 mg
µmol/l
umol/l
89 3 99 kcal 111 mg 82,8 mg 55,2 mg
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
Weitere empfohlene Untersuchungen:
- Sono-Schädel
Doppler A. cerebri media (ggf wiederholen am 3. und 10 Tag).
- Während der ersten 10 Tage täglich sorgfältige neurologische Untersuchung.
- MRT Schädel mit 12 Monaten
Behandlung von MSUD-Varianten
0 16 40 65 89
Stunden nach Behandlungsbeginn
Leucin
Isoleucin
Valin
Die Abgrenzung zwischen der klassischen Form und MSUD-Varianten erfolgt anhand des
Plasmaleucinspieges während der Konfirmationsdiagnsotik (s. oben) Es wird empfohlen, die
Behandlung der Patienten mit MSUD-Varianten in der Weise durchzuführen, dass der
Plasmaleucinspiegel unter 300µmol/l liegt.