Gebärmutterhalskrebsvorsorge Korrelation von zytologischen ... - ÖGZ

Gebärmutterhalskrebsvorsorge 

Korrelation von zytologischen 

und histologischen Befunden 

C. Freibauer, T. Lachhofer 

Institut für f r Klinische Pathologie 

Landesklinikum Weinviertel Mistelbach


Geb rmutterhalskrebsvorsorge 

• ZYTOLOGIE 

prim primäre re Screeningmethode 

• HISTOLOGIE 

„Goldstandard Goldstandard für f r die Qualitätskontrolle Qualit tskontrolle in der 

Zytologie und Kolposkopie“ Kolposkopie (EU-Guidelines, (EU Guidelines, 2009) 

Histologischer Histologischer Befund Bestätigung Best tigung des positiven 

zytologischen Befundes 

Basis Basis für f r Indikationsstellung für f r weiteres 

Vorgehen/Therapie



• Leitlinie der ÖGGG GGG zur Diagnose und 

Therapie von cervicalen intraepithelialen 

Neoplasien (CIN) und mikroinvasiven 

Karzinomen 

• Empfehlungen zur 

Abkl Abklärung rung von positiven zytologischen Abstrichen 

Indikation Indikation für f r die histologische Materialentnahme 

und 

Therapie Therapie von allfälligen allf lligen pathologischen Läsionen L sionen



• Korrelation (Vergleich) von Zytologie und 

Histologie 

Wichtige Wichtige Komponente für f r Qualitätssicherung 

Qualit tssicherung 

und –verbesserung verbesserung (EU Guidelines 2009) 

Individuelle Individuelle Fehleranalyse in der Zytologie und 

Histologie

Fragestellung

Material und Methodik 

• Retrospektive Untersuchung 

• Archivmaterial LK Mistelbach und Privatlabor 

• 1.1.2009 bis 31.12.2009 

• 43.806 gynäkologisch 

gyn kologisch-zytologische zytologische Abstriche 

• Leitlinien der ÖGZ GZ 2005 

PAP PAP IIID-L IIID L Zellen einer leichten Dysplasie 

PAP PAP IIID-M IIID M Zellen einer mäß mäßigen 

igen Dysplasie 

• Positive zytologische Abstriche 

Exkludiert Exkludiert „PAP PAP III mit atrophischem Zellbild“ Zellbild 

PAP PAP IIIG

N 

E 

G 

P 

O 

S 

I 

T 

I 

V 

Pap Beschreibung 


Pap-Klassen 

Pap Klassen ÖGZ GZ 2005 

0 Nicht beurteilbare Abstriche 

I,II Normale Zellbilder, gutartige Veränderungen, 

Mikroorganismen 

III Nicht sicher beurteilbare Dignität 

IIIG Suspekte glanduläre Zellen der Endozervix oder des 

Endometriums 

IIID Zellen einer leichten bis mäßigen Dysplasie (CIN1 - 2) 

IV Zellen einer mäßigen bis schweren Dysplasie (CIN 2-3) oder 

eines Plattenepithel- oder Adenocarcinoma in situ. Kein 

fassbarer Anhaltspunkt für Invasion 

V Zellen eines vermutlich invasiven Karzinoms


Verteilung der Pap-Gruppen 

Pap Gruppen 

Zytologischer Befund N (%) 

Negativ 

Pap 0 130 (0,30%) 

(97,2%) 

Pap I, II 42.466 (96,9%) 

Pap III 389 (0,9%) 

Pap IIID-L 551 (1,3%) 

Positiv 

Pap IIID-M 109 (0,2%) 

(2,8%) 

Pap IIIG 75 (0,17%) 

Pap IV 82 (0,19%) 

Pap V 4 (0,01%) 

Gesamt 43.806


• Histologische Präparate Pr parate 

Biopsien, Biopsien, Konisate, Curettagen, Hysterektomiepräparate 

Hysterektomiepr parate 

entnommen entnommen in engem zeitlichem Zusammenhang nach 

positivem Abstrich 

Ber Berücksichtigt cksichtigt in der Leitlinie der ÖGGG GGG 2005 

• 1.1.2009 bis 31.12.2010 

• WHO-Tumorklassifikation WHO Tumorklassifikation 2003 

• Immunhistochemie 

Ki67: Ki67: Proliferationsmarker 

P16: P16: Surrogatmarker für f r eine Infektion mit „high high-risk risk“ 

Humanen Papillomavirus (HPV)

Histologische Klassifikation der zervikalen, 

intraepithelialen Läsionen L sionen des 

Plattenepithels 

Dysplasie CIN 

Cervikale 

Intraepitheliale 

Neoplasie 

WHO 

SIL 

Squamous intraepithelial 

lesions 

The Bethesda System 

(TBS) 

Leicht/ 

I LSIL 

Geringgradig 

Low grade 

Mäßig/ 

II 

Mittelgradig 

HSIL 

Schwer/hochgradig III 

High grade

Korrelation von Zytologie und 

• Konkordanz 

Histologie 

Übereinstimmung bereinstimmung der zytologischen und 

histologischen Diagnose 

• Diskrepanz 

Positiver Positiver zytologischer Abstrich mit 

negativer/gutartiger histologischer Diagnose 

Abweichung Abweichung im Schweregrad der verglichenen 

Diagnosen

Konkordanz 

Zytologische Diagnose Histologische Diagnose 

PAP II Normal / gutartig 

PAP III CIN I-III 

PAP III-D-L CIN I 

PAP III-D-M CIN II-III („high grade“ 

PAP IV 

Läsionen 

PAP V Invasives Karzinom

Definitionen 

• Reklassifikation von Befunden 

• Falsch negativer Befund - Upgrading 

Erstbefund Erstbefund graduell unter der 

Zweitdiagnose oder gutartig 

• Falsch positiver Befund - Downgrading 

Erstbefund Erstbefund graduell über ber der Zweitdiagnose

• Screeningfehler 

Definitionen 

Prim Primär r nicht markierte Zellen im zytologischen 

Präparat Pr parat bei Reevaluierung aufgefunden 

• Interpretationsfehler 

Prim Primär r markierte Zellen bei Reevaluierung anders 

interpretiert bzw. Histologie anders interpretiert 

• „Sampling Sampling errors“ errors („Erfassungsfehler 

Erfassungsfehler“) 

Repr Repräsentative sentative Präparate Pr parate ohne Nachweis von 

abnormalen Zellen/Läsionen Zellen/L sionen bei einer tatsächlich tats chlich 

vorhandenen pathologischen Läsion L sion

Material und Methodik

ERGEBNISSE

Ergebnisse 

• 332 zytologisch-histologische zytologisch histologische Befundpaare 

• Histologie Ø 2,5 Monate (1 Tag bis 21 Monate) 

nach Zytologie entnommen 

Histologisches Präparat N (%) 

Biopsie 215 (65) 

Konus 93 (28) 

Curettage 13 (4) 

Hysterektomiepräparat 22 (6) 

Gesamt 332

Zytologisch-Histologische Zytologisch Histologische Korrelation 

Zyto- 

logische 

Diagnose 

anhand der Erstdiagnosen 

Normal/ 

gutartig 

Histologische Diagnose 

CIN I CIN II CIN III PE-Ca. Aden 

o-Ca. Konkordanz 

Pap III 32 15 3 15 3 4 40/72 (56%) 

Pap IIID-L 50 59 23 15 0 0 59/147 (40%) 

Pap IIID-M 10 10 26 14 2 0 40/62 (65%) 

Pap IV 4 5 4 32 4 1 36/50 (72%) 

PAP V 0 0 0 0 0 1 1 (100%) 

Gesamt 96 89 56 76 9 6 176/332 (53%)

Erst- 

Reevaluierung und Reklassifikation von 

131 zytologischen Präparaten Pr paraten 

diagnose PAP II PAP III PAPIIID-L PAPIIID-M PAP IV PAP IIIG 

PAP III 11 16/28 (57%) 0 0 0 1 

PAP IIID-L 27 5 24/71 (34%) 12 3 0 

PAP IIID- 

M 8 2 2 9/21 (43%) 0 0 

PAP IV 0 1 0 0 10/11 (91%) 0 

bestätigt 49/131 (45%) 

geändert 72/131 (55%) 

Falsch pos. 48/131 (37%) 

Falsch neg. 15/131 (12%)

Ursachen für f r die Reklassifikation von 

Falsch 

positiv 

Falsch 

negativ 

Geänderter 

Befund 

72 zytologischen Befunden 

N Interpretationsfehler Screening 

fehler 

48 48/48 Metaplasien 34 0 

Regeneratepithel 4 

Zervixzellen 3 

Deziduazellen 2 

Endometriumzellen 2 

Atrophie 2 

15 6/15 PAP IIID-L → PAP IIID- 

M 

PAP IIID-L → PAP IV 3 

3 9 

9 9/9 0 

Gesamt 72 63 (88%) 9 (12%)

Falsch positiver zytologischer Befund- Befund 

PAP IIID-L IIID L → PAP II 

Interpretationsfehler 

Portio-PE: Portio PE: 

Plattenepithelmetaplasie



PAP IIID-M IIID M → PAP II Portio-PE: Portio PE: Regeneratepithel




PE: Zervixschleimhaut mit 

dezidual transformiertem 

Stroma


PAP IIID-M IIID M → PAP II 


Konus: 

atrophes Plattenepithel

Falsch negativer zytologischer Befund- Befund 

Screeningfehler 

PAP IIID-L IIID L → PAP IV Portio-PE: Portio PE: CIN III

Reevaluierung und Reklassifikation 

von 72 histologischen Präparaten Pr paraten 

N Befundänderung N 

Falsch positiv¹ 4 (5,5%) CIN I → gutartig 3 

CIN III → gutartig 1 

Falsch negativ² 8 (11%) Gutartig → CIN I 7 

Nicht repräsentativ 2 (3%) 

CIN I → CIN II 1 

Befund bestätigt³ 58 (80%) 

Befund geändert 14 (20%) 

¹2 Fälle Ki67, 1 Fall Ki67 und p16 

²4 Fälle Ki67 

³8 Fälle Ki67, 2 Fälle Schnittstufen

Falsch positiver histologischer Befund - 



Konus: CIN III → Unreife 

Plattenepithelmetaplasie

Konkordanzrate 

Korrelation Erstdiagnosen Nach 

Reklassifikation 

Konkordanzrate 176/332 (53%) 61/332 (81%) 

Diskrepanzrate 156/332 (47%) 271/332 (19%)

Diskrepante Fälle F lle nach Reklassifikation 

von Zytologie und Histologie 

Zytologische 

Diagnose 


Gutartig CIN I CIN II CINIII PE-Ca. Gesamt 

PAP II 4 1 5 

PAP III 15 15 

PAP IIID-L 14 4 3 21 

PAP IIID-M 4 5 1 10 

PAP IV 4 3 3 10 

Gesamt 37 (61%) 8 (13%) 16 (39%) 61

Diskrepante Fälle F lle 

• 14/37 (38%) Fälle F lle positive Zytologie/negative 

Histologie gesicherte „Sampling Sampling errors“ errors 

12/29 12/29 (41%) negative Biopsien – Nachfolgende 

Histologie positiv 

1/4 1/4 Konisaten - präoperative pr operative Biopsie 

1/5 1/5 Hysterektomiepräparate 

Hysterektomiepr parate - präoperative pr operative Konisation

Positiver und negativer prädiktiver pr diktiver 

Wert 

• Positiver prädiktiver pr diktiver Wert 

PVpos PVpos = richtig positiv/richtig positiv + falsch positiv 

• Negativer prädiktiver pr diktiver Wert 

PVneg PVneg = richtig negativ/richtig negativ + falsch 

positiv 

Zytologie Histologie 

PVpos 82,4% 99,2% 

PVneg -- 62%

Diskussion

Treffsicherheit von Zytologie und 

Histologie 

Zytologie Histologie 

Erstdiagnose bestätigt 49/131 (45%) 58/72 (80%) 

Reklassifikationsrate 72/86 (84%) 14/86 (16%) 

Positiver prädiktiver Wert 82,4% 99,2% 

Negativer Prädiktiver Wert -- 62% 

Raab et al. 2008 Jones et al. 1998 

PPV Zytologie 83,6% 88,9% 

Der positive histologische Befund deutlich aussagekräftiger 

als der positive zytologische Befund

Konkordanzraten 


Eigene Daten 53% 

Bergeron et al. 

Acta Cytol 2001 

Eigene Daten 40% 

(CIN I) 

Jain et al. 

J Cytol Histol 2010 

42,2% 

(CIN) 

45% 

71% 

(CIN II/III) 

70,7% 

(PEC)

Ursache von Diskrepanzen 

Ursachen für Diskrepanzen n=89 

N Ursache 

Falsch positive Zytologie 48 (54%) 100% 


Falsch negative Zytologie 15 (17%) 40% Interpretationsfehler 

60% Screeningfehler 

Falsch positive Histologie 4 (5%) 100% 


Falsch negative 

Histologie 

8 (8,9%) Interpretationsfehler 

14 (16%) „Sampling error“ 

• 52% falsch positive Zytologie 

• 48% „Biopsy Biopsy sampling error“ error als Ursache für f r 

Diskrepanzen 

Sidawy Sidawy et al. Diagn Cytopathol 1994

Diskrepante Fälle F lle n=61 

37 (61%) positive Zytologie/negative Histologie

Falsch positive zytologische Befunde 

• 37% (48/131) der reklassifizierten Fälle F lle falsch positiv 

• 42% (51/120) der reklassifizierten Fälle F lle falsch positiv 

Sidawy Sidawy et al. Diagn Cytopathol 1994 

• 100% Interpretationsfehler 

• Verursacht durch PathologIn 

• Konsequenz 

Überdiagnose/ 

berdiagnose/Übertherapie bertherapie 

• Reduktion durch 

individuelle Analyse der Fehlerursachen

Scheinbar falsch positiver zytologischer 

Befund bei (falsch) negativer Histologie 

• „Sampling Sampling error“ error Histologie 

• Möglichkeit glichkeit der Regression 

• Konsequenz des falsch negativen histologischen 

Befundes 

Ausbleibende/verzögerte Ausbleibende/verz gerte Therapie 

• Reduktion durch extensive Bearbeitung der 

histologischen Präparate Pr parate 

Schnittstufen 

Immunhistochemie

Diskrepante Fälle F lle n=61 

16 (39%) histologische Diagnose graduell über ber Zytologie

Falsch negativer histologischer Befund 

„Sampling Sampling errors“ errors 

• „Falsch Falsch negative histologische Diagnosen sind zu 

einem großen gro en Teil durch Sampling errors bedingt“ bedingt 

Raab Raab et al. 2008 

• 14/37 (38%) gesicherte „Sampling Sampling errors“ errors 

• Ca. 1/3 der CIN III-Läsionen III sionen durch die Biopsie 

verfehlt 

Gage Gage et al. Obstet Gynecol 2006 

• 45% „Sampling Sampling errors“ errors bei Biopsien bei diskrepanten 

Fällen llen 

Anderson Anderson et al. Acta Cytol 1998 

• 60% „Biopsy Biopsy Sampling error“ error bei diskrepanten Fällen F llen 

Tzeng Tzeng et al. J Med Sci 1999

Falsch negativer histologischer Befund 

„Sampling Sampling errors“ 

errors 

• Zytologische Diagnose HSIL und negative Biopsie – 

78% CIN bei Follow-up Follow up 

• Zytologische Diagnose LSIL und negative Biopsie – 

31% CIN bei Follow-up Follow up 

Anderson et al. Acta Cytol 1998 

• Diskrepante Fälle F lle mit positiver Zytologie und 

negativer Histologie 

Reevaluierung der Zytologie 

Extensive Bearbeitung des histologischen Materials mit 

Schnittstufen, Immunhistochemie 

sorgfältiges sorgf ltiges Follow-up Follow up

Portio-PE Portio PE 

H&E 

Ad „Sampling Sampling errors“ errors 

Portio-PE Portio PE CIN III 

Immunhistochemie p16

Zytologie PAP IV 

Ad „Sampling Sampling errors“ errors 

Konus CIN III 

Immunhistochemie p16

Problematik der CIN I-Läsionen I sionen 

• Möglichkeit glichkeit der Regression von CIN 

Zeitfaktor zwischen positiver Zytologie und Entnahme 

Histologie 

Schweregrad der Läsion L sion 

Patientinnenalter 

• Ursache für f r scheinbar falsch positive zytologische Befunde 

Regression Persistenz Progression 

zu CIN III 

Progression 

zu Ca. 

CIN I 60% 30% 10% 1% 

CIN II 40% 40% 20% 5% 

CIN III 33% < 55% -- > 12% 

Ostor, 1993


• Unbefriedigende Reproduzierbarkeit der 

leichtgradigen Diagnosen 

Marquardt Marquardt Pathologe 2011 


Erstdiagnosen 

CIN I CIN II/III 

40% 71% 

Zytologischer Befund bestätigt 35% 65% 

Histologischer Befund bestätigt 36% 64% 

Positiver prädiktiver Wert Zytologie 73% 87%


Zytologisch CIN I – histologisch CIN II-III II III nachweisbar 

• 38/147 (26%) 

Eigene Eigene Daten 

• 20 bis 30% zytologisch Low-grade Low grade Diagnosen 

histologisch High-Grade High Grade Läsionen L sionen nachgewiesen 

DeMay et al. AM J Clin Pathol 2000 

• „Management Management der Low-Grade Low Grade Läsionen L sionen Balanceakt 

zwischen spontaner Regression und Risiko der 

Unterdiagnose oder verpassten High-Grade High Grade Erkrankung“ 

Erkrankung 

EU Guidelines 2009

Korrelation von Zytologie und Histologie 

• Erhöhung Erh hung der Konkordanzrate von 53% auf 81% 

durch 

Reevaluierung Reevaluierung bzw. Reklassifikation von Zytologie und 

Histologie bei diskrepanten Fällen F llen 

• Häufigste ufigste Ursachen von Diskrepanzen 

• Falsch positive zytologische Befunde 



• Falsch negative histologische Befunde 

Sampling Sampling errors 



• Positiver histologischer Befund aussagekräftiger 

aussagekr ftiger 

als der positive zytologische Befund 

• Bestätigt Best tigt problematisches Management der CIN I- I 

Läsionen sionen

Schlussfolgerung 

• Korrelation von Zytologie und Histologie 

Ableitung Ableitung von individuellen 

Verbesserungsmaßnahmen 

Verbesserungsma nahmen 

Verbesserung Verbesserung des Patientinnenmanagementes 

im Rahmen der 


Geb rmutterhalskrebsvorsorge

Literatur 

• Böcker cker W. Denk H, Heitz PU. Pathologie, 2. Aufl. Urban & Fischer, 

München nchen 2001 

• European Guidelines for Quality assurance in cervical cancer 

screening – Second edition 2008 

• WHO Classification of Tumors: Tumours of the Breast and Female 

Genital Organs, Lyon 2003 

• WHO Classification of Tumors: Head and Neck Tumours, Lyon 2005 

• WHO Classification of Tumors of the anal canal 

• Trunk M.J., Wentzensen N., von Knebel Doeberitz M. Molekulare 

Pathogenese des Zervixkarzinoms und seiner Vorstufen. Pathologe 

2005. 26: 283-290 283 290 

• Birner P. et al: Signal amplified in Situ Hybridisation in Cervikal Cervikal 

Lesions. Mod Pathol 2001: 14(7): 702-709 702 709 

• Leitlinie für f r die Diagnose und Therapie von Cervikalen 

Intraepithelialen Neoplasien (CIN) und Mikrokarzinomen der Cervix Cervix 

uteri

Diskrepante Fälle F lle Biopsien (n=41) 

Zytologische 

Diagnose 

Unauff./ 

normal 


CIN I CIN II CIN III Pe. Ca. 

PAP II - 3 1 - - 

PAP III 15 (3) - - - - 

Pap IIID-L 10 (7) - 4 1 - 

Pap IIID-M 2 2 (1) - - - 

Pap IV 2 (1) - - - 1 

Gesamt 31/41 10/41 

„Sampling error“ in 12/41 (29%) Fällen durch 

Nachfolgende Histologie gesichert

Diagnose 

bestätigt 

Management der CIN I-Läsionen I sionen 

Falsch positiv 

(Downgrading) 

Falsch negativ 

(Upgrading) 

PAP IIID-M/PAP 

IV 

Eigene Daten 

Stoler et al. JAMA 

2001 

PAP IIID-L PAP IIID-L (LSIL) 

76 (68%) 59 (40%) 43% 

29 (26%) 50 (34%) 41% 

7 (6%) 28 (19%) 13% 

Gesamt 112 147 

Unbefriedigende Reproduzierbarkeit der leichtgradigen Diagnosen 

Marquardt Pathologe 2011


Histologische Präparate Pr parate 

Histologische 

Präparate 

Diskrepanzen 

Biopsie 215 (65%) 41 (67%) 

Konus 93 (28%) 14 (22,9%) 

Hysterektomiepräparat 13 (4%) 5 (8,2%) 

Curettage 22 (6%) 1 (1,6%) 

Gesamt 332 61


• Möglichkeit glichkeit der Regression von CIN 

Zeitfaktor Zeitfaktor 

Schweregrad Schweregrad der Läsion L sion 



• Regression von CIN I in 66% der Fälle F lle 

Stoler Stoler et al. JAMA 2001 

• Regression der CIN I in 60 bis 70% 

• Regression der CIN II /III 29% (4 bis 67%) 

EU EU Guidelines 2009 

• Ursache für f r scheinbar falsch positive Befunde

Zusammenfassung

Treffsicherheit von Zytologie und 

Eigene Daten 

Histologie 

Raab et al. 

Arch Pathol Lab 

Med 2008 

Jones et al. 

Arch Pathol Lab 

Med 1998 

PPV Zytologie 82,4% 83,6% 88,9% 

Eigene Daten 

Tzeng et al. 

J Med Sci 1999 

Reklassifikationsrate Zytologie 84% 77% 

Reklassifikationsrate Histologie 16% 23% 

Reklassifiziert gesamt 86 39


• 37/61 (61%) positive Zytologie/negative Histologie 

• Zytologie falsch positiv 

• Zytologie nur scheinbar falsch positiv oder 

• Interpretationsfehler Zytologie 

• Histologie falsch negativ 

• „Sampling Sampling error“ error Histologie 

• Möglichkeit glichkeit der Regression 

• Konsequenz ausbleibende oder verzögerte verz gerte Therapie 

• Mögliche gliche Reduktion durch Anfertigung von Schnittstufen

Korrelationsrate 

Nach 

Erstdiagnosen 

Nach 


Korrelationsrate 176/332 (53%) 61/332 (81%) 

Diskrepanzrate 156/332 (47%) 271/332 (19%) 

Nach 

Erstdiagnosen 

Nach 


PAP IIID-L 40% 76% 

PAP IIID-M/PAP IV 71% 80% 

P=0,039 signifikant

Leitlinien der ÖGZ GZ zur Nomenklatur und 

zervixzytologischen Befundwiedergabe 

2005 

• Weitgehende Korrelation zur Bethesda 2001 – 

Klassifikation (TBS) 

• Abweichungen zu TBS 2001 z.B. bei der 

Doppelzuordnung von mäß äßiger iger Dysplasie/CIN 

Dysplasie/ CIN 

2 zu Pap Pap 

III D und Pap Pap 

IV 

• Explizite Befundung von leichter und 

mittelgradiger Dysplasie 

PAP PAP IIID-L IIID Zellen einer leichten Dysplasie 

PAP PAP IIID-M IIID M Zellen einer mäß mäßigen 

igen Dysplasie



Erstdiagnosen 


Enddiagnosen 

CIN I CIN II/III p 

40% 71% 0,039 

signifikant 

76% 80% 

Reklassifikationsrate Zytologie 65% 35% 

Reklassifikationsrate Histologie 64% 36% 

Positiver prädiktiver Wert 

Zytologie 

73% 87%

Gebärmutterhalskrebsvorsorge Korrelation von zytologischen ... - ÖGZ

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