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Im Fokus: Glukosehomöostase bei Typ-2-Diabetes mellitus Patienten, die Dapagliflozin erhielten, nahmen an Gewicht ab und hatten im Vergleich zu Glipizid weniger hypoglykämische Ereignisse. Drei Patienten mit Glipizid gaben schwere hypoglykämische Ereignisse an, die extern versorgt werden mussten, und sechs Patienten der Glipizid-Gruppe brachen die Studie wegen Hypoglykämie ab. Wie schon in früheren Studien wurde Dapagliflozin mit einer Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks sowie einem Anstieg von HDL-Cholesterin, Harnstoff-Stickstoff und Hämatokrit und einer Abnahme der Harnsäure assoziiert. Im Gegensatz zu Glipizid kam es mit Dapagliflozin verstärkt zu Infektionen des Genitalbereichs und der Harnwege (Tabelle 5). Vor Kurzem wurden die Ergebnisse der zweijährigen Behandlung vorgestellt, die den Befunden nach 1 Jahr weitgehend entsprechen (Tabelle 5). [45] Für das Auftreten von Genitalinfektionen zeigte sich in der Dapagliflozin-Gruppe einen Unterschied zwischen den Geschlechtern mit 23,3 % für Frauen und 8,0 % für Männer. [45] Harnwegs- und Genitalinfektionen verliefen normalerweise leicht bis mäßig und sprachen auf die üblichen Medikamente an. Pharmakokinetische Studien mit Dapagliflozin Dapagliflozin kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, [46] hat eine vorhersehbare Pharmakokinetik mit einer Halbwertzeit von 13,8 Stunden und es ist bei gleichzeitiger Gabe von Metformin, Glimepirid, Pioglitazon oder Sitagliptin keine Dosisanpassung erforderlich. [47,48] Dapagliflozin wird primär über die Leber eliminiert und die bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen beobachtete höhere Exposition deutet darauf hin, dass für den einzelnen Patienten gegebenenfalls eine Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden muss. [49] Canagliflozin Eine Phase-I-Studie mit gesunden männlichen Probanden zeigte, dass eine Einzeldosis Canagliflozin (10, 30, 100, 200, 400, 600, 800 mg, einmal täglich, 30 Minuten vor dem Frühstück) dosisabhängig die Glukoseausscheidung im Urin erhöhte.50 Bei Dosen von >200 mg wurde eine maximale Ausscheidung von Glukose im Urin von etwa 70g/Tag erreicht. Vor dem Frühstück verabreichte Dosen von >200 mg Canagliflozin senkten für diese Mahlzeit die postprandiale Plasmaglukose sowie das Seruminsulin (keine Reduzierung der postprandialen Plasmaglukose und des Seruminsulins nach dem Mittag- oder Abendessen). Das lässt den Schluss zu, dass Canagliflozin auch einen direkten Einfluss auf die Glukoseresorption im Darm hat.50 Eine Dosisfindungsstudie der Phase II zeigte in der 12. Woche eine signifikante, aussagekräftige Senkung von HbA1c und Körpergewicht (Abb. 5) bei Patienten, die unter Metformin nicht ausreichend kontrolliert wurden.51 Auch Sitagliptin reduziert erheblich das HbA1c, hat aber keine signifikante Auswirkung auf das Gewicht (Abb. 5). [51] Typ-2-Diabetiker mit nicht ausreichender Glykämiekontrolle unter Metformin Pg.16
www.medscape.org/clinical-update/t2dm Canagliflozin wurde in der Phase-I-Studie gut vertragen, unerwünschte Ereignisse (am häufigsten Kopfschmerzen und posturaler Schwindel) verliefen gewöhnlich leicht. Posturaler Schwindel trat ausschließlich bei vier mit Canagliflozin behandelten Probanden auf, von denen zwei ebenfalls unter transienter posturaler Hypotonie litten.50 Im Allgemeinen waren alle bei den Patienten auftretenden unerwünschten Ereignisse vorübergehender Natur, leicht bis mittelgradig in Stärke und über die Behandlungsarme ausgewogen verteilt. Es gab mit Canagliflozin keinen dosisabhängigen Anstieg an Genitalinfektionen (3 bis 8 % gegenüber 2 % für Placebo und Sitagliptin). Die Harnwegsinfektionen lagen im Bereich von 3 bis 9 % bei mit Canagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu 6 % für Placebo und 2 % für Sitagliptin. [51] Canagliflozin wird derzeit in 12 Phase-III-Studien getestet, deren Daten nicht vor 2012 zur Verfügung stehen werden.52 In den klinischen Prüfungen CANagliflozin Treatment and Trial Analysis (CANTATA) wird Canagliflozin als Monotherapie (M) und in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff (MSU) sowie Metformin und Pioglitazon (MP) untersucht. Es werden ebenfalls Vergleichsstudien mit einem DPP-4-Inhibitor und einem Sulfonylharnstoff durchgeführt. [52] Klinischer Vorteil von SGLT2-Inhibitoren SGLT2-Inhibitoren verfügen, indem sie auf die Niere abzielen, über einen neuartigen Wirkmechanismus mit einer Anzahl interessanter klinischer Vorteile. Allerdings scheinen auch eine Reihe klinisch relevanter Anwendungseinschränkungen zu bestehen. Dapagliflozin ist der erste SGLT2-Inhibitor seiner Klasse und der einzige Wirkstoff, für den Daten aus Phase-III-Studien vorliegen. Dapagliflozin scheint ein günstiges pharmakokinetisches Profil zu besitzen mit einer einmal täglichen Einnahme, einer Halbwertzeit von etwa 13 Stunden und hepatischer Metabolisierung. [46-49] Es zeigt keine Wechselwirkung mit Cytochrom-P450- Isoenzymen und sollte daher eine geringe Tendenz für Wechselwirkungen mit anderen Arzneimittel aufweisen. Es kann mit Metformin, Pioglitazon oder DPP-4-Inhibitoren ohne Dosisreduzierung gegeben werden. [46-49] Die Tendenz von Sulfonylharnstoffen zu Hypoglykämien weist darauf hin, dass bei Gabe von Dapagliflozin zusammen mit diesen Wirkstoffen, die Sulfonylharnstoffdosis entsprechend verringert werden sollte (wie auch bei anderen Arzneimittelklassen zur Behandlung von Typ-2-Diabetes wie DPP-4-Inhibitoren und GLP-1-Agonisten). [42] Es wird damit gerechnet, dass SGLT2-Inhibitoren als Klasse bei Typ-2-Diabetes über das gesamte Behandlungsspektrum eingesetzt werden können. [52] Als Monotherapie senkt Dapagliflozin, gemeinsam mit Diät und Bewegung, signifikant HbA1c-Werte, Nüchternplasmaglukose, Körpergewicht, Blutdruck und Harnsäure bei einer nur geringen Anzahl hypoglykämischer Ereignisse. [38,39] . Als Zusatz-Therapie zu verschiedenen anderen Antidiabetika sollten SGLT2-Inhibitoren ein Absenken der HbA1c-Werte begünstigen, was dem Patienten eine gute glykämische Kontrolle ermöglicht (HbA1c
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Seite 11 und 12: Abbildung 4. Änderung von HbA1c un
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Seite 19 und 20: Referenzen 1. Wild S, Roglic G, Gre
Seite 21: 51. Rosenstock J, Arbit D, Usiskin

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