Zirkadiane Rhythmik des Blutdrucks - Ww-kardio-do.de

Praxis für Kardiologie
Zirkadiane Rhythmik des
Dr. med. Walter Willgeroth
Facharzt für Innere Medizin
-Kardiologie-
Blutdrucks
Märkische Str. 86-88
44141 Dortmund
Telefon: 0231 / 477 323 - 0
Telefax: 0231 / 477 323 - 23
E-mail: w.willgeroth@dokom.net
www.willgeroth-kardiologie-dortmund.de

Aktuelle Prognose von Hypertoniepatienten
„Mit diesen Blutdruckwerten werden Sie aber nicht mehr sehr alt“

Hochdruck
Lipide
Hyperinsulinämie
Diabetes
Rauchen
Das kardiovaskuläre
kardiovaskul re Kontinuum
Ischämie
Koronare
Herzkrankheit
Atherosklerose
Risikofaktoren
Plaqueruptur
+ Thrombose
Infarkt
Verminderung der
Kontraktilität
Dilatation und
„Remodelling“
Herzinsuffizienz
Terminale Herzinsuffizienz

Kardiale Hypertoniefolgen
Hypertensives Herz
Linker Ventrikel durch Druckbelastung verdickt
Eingeschränkte Pumpfunktion
Massive Linksherz- Hypertrophie
Elastizitätsverlust
Minimale Pumpfunktion
Ausgedehnter transmuraler Infarkt
Septumbeteiligung
Hohe Letalität

Cerebrale Hypertoniefolgen
Lacunärer Infarkt der Pons
Arterioläre Sklerose bei chronischer Hypertonie
Kleiner lacunärer Infarkt
Oft: Pons, Basalganglien, weiße Substanz
Akuter Cerebralinfarkt
Ödembildung
Mittellinie verschoben
Thrombose der Arteria Carotis
interna
Minderperfusion im Versorgungsgebiet
Hohes Infarktrisiko

Renale Hypertoniefolgen
Normale Niere
Heller äußerer Kortex
Dunklere Medulla
Maligne Nephrosklerose
Strukturverlust, Fokale Einblutungen,
Proteinurie, Funktionsverlust
Maligne Nephrosklerose
mit fibrinoider Nekrose
Fibrinablagerung
Glomerulärer Strukturverlust

Blutdrucksenkung
rettet Leben!
Lebenserwartung in %
100
80
60
40
20
0
- 10%
120/80 130/90
Blutdruck
Lebenserwartung*
und Blutdruck
- 22%
- 40%
140/95 150/100 mmHg
* 35 Jahre alter Mann (Normale Lebenserwartung = 100%)
Unger 2001

Klassifizierung der Hypertonie
Klassifikation RR syst. (mm Hg) RR diast. diast
Optimal

Selbst
hochnormale
Blutdruckwerte
sind assoziiert
mit erhöhtem erh htem
kardiovaskulären
kardiovaskul ren
Risiko
Ramachandran NEJM 2001

Argumente für f r ABDM
Der Blutdruck unterliegt zirkadianem Rhythmus
Der Blutdruck variiert mit körperlicher Aktivität, Emotion und
anderen Faktoren
ABDM zeigt Blutdruckvariationen über die Zeit auf
Vermeidet z.B. die Probleme eines Praxis-Hochdrucks
Verbessert die Genauigkeit von klinischen Studien
mit antihypertensiven Medikamenten
Burt et al. 1995

WHO / ISH - Richtlinien
24h ABDM ersetzt nicht Einzelmessungen, aber:
Endorganschäden korrelieren enger mit den Werten
der 24h ABDM als mit Einzelmessungen
Die prognostische Aussagekraft der 24h ABDM zu
Behandlungsbeginn ist höher als die von Einzelmessungen
Veränderungen in der 24h ABDM sind enger mit zu
erwartenden Endorganschäden (z.B. LVH) verknüpft als
die in Einzelmessungen
WHO/ISH Guidelines 1999

ABDM - Grundlagen
Normalwerte:
7-22 Uhr:

ABDM - Grundlagen
Normalwerte:
RR-Variabilität
< 25% Blutdruckspitzen über Normwert
>14 mmHg/30 min syst. RR-Variabilität mit
höherem kardiovaskulären Risiko verbunden

Blutdruck und Endorganschäden
Endorgansch den
Tag –Nacht – Rhythmus und kardiovaskuläres Risiko
Nächtlicher hoher Blutdruck korreliert mit erhöhten
kardiovaskulären Komplikationen
Höchstes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen in
den frühen Morgenstunden
Verdecchia P Circulation 1990;81:528-36
O‘Brien E Lancet 1988;2:397
Muller JE NEJM 1985;313:13115-22
Pasqualetti P Acta Neurol Scand 1990;81:71-4

Morgenhochdruck:
Therapeutische Lücke L cke mit gefährlichen gef hrlichen Folgen
Mittleres BD-Profil (schematisch)
Hypertoniker
(zirkadianer Rhythmus)
Therapie mit unzureichender
Wirkung in den
risikoreichen Morgenstunden
Therapie mit voller Wirksamkeit
über 24 Stunden
Schlaf Morgenstunden
Therapeutische
Lücke
14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10 12
Zeit (h)
Mod. Nach Meredith, P.A.: Chronobiology: Its impact on Hypertension Management

24h ABDM und Infarktinzidenz
40
35
30
25
160
150
140
130
Infarktereignisse / h
Blutdruck syst. (mm Hg)
7:00 13:00 19:00
Uhrzeit
1:00
Chung et al. 2000; Muller et al. 1985; Muller et al. 1999

Ereignisse
Reduktion kardiovaskulärer Spätfolgen
durch die antihypertensive Therapie:
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Senkung um 5- 6 mmHg
Metaanalyse, 5 Behandlungsjahre, n = 37.000
↓- 42 %
↓ -14 14 %
Schlaganfall koronare
Herzkrankheit
vaskuläre
Todesfälle
(gesamt)
↓ -21 21 %
Kontrolle Placebo
in 9 von 14 Studien
behandelt (meist ß-
Blocker und
Diuretika)
Collins R et al., Lancet1990;335:827-838

100
[%]
50
0
Therapie der Hypertonie
NHANES II NHANES III NHANES III
1976 - 1980 1988 – 1991 1991 - 1994
= Blutdruck syst < 140 mmHg und diast. < 90 mm Hg
Erkannt
Behandelt
Eingestellt
JNC VI 1997

Therapieversagen in Studien
Zielblutdruck Zielblutdruck
Studie (mmHg) erreicht (%) Referenz
EWPHE

Ursachen einer Therapieresistenz
Psychologische
Gründe
Sekundäre
Hypertonie
Interferenz
mit Alkohol
Unverträglichkeit
Praxis-Hochdruck Unbekannt
Wechselwirkungen
Non-Compliance
Suboptimales
Therapieregime
Mod. nach: Yakovlevitch et al.1991

Therapietreue bei Antihypertonika
[%]
80
60
40
20
0
AT1-Blocker
ACE-Hemmer
Betablocker
zentral wirksame
Antihypertensiva
peripher wirksame
Antihypertensiva
Calciumantagonisten
IMS 1999

Therapie der Hypertonie
Eine optimale Blutdrucksenkung
senkt den Blutdruck gleichmäßig und durchgängig
über 24 Stunden
bietet besonderen Schutz in den risikoreichen
Morgenstunden
ist gut verträglich (minimale Neben- + Wechselwirkungen)
verhindert/therapiert Endorganschäden

Forderungen an ein modernes
Antihypertensivum
Effektive Blutdrucksenkung
24h-Blutdruckkontrolle bei Gabe 1x täglich
Hohe Responderrate
Geringe Nebenwirkungen / Wechselwirkungen
Stoffwechselneutral
Endorganprotektion
Mortalitätsreduktion

Der Hochdruck kommt selten allein
Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren bei Hypertonikern:
- Rauchen 35 %
- Übergewicht 40 %
- Hypercholesterinämie (> 240 mg/dl) 40 % - HDL-Cholesterin (< 40 mg/dl) 25 %
- Diabetes mellitus 22 % - Insulinresistenz 25 %
- Linksventrikuläre Hypertrophie > 30 % - sitzende Lebensweise > 50 %
Hypertonie und Begleiterkrankungen:
- Koronare Herzkrankheit 30 %
- Herzinsuffizienz 30 %
- cerebrovask.Erkrankung 15 %
- Atemwegserkrankungen 27 %
nach Norman Kaplan

Risikofaktoren aktivieren das RAS
Hypercholesterinämie
Hypercholesterin mie
Insulinresistenz
Diabetes mellitus
Adipositas
Nickenig, Böhm 1997,1998
Frederich 1992

RAS und Therapiemöglichkeiten
ACE-unabhängige
ANG II Bildung
Renin
ACE
AT1-RA
Angiotensinogen
ANG II
AT1
ANG I
ANG II
ANG II
AT2
ACE
ACE-Hemmer
Bradykinin
Frag
mente

AT1- Rezeptorblockade
ANG II
ANG II
ANG II
Telmisartan
ANG II
ANG II
AT1 AT2
Vasodilatation Vasodilatation?
Wachstum Wachstum
Vasodilatation
Wachstumshemmung
Unger et al. 1996

Therapeutische Eigenschaften
AT1-Rezeptor
AT Rezeptor-Antagonisten
Antagonisten
Effektive Blutdrucksenkung
Rückbildung der Myokardhypertrophie
Günstiger Einfluß auf Herzinsuffizienz
Antiarrhythmogene Wirkung
Nephroprotektion
Senkung des Sympathikotonus

Strukturformeln AT1-Antagonisten
AT Antagonisten
nicht peptiderg, hochselektiv, keine intrinsische Aktivität, 2 Heterozyklen + Biphenylstruktur
O
N
CO2H N N
N NH
Valsartan
HOOC N NH
N
N N
N
OCH2CH3 Candesartan (aktive Form)
N
N
CH 3
CH 3
N
N
Telmisartan
N
N
S
COC
H
COC
H
Eprosartan
CH 3
O OH
N
N
N
N
CI
COOH
N
N
N N
H
Losartan (aktive Form)
O
N
N NH
N
Irbesartan

Telmisartan: räumliche Struktur
N
N
CH 3
CH 3
Heteroaromatischer
Substituent
N
N
CH 3
O OH
Verantwortlich für:
- starke Rezeptorbindung
- hohe Lipophilie
- Gewebepenetration
Dreieck-Konfiguration
von Telmisartan
entspricht
angenommener
AT-1-Rezeptor-
Konformation

% der max. Antwort
100
50
Rezeptorbindung im Vergleich
Losartan
0
-10 -9 -8 -7
ANG II log (M)
Vehikel
0.01 µM 0.1 µM
100
50
EXP-3174
0
-10 -9 -8 -7
0.03 µM Vehikel 0.3 nM Vehikel
0.1 nM 1 nM
100
50
Telmisartan
0
-10 -9 -8 -7
100 nM
10 nM 1000 nM
-6 -5 -4
Shibouta et al. 1993; Wienen et al. 1993

Pharmakokinetik von Telmisartan
Schnelle Resorption nach oraler Gabe
Wirkung unabhängig von Nahrungsaufnahme
Hohe absolute Bioverfügbarkeit
Direkt wirksam (Kein pro-drug, kein aktiver Metabolit)
Halbwertszeit > 20h
Biliäre Ausscheidung 98%
Praktisch keine renale Elimination

Wichtige pharmakokinetische
Eigenschaften der AT1-Antagonisten
AT1 Antagonisten
C.-cilexitil
Candesartan
Eprosartan
Irbesartan
Losartan
EXP3174
Valsartan
Telmisartan
T max
(h)
4
1,5
1–2
1
3-4
2
1
BV
(%)
0
42
13
80
33
25
43
T1/2
(h)
9
4,5-8
13-17
2
6-7
6-7
24
PEB
(%)
99,5
97,8-
98,6
90
98,7
99,8
94-97
>99
VV (l)
70
13
53
34
12
17
500
E renal
(%)
59
37
23
43
30
2
Tagesdosis
(mg)
4-16
600-800
75-300
50-100
80-160
40-80

Trough-to Trough to peak ratio
Telmisartan 40 mg 66 >95
Telmisartan 80 mg 92 >95
Empfehlung JNC VI / FDA >50%
Blutdruck
syst. (%)
Blutdruck
diast. (%)
Neutel and Smith, 1998

Wirksamkeit von Telmisartan
Einmal tägliche Gabe von Telmisartan
senkt den syst. und diast.Blutdruck
sichert 24h Blutdrucksenkung
wirkt auch während der letzten 4 Stunden
des Dosisintervalls noch zuverlässig

[%]
60
40
20
0
Telmisartan vs. Enalapril
“Responder” nach 12-Wochen*
*Blutdruck diast. ≤ 90 mm Hg oder
>10 mm Hg Abfall vom Ausgangswert
Plazebo
Telmisartan 40 mg
Telmisartan 80 mg
Enalapril 20 mg
Neutel et al. 1998

Telmisartan vs. Amlodipin
Blutdruck diastolisch nach 12-Wochen
0
- 4
- 8
- 12
Blutdrucksenkung
(mm Hg)
24-h Mittel tags nachts letzte 4h
Telmisartan 40 80 120 mg (n=62)
Amlodipin 5 5 10 mg (n=65)
*p

Änderung zum Ausgangswert (mmHg)
Morgenmittelwerte der
systolischen Blutdrucksenkung
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
Placebo
-1.6
Losartan
50 mg
-7.6
* p

RAS-Stimulation RAS Stimulation durch HCT
Änderung der Plasma-Renin-Aktivität nach 6 Wochen Therapie mit HCT
Δ PRA [ng/ml/h]
2
1,5
1
0,5
0
-0,5
P < 0,05 vs. Pl.
P < 0,01 vs. Pl.
Placebo HCT 12,5 HCT 25
Jounela, A.J. et al., Blood Pressure 1994; 3: 231-235

KOMBINATIONSTHERAPIE
AT1-Antagonisten AT1 Antagonisten plus Diuretika
Scholze J 2002
Diuretika
NW
Wirkung ↑
austauschbares Na + ↓
Blutvolumen ↓
Gefäßreagibilität ↓
preload ↓
↑ Adr./Noradrenalin
↑ Renin, Ang. II, Aldost.
AT 1-Antagonisten
RR
AT 1 -Rezeptorblockade
Vasodilatation
Antiproliferation
Radikalbildung ↓
Antiinflammation
Spezifische Organprotektion
AT 2 -Stimulation

mmHg
Blutdrucksenkung durch die
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
Kombination im Vergleich
Blutdruckreduktion im Liegen
Placebo HCT
12,5
Telmisartan 40
+ HCT 12,5
Telmisartan 80
+ HCT 12,5
n = 818
8 Wochen
SBP
DBP
McGill et al., Clinical Therapeutics 23, 833 (2001)

Blutdruckreduktion im Vergleich
mmHg
0
-5
-10
-15
-20
-25
(24 h-Mittelwerte)
h Mittelwerte)
DBD SBD
p = 0,001
p = 0,038
p = 0,001
Losartan 50
+ 12,5 HCT
Telmisartan 40
+ 12,5 HCT
Telmisartan 80
+ 12,5 HCT
Lacourcière, Publikation in Vorbereitung 2002

Reduktion des Blutdrucks (ABDM)
in risikoreichen Morgenstunden
Blutdrucksenkung in letzten 6 Stunden vor nächster Medikamenteneinnahme
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
-16
-18
-20
-9,7
DBD SBD
-11,4*** -12,5*
*p = 0,001 **p = 0,002
-15,0
-17,5** -18,4**
**p = 0,020
Losartan 50
+ HCT 12,5
Telmisartan 40
+ HCT 12,5
Telmisartan 80
+ HCT 12,5
Lacourcière, Publikation in Vorbereitung 2002

Sicherheit und Verträglichkeit
Vertr glichkeit
Telmisartan
Nebenwirkungen auf Plazeboniveau
Dosiserhöhung ohne Zunahme von Nebenwirkungen
möglich
Wechselwirkungen gering
Wirkung unabhängig von Alter oder Geschlecht

[%]
unerwünschte
Begleiterscheinungen
Verträglichkeit Vertr glichkeit vs. Plazebo
16
12
8
4
0
Kopfschmerz
p