Biologika in der Praxis - Dermatologische Praxis und Haarcenter ...

Keine Angst vor Biologika
Mit freundlicher Unterstützung von Abbott und MSD in Zusammenarbeit mit
UniversitätsSpital Zürich
Biologika in der Praxis
Prof. Dr. med. Ralph M. Trüeb
FMH Dermatologie und Venerologie
FMH Allergologie und klinische Immunologie
Dermatologische Praxis und Haarcenter
Professor Trüeb
Zentrum Wallisellen
Bahnhofplatz 1A
8304 Wallisellen
www.derma-haarcenter.ch

Ausgangslage
Patient
Kranken-
versicherer
Praxis
Arzt

Der Patient
„. Die ständige Suche nach einer
Behandlungsmethode zehrte Dich auf. Sie war
stellvertretend für die Suche nach dem Leben
geworden.“
Aus: The Singing Detective, nach Dennis Potter
Aus: Irena Brezna, Die Schuppenhaut

Der Patient
Form und Schweregrad der Psoriasis
Psychische Verfassung
Persönliche Vorgeschichte
Kontraindikationen
Komorbiditäten
Compliance
Besondere Patientenpopulationen

Der Patient
„Sobald ein Mensch aus dem Rahmen fällt,
kommen die Leute ins Staunen, es ist fast eine
Sensation, und dann reicht es mir. Ich will
normal sein. Ich erkläre den Leuten oft, dass
es auf der Welt Millionen von Psoriatikern gibt.
Ich weiss, es ist ein Alibi, diese grosse Masse…“
Aus: Irena Brezna, Die Schuppenhaut
Prävalenz der Psoriasis 2%
Ca. 25% mittelschwere bis schwere Form
versus
Potentielles Nebenwirkungsprofil der Biologika
Hohe Kosten (20‘000-30‘000 CHF/Jahr)

Klassische Therapie der Psoriasis
Schwere
Psoriasis
Mittelschwere
Psoriasis
Leichte
Psoriasis
Systemische Behandlung
• Cyclosporin A (Sandimmun ® )
• Methotrexat (Metoject ® )
• Acitretin (Neotigason ® )
• Fumarsäureester (Fumaderm ® )
Phototherapie
• Lichttherapie (UVB, PUVA)
• Göckerman-Regimen (Teer, UVB)
• Bäder (Photosole)
• Klimatherapie (Totes Meer)
Äusserliche (topische) Behandlung
• Vitamin D-Präparate (Daivonex ® ,
Curatoderm ® , Silkis ® )
• Hochpotente Kortikosteroide (z.B.
Diprosalic ® )
• Anthralin (Cignolin)
• Steinkohleteer
• Tazaroten (Zorac ® )

Voraussetzungen für die Biologika-Therapie
Systemische Therapien: Phototherapie: Biologika:
Acitretin (Neotigason ® )
Methotrexat
Cyclosporin A
(Sandimmun ® )
Psoriasis: BSA > 10% oder PASI > 10 oder DLQI > 10*
und/
oder
Schmalband-UVB
PUVA
Ungenügende Wirksamkeit
oder
Kontraindikation
Modifiziert nach: Br J Dermatol 2004;151:Supplement 69
Psoriasis-Arthritis
*gemäss Finlay
Ustekinumb (Stelara ® )
Etanercept (Enbrel ® )
Infliximab (Remicade ® )
Adalimumab (Humira ® )

Schweregrad der Psoriasis
Der Schweregrad der Psoriasis wird eingestuft durch die Merkmale
• Schuppung: keine bis extrem starke Schuppung
• Rötung: keine bis extrem starke Rötung
• Verdickung: keine bis extrem starke Verdickung
ihre Flächenausdehnung (BSA) und Auswirkung auf die Lebensqualität (DLQI).
Leichte Psoriasis
• Flächenbefall: weniger als 5%
• Lebensqualität: kein Einfluss
Mittelschwere Psoriasis
• Flächenbefall: zwischen 5% und 10%
• Lebensqualität: wird beeinflusst
Schwere Psoriasis
• Flächenbefall: mehr als 10%
• Lebensqualität: wird erheblich beeinflusst
Der Schweregrad der Psoriasis ist
massgeblich mitbestimmend für die
Therapiewahl

Schweregrad der Psoriasis: Der PASI Score
PASI Psoriasis Area and Severity Index
Anleitung 1.) PASI Tag 1 2.) Schweregrad 3.) Flächenbefall
Patient Name ......................................................... Ausgefüllt von ...........................................
Vorname ......................................................... Datum ...........................................
Geburtsdatum ......................................................... PASI Tag 1 Datum: ................
PASI Kalkulation (Maximum: PASI72)
Schweregrad Kopf Rumpf Arme Beine Flächenbefall Kopf Rumpf Arme Beine
1 Rötung
2 Verdickung
3 Schuppung
4 Total 0.0 0.0 0.0 0.0 % Flächenbefall:
0=0 1=1-9% 2=10-29%
Skala: 3=30-49% 4=50-69% 5=70-89%
0=nichts 1=wenig 2=mittel 3=stark 4=sehr stark
PASI Verbesserung Prozentual
(PASI Tag 1 - PASI aktuell) x 100
PASI Tag 1
6 Total (4 x 5)
7 Gewichtung
8 Pro Körperregion
5 Fläche
6=90-100%
Kopf Rumpf Arme Beine
0.0 0.0 0.0 0.0
x 0.10 x 0.30 x 0.20 x 0.40
Summe
0.0 0.0 0.0 0.0 PASI = 0.0
0.0 - 0.0 x100
0.0 = #DIV/0!

Auswahl des geeigneten Patienten für eine Biologika Therapie
BSA, PASI, PGA:
- chronische Plaque-Psoriasis
DLQI:
- Ausdehnung der Psoriasis
- Lokalisation der Psoriasis:
- Palmoplantar
- Nägel
- Therapieaufwand
Besondere Patientengruppen:
- Vorbehandlung
- Erythrodermische/pustulöse Psoriasis
- Adipositas (BMI > 30)
- Senium (Alter > 65)
- Komorbiditäten
- Kinder
Patienten-Compliance:
- Bereitschaft zur Injektionstherapie
- Fähigkeit zur Selbstinjektion
- Reaktionsbereitschaft auf interkurrente
Ereignisse

Schweregrad der Psoriasis: Faktor Lokalisation
Psoriasis in besonderer Lokalisation (PASI < 10, DLQI > 10):
• Psoriasis capitis (PSSI, Scalpdex)
• + Gesichtsbefall
• Genitalbefall
• Palmoplantare Psoriasis (PPPASI)
• Nagelbefall (NAPSI)
Spezielle Lokalisationen
mit DLQI > 10

Psoriasis: Psychischer Leidensdruck
Frustration mit der Behandlung
Sorge, dass sich die Krankheit
verschlimmern könnte
Scham- und Verlegenheitsgefühle
Gefühl der Unattraktivität
Depression
Selbstmordgedanken
10%
Krueger et al. Arch Dermatol 2001;137:280-284
54%
75%
81%
90%
88%
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Prozentzahl der 18- to 34-jährigen Befragten, die Antwort gaben

Besondere Patientengruppen: Übergewicht
Erhöhte Prävalenz von Übergewicht bei Psoriatikern
Erhöhte Prävalenz von Psoriasis bei Übergewichtigen
Psoriasis bei Patienten mit Übergewicht schwerer ausgeprägt als bei Patienten
ohne Adipositas
Übergewicht erschwert die Therapie der Psoriasis:
- Übergewicht-bezogene Komorbiditäten (Fettleber, metabolisches Syndrom,
Herzkreislauferkrankungen)
- Übergewichtige Patienten sprechen schlechter auf Psoriasis-Standardtherapien an
- Übergewichtige Patienten sprechen schlechter auf Gewichts-unabhängig dosierte
Biologika an (nachgewiesenermassen für Alefacept und Etanercept)
- TNF alpha-Blocker können zu einer Gewichtszunahme führen
Clark L and Lebwohl M. The effect of weight on the efficacy of biologic therapy in patients
with psoriasis. JAAD 2008;58:443-6

Psoriasis-Komorbiditäten
Disease
severity
plaques
Psychological
co-morbidities
Scalp
psoriasis
Slide courtesy of Prof Kristian Reich, M.D.
Nail
psoriasis
Psoriasis –
A systemic inflammatory condition
Low quality
of life
Psoriatic
arthritis
Metabolic
co-morbidities

Psoriasis-Komorbiditäten
Immunologisch:
• Arthritis
• Uveitis
• M. Crohn
• (Multiple Sklerose)
Metabolisch:
• Adipositas
• Hypertonie
• Diabetes mellitus
• Hyperlipidämie
• Metabolisches Syndrom
• Koronare Herzkrankheit
Psychosozial:
• Alkoholismus
• Depression
• Suizidalität
Risk Factor Screening:
Blutdruck alle 2 Jahre < 120/80 mmHg
BMI alle 2 Jahre < 25 kg/m 2
Hüftzirkumferenz alle 2 Jahre F < 88 cm
M < 102 cm
Lipidstatus alle 5 Jahre Chol < 200 mg/dl
HDL > 50 mg/dl
LDL < 100 mg/dl
Nüchternglukose alle 5 Jahre < 100 mg/dl
Nikotinabstinenz
Mässiger Alkoholkonsum
3 x wöch. aerobischer Ausgleichsübungen
Kimball AB et al. National Psoriasis Foundation clinical consensus on psoriasis comorbidities
and recommendations for screening. J Am Acad Dermatol 2008;58:1031-42.

Abklärungen vor Therapiestart
PASI, DLQI
Ausschluss von chronischen Infektionskrankheiten:
• Blutbild, Chemogramm
• Tuberkulose: IGRA (IFN relasing assay: Quantiferon/T-spot), Thorax-Röntgen
• Hepatitis B: HBs-Ag, HBs-AK, HBc-AK
• Hepatitis C: HBC-AK, ggf. viral load
• HIV: Suchtest,ggf. Bestätigungstest
Fakultativ: ANA (als Ausgangswert)
Ausschluss einer Schwangerschaft: beta-HCG im Serum oder Urin
Ausschluss einer Herzinsuffizienz NYHA III/IV: BNP, EKG, TTE (sofern
entsprechende Anamnese)

Kontraindikationen und Vorsichtsmassnahmen
Kontraindikationen:
• Klinisch relevante aktive Infektion (z.B. aktive TB)
• Überempfindlichkeit gegen WS oder Bestandteil
Vorsichtsmassnahmen:
• Latente TB
• Infektionen
• Maligne Tumoren
• Gleichzeitige Anwendung von Phototherapie oder Immunsuppressiva
• Impfungen
• SS/Stillzeit

Psoriasis im Kindesalter
Im Kindesalter hat die Psoriasistherapie 2
Faktoren zu berücksichtigen:
• Chronizitätsneigung der Krankheit mit
Behandlungen über lange Zeiträume
• Alterspezifische Besonderheiten:
- starke Durchlässigkeit der Haut mit Risiko der
systemischen Toxizität
- Risiko einer negativen Beeinflussung des
Wachstums: Acitretin, Methotrexat, Kortikosteroide,
Vitamin D3 und Analoga
Nur sehr wenige Psoriasis-Therapeutika sind für die Anwendung bei
Kindern geprüft und zugelassen (Cave: diese Einschränkungen sind in der
Patienteninformation aufgeführt!)

Psoriasis im Kindesalter
Grundsätzlich ist im Kindesalter die Indikation zu einer systemischen Therapie
sehr streng zu stellen, und zwar bei:
• schweren Verlaufsformen der Psoriasis, oder
• pustulöser Psoriasis
Dabei eignet sich in 1. Linie Ciclosporin (Sandimmun Neoral ® ), mit dem viel
Erfahrung bei Kindern aus der Transplantationsmedizin vorhanden sind
Methotrexat ist schweren Fällen von Psoriasis-Arthritis mit drohender
Gelenkdestruktion vorbehalten
Besondere Vorsicht ist mit Acitretin (Neotigason ® ) am Platz, da dieses das
Knochenwachstum negativ beeinflussen kann.
Für Etanercept liegen Erfahrungen bei aus der Behandlung der JRA vor
(Dosierung: 0.4 mg/kg 2x wöch.) und wurde inzwischen gute Wirksamkeit
bei gutem Sicherheitsprofil in der Behandlung der Psoriasis gezeigt.
Paller AS, Siegreid EC, Langley RG, et al. Etanercept treatment for children and adolescents with
plaque psoriasis. N Engl J Med 2008;358:241-251

Der Arzt
„Psoriasis zu überwinden ist eine Intelligenz-
und Willenssache. Intelligenz und Wille, ja,
das sind die Waffen“
Aus: Irena Brezna, Die Schuppenhaut

Der Arzt
Vertrauen
• in sich selbst
• in die Biologika
• in die Praxis
• in den Patienten
Kenntnisse
• der Pathogenese der Psoriasias
• der immunologische Grundlagen der Biologika
• der Indikationen und Kontraindikationen
• der Wirksamkeit und Sicherheit der Biologika
• aus publizierten Studiendaten
• aus dem Austausch mit Kollegen
• aus eigener Erfahrung

Psoriasis-Standardtherapien:
Nachteile aus der Sicht des behandelnden Arztes
Unverträglichkeit bzw. unerwünschte Wirkungen
Langzeittoxizität (Leber, Niere, Malignome)
Vorbestehende Grunderkrankungen (Kontraindikationen)
Medikamenteninteraktionen (Cytochrom P-450)
Patientengruppen: Kinder, alte Menschen, Schwangere
Wirkungsverlust, Re-Exazerbationen nach Absetzen
Aufwand und „health-related quality of life“ (HRQOF)
In 171 Studien, welche die Wirksamkeit belegen sollten,
wurden 44 verschiedene Bewertungssysteme verwendet!

Vermeidungsstrategien von Therapie-Nebenwirkungen
Rotationstherapie: Therapie – Therapiepause
bis Rückkehr – Therapie – Therapiepause bis
Rückkehr – etc.
Periodischer Therapieunterbruch und Wechsel
des Therapieprinzips zur Verhinderung von
ernsthaften unerwünschten Wirkungen jeder
einzelnen Therapieform
Wiederauftreten der Psoriasis wird in Kauf
genommen

Ideale Behandlung der Psoriasis
Schnell und dauerhaft wirksam
Sicher
Geeignet zur Langzeitanwendung
Spezifischer Wirkmechanismus
Praktisch in der Anwendung
Hohe Akzeptanz bei den Patienten

Warum Biologika?
Biologics umfassen ein breites Spektrum von
Medizinalprodukten, wie Vakzinen, Blut- und
Bluterzeugnisse, Allergene, somatische Zellen,
Gentherapeutika, Geweben und rekombinante
therapeutischen Proteine.
Biologics können zusammengesetzt sein aus Zuckern,
Proteinen, Nukleinsäuren oder komplexen Kombinationen
dieser Einzelkomponenten, oder können aus Lebendstoffen
wie Zellen oder Geweben bestehen.
Biologics werden aus einer Reihe natürlicher Quellen
gewonnen - human, tierisch oder mikrobiell, oder werden
mittels Biotechnologie erzeugt.
Biologics sind oft an der Spitze der biomedizinischen
Forschung und werden entwickelt und eingesetzt für die
Behandlung einer Reihe von Krankheiten, für die bisher
keine befriedigende Therapie existiert.

Vertrauen in die Biologika
• Bedarf für eine verbesserte Therapie der Psoriasis
• Verbesserter Kenntnisstand zur Immunpathogenes der Psoriasis:
– Therapiekonzepte mit spezifischem Wirkmechanismus
• Antagonismus von Mediatoren mit zentralen pro-inflammatorischen
Funktionen, z.B. TNF-a (Infliximab, Etanercept, Adalimumab)
• Durch spezifische Bindung der p40-Untereinheit von IL-12 und IL-
23 Hemmung der Differenzierung von T- Zellen zu krankheitsrelevanten
TH1 und TH17 Zellen IL12/23 (p40) (Ustekinumab)
• Fortschritte der Biotechnologie:
– Biotechnologisch hergestellte therapeutische Proteine (monoklonale
Antikörper, Fusionsproteine), in Lebendorganismen produziert
• Klinische Studien mit standardisierten Zielparametern:
– Physisch: PGA, BSA, PASI, NAPSI (Nägel), PSSI (Skalp),
PPPASI (palmo-plantar)
– Psychisch: DLQI
• Laufende Postmarketing-Analysen zur Langzeitwirksamkeit und
Sicherheit

Optimierung der Behandlung der Psoriasis
“Jedes Biologikum hat sein Profil im Hinblick auf Nutzen und Risiken, genauso wie
jeder Patient sein individuelles Profil in Bezug auf Art, Ausdehnung, Aktivität der
Psoriasis und Komorbiditäten aufweist.
Genauso wie die Psoriasis einen bezüglich Schwere wechselhaften Verlauf aufweisen
kann, besteht eine Variabilität im Ansprechen der Patienten auf die Behandlung mit
einem Biologikum.
Es geht darum, für den individuellen Patienten eine Therapieentscheidung zu fällen,
das Risiko unerwünschter Wirkungen zu minimieren, damit der Patientenkomfort und
die Therapie-Compliance maximiert werden können.”
Trüeb RM. Serono Symposia International Foundation.
Barcelona, February 2007

Dosierung
Etanercept Infliximab Adalimumab Ustekinumab
2x25mg/Wo
1x50mg/Wo
2x50 mg/Wo
(max. 12 Wo)
5mg/kg KG Wo 0, 2
& 6, dann alle 8 Wo
80mg Wo 0, ab Wo 1
40mg alle 2 Wochen
45 mg Wo 0 & 4, dann
alle 3 Monate
Wirkungseintritt 6-8 Wochen 1-2 Wochen 4-8 Wochen 6-12 Wochen
PASI75
34% (2x25mg)
38% (1x50mg)
49% (2x50mg)
nach 12 Wo
≥ 80% nach 10 Wo 71-80% nach 16 Wo 67% nach 12 Wo
(45mg)
45mg ≤ 100kg: 73-74%
90mg ≥ 100kg: 68-71%
Kontrollintervalle Mo 1 & 3, alle 3 Mo Vor Infusionen Wo 4,8, 12, alle 3 Mo Wo 4, alle 3 Mo
Monitoring Alle: PASI, DLQI, BB, CRP, Leberprofil
PsoA + + + Keine Zulassung
Adipositas +/2x50 mg/Wo +++ + 3 ++/90 mg/Wo
Kind 0.8 mg/kg KG/Wo - - -
Erythrodermie + +++ ++ ++
Malcompliance - +++ ++ +
Therapiepausen +++ - ++
Kosten pro PASI
75 Responder
30 704 CHF (50mg/Wo)
36 150 CHF (2x50mg/Wo
während ersten 12 Wo)
27 942 CHF 26 515 CHF 32 865 CHF (45 mg)
38 218 CHF (90 mg)
(+)

Entscheidungshilfe für die Auswahl des geeigneten Biologikums
Liegt ein Psoriasis Arthritis vor?
Falls ja, ist ein TNF-Blocker zu wählen
Liegt eine Adipositas vor?
Falls ja, biete sich Infliximab aufgrund der möglichen gewichtsadaptierten Dosierung an.
Bei KG > 100 kg wird Ustekinumab doppelt (90 mg) dosiert
Ist ein rascher Therapiebeginn und hohe Effektivität erwünscht (z.B. bei
psoriatischer Erythrodermie?)
Falls ja, ist Infliximab wegen des raschen Wirkungseintrittes und der hohen Wirksamkeit
zu bevorzugen
Wie ist die Compliance des Patienten?
Bei schlechter Compliance, sind wegen der längeren Applikationsintervalle und im Falle
von Infliximab die i.v.-Gabe Ustekinumab bzw. Infliximab zu bevorzugen
Sind Therapiepausen absehbar (Operationen, Schwangerschaft, Reisen)?
Falls ja, ist Etanercept zu wählen, da die Therapie ohne Wirkungsverlust wieder
aufgenommen werden kann

Therapiemanagement am Ende der Induktionsphase, dann alle 12
Wochen
Modification strategies:
Increasing the dose
Reducing dose intervals
Adding a topical
Adding another systemic
Changing the drug
Mrowietz U, et al. Arch Dermatol Res 2011;303(1):1–10.
∆=in comparison to baseline.

Verläufe in der Dermatologische Klinik USZ 2003-2008
Aus: Tschurr A. Die Biologics Raptiva, Amevive, Enbrel, Humira und Remicade in der Behandlung der Psoriasis:
Erfahrungsbericht der dermatologischen Klinik, Universitätsspital Zürich.
Inaugural Dissertation (Leitung: Prof. R.M. Trüeb), Universität Zürich 2009

Verläufe in der Dermatologischen Praxis 2010-2012
PASI
PASI
33.3
27.7
22.3
20.7
14.7
20
15
12
10
Adalimumab (n = 5)
Pat. 1 Pat. 2 Pat. 3 Pat. 4 Pat. 5
12
19.8
14.1
0 0
4
0 0 0 0 0 0 0 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Monate
13
7.2
5.4
Ustekinumab (n=3)
Datenreihen1 Pat. 1 Datenreihen2 Pat. 2 Datenreihen3
Pat. 3
0.5
2.4
0.5
2.1
1.2
0.5 0.5 1 0.5 1
0 0.5 1
0 0.5 1
0 0.5 1
0 0.5 1
0 0.5 0 0.5 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Monate

Die Praxis
TVTO CELERITER IUCVNDE
(Lat. für: „Sicher, schnell, angenehm“)
Nach: Asclepiades von Bithynien

Die Praxis
Infrastruktur:
• materiell
• personell
Bezugsquelle für Biologikum:
• MediService
• Apotheke
• Selbstdispensation und Bestellwesen
Abrechnung
Terminierung und Recall

Die Praxis: PASI, DLQI

Die Praxis: Komorbiditäten-Screening

Der Krankenversicherer
„Der SVK ist durch die ihm angeschlossenen
Krankenversicherer beauftragt, das Kostengutspracheverfahren
für die Medikamente Enbrel,
Humira, Remicade und Stelara durchzuführen.
Die Kostenübernahme läuft grundsätzlich über die
Grundversicherung des Patienten. Die
Erteilung der Kostengutsprache richtet sich
nach der swissmedic Registrierung und
allfälliger Limitatio.“

Der Krankenversicherer
Kostengutsprachegesuch für die
Medikamente Enbrel, Humira, Remicade
und Stelara bei Plaque Psoriasis
www.svk.org/medikamente-3/

Spezifischer pathogenetischer Wirkmechanismus:
• Durch spezifische Blockade von TNFalpha bzw.
Bindung der p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23
Hemmung der Differenzierung von T- Zellen zu
krankheitsrelevanten TH1 und TH17 Zellen
Wirksamkeit:
• Schneller Wirkungseintritt
• Dauertherapie
• Spezielle Patientenpopulationen: Adipositas,
vorbehandelte Patienten, Kinder
Sicherheit:
• Langfristig
• Überschaubares Monitoring
• Wenige Medikamenteninteraktionen
• Wenige Kontraindikationen
Praktikabilität in der Praxis

Prof. Dr. med. R.M. Trüeb Dr. med. S. Koch Dr. med. T. Huynh
Dermatologische Praxis und Haarcenter
Professor Trüeb
Zentrum Wallisellen
Bahnhofplatz 1A
8304 Wallisellen
Tel. 044 832 58 58
Fax 044 832 58 59
r.trueeb@derma-haarcenter.ch
Allgemeine Dermatologie
Psoriasis und Biologics
Autoimmunkrankheiten
Allergien
Stomatologie
Haarkrankheiten
Laser-Epilation
Hautpflege und Prävention
Kosmetische Dermatologie
Anti-Aging für Haut und Haar
Photorejuvenation
Fractional Laser
Dermato-TCM