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12. St.Galler IPS-Symposium<br />
Bluttransfusion & Gerinnung<br />
„Moderne Sicht der Hämostase“<br />
St.Gallen,<br />
15. Januar 2008<br />
J. Kienast<br />
Medizinische Klinik u. Poliklinik A<br />
Universitätsklinikum Münster<br />
Westfälische Wilhelms-<br />
Universität Münster
Primäre und sekundäre Hämostase<br />
Leukozyten<br />
Primäre<br />
Thrombozyten<br />
Hämostase<br />
Mikropartikel<br />
Plasmatische<br />
Gerinnung<br />
Plasmatische<br />
Sekundäre<br />
Hämostase<br />
Gerinnung<br />
Endothelzellen<br />
G e f ä ss w a n d<br />
Endothelzellen
Primäre Hämostase<br />
Ablauf und Defekte<br />
der<br />
primären Hämostase
Primäre Hämostase<br />
Adhäsion<br />
Ausbreitung / Formwandel<br />
Von Willebrand-Erkrankung
Von Willebrand Erkrankung<br />
Phänotyp Defekt Vererbungsmodus<br />
1 (60-80% d.F.) partieller quantitativer Mangel autosomal dominant<br />
Penetranz/Expressivität variabel<br />
2 qualitative Defekte autosomal dominant<br />
A<br />
DDAVP ohne Effekt<br />
B<br />
cave DDAVP<br />
Prävalenz<br />
defekte Thrombozyten-abhängige<br />
vWF-Funktionen, Mangel großer Multimere<br />
Screeningstudien: 1 – 2 %<br />
erhöhte Thrombozyten-abhängige<br />
vWF-Funktionen, Mangel großer Multimere<br />
selten autosomal rezessiv<br />
M Zuweisungen defekte Thrombozyten-abhängige<br />
wegen Blutungen: 0,03 – 0,1 ‰<br />
DDAVP oft ineffektiv vWF-Funktionen, normale Multimere<br />
N<br />
DDAVP oft ineffektiv<br />
gestörte Bindung des vWF an FVIII<br />
3 schwerer/kompletter Mangel an vWF autosomal rezessiv<br />
und mäßig schwerer FVIII-Mangel<br />
nach P.M. Mannucci, N Engl J Med 351: 683-694; 2004
Primäre Hämostase<br />
Adhäsion<br />
Ausbreitung / Formwandel<br />
Freisetzungsreaktion<br />
Aggregation<br />
TxA 2<br />
Von Willebrand-Erkrankung<br />
ADP<br />
Thienopyridine (ADP-Rezeptor)<br />
COX-1-Inhibitoren (Thromboxan A 2 )
Primäre Hämostase<br />
Aggregation<br />
Granulozyt<br />
Thrombinbildung<br />
Mikrovesikel<br />
T-Zelle<br />
Monozyt<br />
Thrombozytenaggregat<br />
Fibrin<br />
Endothel<br />
vWF<br />
Liganden<br />
TSP<br />
Kollagen<br />
Rezeptoren<br />
Subendothel<br />
Fibrin/ogen<br />
IIb3 aktiviert<br />
von Willebrand Faktor<br />
IIb3 aktiviert
Primäre Hämostase<br />
Adhäsion<br />
Ausbreitung / Formwandel<br />
Freisetzungsreaktion<br />
Aggregation<br />
Von Willebrand-Erkrankung<br />
Fibrinogenrezeptor-Antagonisten<br />
Fibrinogenmangel<br />
Thienopyridine (ADP-Rezeptor)<br />
COX-1-Inhibitoren (Thromboxan A 2 )
Störungen der primäre Hämostase<br />
Thrombozytopenien<br />
Thrombozytopathien<br />
(Medikamente)<br />
von Willebrand Erkrankung<br />
(Vasopathien)
Primäre Hämostase<br />
Aktivierte Thrombozyten<br />
sind die wichtigste Reaktionsmatrix<br />
für die plasmatische Gerinnung !
Was ein Modell abbilden sollte:<br />
Thrombingeneration<br />
basal<br />
„Thrombinburst“<br />
1000<br />
basal<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
Fibrinbildung<br />
TF<br />
TF<br />
Endothel<br />
Subendothel<br />
Gefässwanddefekt<br />
Initiierung<br />
Termination,<br />
Gerinnselauflösung
Plasmatische Gerinnung<br />
450 MIO Jahre<br />
Gewebefaktor X X<br />
Faktor VII<br />
X<br />
Faktor IX<br />
X<br />
Faktor X ? X<br />
Prothrombin X X X X<br />
Faktor V<br />
X<br />
Faktor VIII<br />
X<br />
Fibrinogen X X<br />
CJ Davidson et al., J Thromb Haemost 1: 1487-1494; 2003
Plasmatische Gerinnung<br />
Atlantic Hagfish<br />
Pacific Hagfish („Blindinger“):<br />
gefangen 2001 in ca. 2200 m Tiefe<br />
(Eptatretus strickrotti)
Plasmatische Gerinnung<br />
Gewebefaktor X X<br />
Faktor VII<br />
X<br />
Faktor IX<br />
Faktor X ? X<br />
Prothrombin X X X X<br />
Faktor V<br />
Faktor VIII<br />
Fibrinogen<br />
Gewebefaktor<br />
Xa<br />
Thrombin<br />
Fibrin<br />
450 MIO Jahre<br />
Fibrinogen X X<br />
X<br />
X<br />
X<br />
CJ Davidson et al., J Thromb Haemost 1: 1487-1494; 2003
Klassische Aktivierungskaskade<br />
Kontaktaktivierung<br />
Gewebefaktor<br />
XII<br />
XI<br />
IX<br />
VII<br />
APTT<br />
VIII<br />
X<br />
TPZ<br />
Gruppentests<br />
Einzelfaktoranalysen<br />
V<br />
Fibrinogen<br />
II<br />
Fibrin<br />
XIII<br />
Fibrin<br />
stabil
TAT (nM)<br />
Thrombinbildung<br />
1000<br />
900<br />
Propagation<br />
800<br />
700<br />
600<br />
500<br />
400<br />
300<br />
200<br />
Initiation<br />
CT<br />
?<br />
Thrombinbildung<br />
100<br />
0<br />
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20<br />
TPZ/APTT<br />
Klassisches Gerinnungsmodell
Plasmatische Gerinnung<br />
Reaktionsbedingungen<br />
Reaktoren<br />
Reaktionsmatrix<br />
Substrat<br />
Stabilität des Reaktionsproduktes
Plasmatische Gerinnung<br />
Reaktionsbedingungen<br />
Reaktoren<br />
Reaktionsmatrix<br />
Substrat<br />
Stabilität des Reaktionsproduktes
Initialphase<br />
Gewebefaktor<br />
VII<br />
VIIa<br />
VIIa / TF<br />
Xa<br />
X<br />
II<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Intrinsisches<br />
System<br />
Fibrinmonomer<br />
Fibrinpolymer<br />
Extrinsisches<br />
System
Initialphase<br />
Gewebefaktor<br />
VII<br />
VIIa<br />
VIIa / TF<br />
Xa<br />
X<br />
II<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Intrinsisches<br />
System<br />
Fibrinmonomer<br />
Fibrinpolymer<br />
Extrinsisches<br />
System
Initialphase<br />
Gewebefaktor<br />
VII<br />
VIIa<br />
VIIa / TF<br />
Xa<br />
X<br />
II<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Intrinsisches<br />
System<br />
Fibrinmonomer<br />
Fibrinpolymer<br />
Extrinsisches<br />
System
Amplifikation / Propagation<br />
Trigger<br />
TF/VIIa<br />
Reaktion<br />
IXa → Xa → Thrombin („Josso-Schleife“)<br />
Thrombin XIa → IXa → Xa → Thrombin<br />
Thrombin Aktivierung von VIII → Kofaktor für IX<br />
Thrombin Aktivierung von V → Kofaktor für X<br />
Thrombingeneration 1000
Amplifikation / Propagation<br />
Gewebefaktor<br />
XI<br />
XIa<br />
VII<br />
IX<br />
IXa<br />
VIIa<br />
VIII<br />
VIIIa<br />
VIIa / TF<br />
X<br />
Xa<br />
X<br />
V<br />
Va<br />
II<br />
Thrombin-“Burst“<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Fibrinmonomer<br />
Fibrinpolymer
Fibrinbildung<br />
Gewebefaktor<br />
XI<br />
XIa<br />
VII<br />
IX<br />
IXa<br />
VIIa<br />
VIII<br />
VIIIa<br />
VIIa / TF<br />
X<br />
Xa<br />
X<br />
V<br />
Va<br />
II<br />
Thrombin-“Burst“<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Fibrinmonomer<br />
Fibrinpolymer
Fibrinstabilisierung<br />
Gewebefaktor<br />
XI<br />
XIa<br />
VII<br />
IX<br />
IXa<br />
VIIa<br />
VIII<br />
VIIIa<br />
VIIa / TF<br />
X<br />
Xa<br />
X<br />
V<br />
Va<br />
II<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Fibrinmonomer<br />
Fibrinpolymer<br />
XIIIa<br />
XIII<br />
quervernetztes Fibrinpolymer
Fibrinstabilisierung<br />
Gewebefaktor<br />
XI<br />
XIa<br />
VII<br />
IX<br />
IXa<br />
VIIa<br />
VIII<br />
VIIIa<br />
VIIa / TF<br />
X<br />
Xa<br />
X<br />
V<br />
Va<br />
II<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Fibrinmonomer<br />
Fibrinpolymer<br />
XIIIa<br />
XIII<br />
quervernetztes Fibrinpolymer<br />
TAFI
Plasmatische Gerinnung<br />
Reaktionsbedingungen<br />
Reaktoren<br />
Reaktionsmatrix<br />
Substrat<br />
Stabilität des Reaktionsproduktes
Die Reaktionsmatrix aktivierter Thrombozyten<br />
Fibrinogen<br />
Thrombin<br />
F XI<br />
F IX<br />
F VIII<br />
F X<br />
? ? ? EPR1 GPIIb/IIa PAR1/4 GPIb/V/IX<br />
(IIb3)<br />
EPR1, effector protease receptor 1; PAR1/4, protease activated receptor 1/4<br />
modifiziert nach M. Hoffman & D.M. Monroe, Thromb Haemost 85:958-965; 2001
“Zell-basiertes Gerinnungsmodell”<br />
Initiation<br />
X<br />
AT III<br />
TFPI<br />
II<br />
TF<br />
VIIa<br />
Xa<br />
Va<br />
IIa<br />
TF-exprimierende Zelle<br />
nach M. Hoffman, BLOOD REVIEWS 17: S1-S5; 2003
“Zell-basiertes Gerinnungsmodell”<br />
Initiation<br />
Amplifikation<br />
VIII/vWF<br />
X<br />
AT III<br />
TFPI<br />
II<br />
TF<br />
VIIa Xa Va<br />
TF-exprimierende Zelle<br />
IIa<br />
IIa<br />
VIIIa<br />
V Va XI XIa<br />
V<br />
Thrombozyt<br />
nach M. Hoffman, BLOOD REVIEWS 17: S1-S5; 2003
“Zell-basiertes Gerinnungsmodell”<br />
Initiation<br />
Amplifikation<br />
VIII/vWF<br />
X<br />
AT III<br />
TFPI<br />
II<br />
TF<br />
VIIa Xa Va<br />
TF-exprimierende Zelle<br />
IIa<br />
IIa<br />
VIIIa<br />
TF<br />
VIIa<br />
IX<br />
V Va XI XIa<br />
IXa<br />
X<br />
Propagation<br />
II<br />
V<br />
Thrombozyt<br />
IXa<br />
VIIIa<br />
Xa<br />
Va<br />
IIa<br />
XIa<br />
IX<br />
Aktivierter Thrombozyt<br />
nach M. Hoffman, BLOOD REVIEWS 17: S1-S5; 2003
“Zell-basiertes Gerinnungsmodell”<br />
Initiation<br />
Amplifikation<br />
VIII/vWF<br />
X<br />
AT III<br />
TFPI<br />
II<br />
TF<br />
VIIa Xa Va<br />
TF-exprimierende Zelle<br />
IIa<br />
IIa<br />
VIIIa<br />
TF<br />
VIIa<br />
IX<br />
V Va XI XIa<br />
IXa<br />
X<br />
Propagation<br />
II<br />
V<br />
Thrombozyt<br />
Fibrinogen<br />
IXa<br />
VIIIa<br />
Xa<br />
Va<br />
IIa<br />
XIa<br />
IX<br />
Aktivierter Thrombozyt<br />
Fibrinbildung<br />
Fibrin<br />
nach M. Hoffman, BLOOD REVIEWS 17: S1-S5; 2003
Summary<br />
of Models
Gewebefaktor<br />
VIIa<br />
Zelluläre Matrix<br />
• Subendothel<br />
• Monozyten<br />
• Mikropartikel<br />
Thrombin<br />
z.B. Thrombozytenaktivierung
Zelluläre Matrix<br />
(aktivierte Thrombozyten)<br />
Faktoren XI, IX, X<br />
Ko-Faktoren VIII + V<br />
Gewebefaktor<br />
VIIa<br />
Amplifikation<br />
Propagation<br />
Zelluläre Matrix<br />
• Subendothel<br />
• Monozyten<br />
• Mikropartikel<br />
Thrombin<br />
XIIIa<br />
Fibrinogen Fibrin i<br />
Fibrin s
Zusammenfassung: “Plasmatische Gerinnung”<br />
Temperatur ≥ 34C Reaktionsbedingungen<br />
pH ≥ 7,2 Ca i ≥ 1 mmol Hk ≥ 30-35%<br />
H. Lier et al., Anaesthesist56: 239-251; 2007<br />
Faktoren<br />
Reaktoren<br />
Kofaktoren V / VIII<br />
Subendothel, Reaktionsmatrix Thrombozyten<br />
Fibrinogen Substrat<br />
Stabilität des F XIII, Reaktionsproduktes<br />
TAFI
TAT (nM)<br />
Thrombinbildung<br />
1000<br />
900<br />
Propagation<br />
800<br />
700<br />
600<br />
500<br />
400<br />
300<br />
200<br />
100<br />
Initiation<br />
CT<br />
Thrombinbildung<br />
0<br />
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20<br />
TPZ/APTT<br />
Thrombelastometrie<br />
Klassisches Gerinnungsmodell
Thrombelastographie /Thrombelastometrie<br />
Clot formation<br />
Clot lysis<br />
Rate of clot formation (CFT, k, )<br />
Hypokoagulabilität<br />
Maximum<br />
Clot<br />
Strength<br />
(MCF, MA)<br />
Clot time (CT, r)<br />
Rate of clot lysis (LYxx, CLxx)<br />
Hyperfibrinolyse
FpA<br />
Fibrinogen<br />
Faktor XIII<br />
FpB<br />
Thrombin<br />
Fibrin Monomer<br />
Oligomer<br />
D<br />
D<br />
Stabilized<br />
Polymer<br />
E<br />
D - D<br />
X IIIa<br />
D-Dimere
Faktor XIII und Blutungsrisiko nach neurochirurgischen Eingriffen<br />
Prospektive Studie: 876 Patienten, 910 Operationen<br />
→ 39 postoperative intrakranielle Hämatome (chirurgisch interventionsbedürftig)<br />
Postoperative Faktorendefizienzen<br />
Relatives Risiko<br />
eines postoperativen Hämatoms<br />
Faktor XIII 60 % 6,4 (95% K.I.: 3,1 – 13,02)<br />
Thrombozyten 150 10 9 /l 3,0 (1.5 – 5,77)<br />
Fibrinogen 1,5 g/l 2,5 (1.2 – 5,40)<br />
Faktor XIII 60 % + Fibrinogen 1,5 g/l 12,2 (4,61 – 32,3)<br />
Faktor XIII 60 % + Thrombozyten 150 109/l 9,7 (3,91 – 24,1)<br />
R. Gerlach et al., Stroke 33: 1618-1623; 2002
Primäre und sekundäre Hämostase<br />
Leukozyten<br />
Primäre<br />
Thrombozyten<br />
Hämostase<br />
Mikropartikel<br />
Plasmatische<br />
Gerinnung<br />
Plasmatische<br />
Sekundäre<br />
Hämostase<br />
Gerinnung<br />
Endothelzellen<br />
G e f ä ss w a n d<br />
Endothelzellen
Physiologische Gerinnungsinhibitoren<br />
TFPI<br />
Gewebefaktor<br />
VII a<br />
X a<br />
Thrombin<br />
TFPI<br />
Fibrinogen<br />
Fibrin<br />
“Tissue Factor Pathway Inhibitor”
Physiologische Gerinnungsinhibitoren<br />
Gewebefaktor<br />
VII a<br />
Initiation<br />
FSAP<br />
X<br />
AT III<br />
TFPI<br />
II<br />
X a<br />
TF<br />
VIIa Xa Va<br />
TF-exprimierende Zelle<br />
IIa<br />
AT III<br />
Thrombin<br />
AT III<br />
Fibrinogen<br />
Fibrin<br />
Antithrombin III
Physiologische Gerinnungsinhibitoren<br />
Gewebefaktor<br />
VII a<br />
VIII i<br />
PS<br />
aPC<br />
VIII a<br />
X a<br />
V a<br />
PS<br />
aPC<br />
V i<br />
TM<br />
Thrombin<br />
TM<br />
Fibrinogen<br />
Fibrin<br />
Protein C / Protein S
Physiologische Gerinnungsinhibitoren<br />
Gewebefaktor<br />
VII a<br />
APC-Resistenz: „Faktor V Leiden“-Mutation<br />
VIII i<br />
PS<br />
aPC<br />
VIII a<br />
X a<br />
V a<br />
PS<br />
aPC<br />
V i<br />
VIII<br />
VIIIa<br />
IXa<br />
TM<br />
Thrombin<br />
TM<br />
X<br />
Xa<br />
V<br />
Va<br />
II<br />
Thrombin<br />
Fibrinogen<br />
Fibrin<br />
Protein C / Protein S
Fibrinolyse<br />
TPA<br />
UPA<br />
PAI - 1<br />
Plasminogen<br />
TAFI<br />
Plasmin<br />
2 -AP<br />
Fibrin<br />
FSP
P-Selektin – Gewebefaktor - Gerinnungstriade<br />
Monozyt<br />
PSGL-1<br />
P-Selektin<br />
?<br />
TF<br />
VIIa TF<br />
TF<br />
TF/VIIa<br />
Gerinnung<br />
Mikropartikel<br />
Endothel<br />
Subendothel<br />
PSGL-1: P-Selektin-Glykoprotein-Ligand 1<br />
nach J. Polgar et al. / J.I. Weitz & S.M. Bates, J Thromb Haemost 2005
Was ein Modell abbilden sollte:<br />
Thrombingeneration<br />
basal<br />
„Thrombinburst“<br />
1000<br />
basal<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
Fibrinbildung<br />
TF<br />
TF<br />
Endothel<br />
Subendothel<br />
Gefässwanddefekt<br />
Initiierung<br />
Termination,<br />
Gerinnselauflösung
Plasmatische Gerinnung<br />
Reaktionsbedingungen<br />
Reaktoren<br />
Reaktionsmatrix<br />
Substrat<br />
Stabilität des Reaktionsproduktes
Plasmatische Gerinnung<br />
Reaktionsbedingungen<br />
Reaktoren<br />
Reaktionsmatrix<br />
Substrat<br />
Stabilität des Reaktionsproduktes
Plasmatische Gerinnung<br />
Reaktionsbedingungen<br />
Reaktoren<br />
Reaktionsmatrix<br />
Substrat<br />
Stabilität des Reaktionsproduktes
Plasmatische Gerinnung<br />
Reaktionsbedingungen<br />
Reaktoren<br />
Reaktionsmatrix<br />
Substrat<br />
Stabilität des Reaktionsproduktes
Zusammenfassung: “Plasmatische Gerinnung”<br />
Temperatur ≥ 34C Reaktionsbedingungen<br />
pH ≥ 7,2 Ca i ≥ 1 mmol Hk ≥ 30-35%<br />
Faktoren<br />
Reaktoren<br />
Kofaktoren V / VIII<br />
Subendothel, Reaktionsmatrix Thrombozyten<br />
Fibrinogen Substrat<br />
Stabilität des F XIII, Reaktionsproduktes<br />
TAFI
“Primäre Hämostase”<br />
Thrombozyt<br />
IIb3 aktiviert<br />
IIb<br />
IIIa<br />
IIb<br />
IIIa<br />
Aggregation<br />
Sekretion<br />
Formwandel<br />
Aktivierung<br />
Adhäsion<br />
Fibrinogen<br />
IIb3 aktiviert<br />
IIb<br />
VI<br />
Kollagen<br />
IIIa<br />
Thrombozyt<br />
IIb<br />
Ib<br />
IIIa<br />
vWF<br />
vWF<br />
Thrombin<br />
Sekundäre<br />
Hämostase<br />
Matrixfunktion<br />
Prokoagulatorische<br />
Aktivität<br />
Gerinnselretraktion
Thrombozyten<br />
Zirkulierender<br />
„ruhender“<br />
Thrombozyt<br />
(3,6 0,7 m)<br />
„aktiviert“<br />
„adhärent“<br />
Aus: JN George, Lancet355: 1531-1539; 2000<br />
K Jurk & BE Kehrel, Semin Thromb Hemost 31:<br />
381-392; 2005
Zusammenfassung: “Primäre Hämostase”<br />
Thrombozyt<br />
IIb3 aktiviert<br />
IIb<br />
IIIa<br />
IIb<br />
IIIa<br />
Aggregation<br />
Sekretion<br />
Formwandel<br />
Aktivierung<br />
Adhäsion<br />
Fibrinogen<br />
TxA 2<br />
IIb3 ADP aktiviert<br />
IIb<br />
VI<br />
Kollagen<br />
IIIa<br />
Thrombozyt<br />
IIb<br />
Ib<br />
IIIa<br />
vWF<br />
vWF<br />
Thrombin<br />
Sekundäre<br />
Hämostase<br />
Matrixfunktion<br />
Prokoagulatorische<br />
Aktivität<br />
Gerinnselretraktion
TAT (nM)<br />
Thrombinbildung<br />
1000<br />
900<br />
Propagation<br />
800<br />
700<br />
600<br />
500<br />
400<br />
300<br />
200<br />
100<br />
Initiation<br />
CT<br />
Thrombinbildung<br />
0<br />
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20<br />
TPZ/APTT<br />
Thrombelastometrie<br />
Klassisches Gerinnungsmodell
Initialphase<br />
Gewebefaktor<br />
VII<br />
VIIa<br />
VIIa / TF<br />
Xa<br />
X<br />
Reaktionswege<br />
und -kinetik<br />
II<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Intrinsisches<br />
System<br />
Fibrinmonomer<br />
Extrinsisches<br />
System<br />
Fibrinpolymer
Initialphase<br />
Gewebefaktor<br />
VII<br />
VIIa<br />
VIIa / TF<br />
Xa<br />
X<br />
II<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Intrinsisches<br />
System<br />
Fibrinmonomer<br />
Fibrinpolymer<br />
Extrinsisches<br />
System
Initialphase<br />
Gewebefaktor<br />
VII<br />
VIIa<br />
VIIa / TF<br />
Xa<br />
X<br />
II<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Intrinsisches<br />
System<br />
Fibrinmonomer<br />
Fibrinpolymer<br />
Extrinsisches<br />
System
Initialphase<br />
Gewebefaktor<br />
VII a<br />
VII<br />
VIIa<br />
Gewebefaktor<br />
VIIa / TF<br />
X a<br />
Xa<br />
X<br />
Thrombin<br />
II<br />
Fibrinogen<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Intrinsisches<br />
System<br />
Fibrinmonomer<br />
Extrinsisches<br />
System<br />
Fibrinpolymer
Lokalisation von Gerinnungsfaktoren auf Thrombozyten<br />
Fibrinogen<br />
Thrombin<br />
F XI<br />
F IX<br />
F VIII<br />
F X<br />
? ? ? EPR1 GPIIb/IIa PAR1/4 GPIb/V/IX<br />
(IIb3)<br />
EPR1, effector protease receptor 1; PAR1/4, protease activated receptor 1/4<br />
modifiziert nach M. Hoffman & D.M. Monroe, Thromb Haemost 85:958-965; 2001
Klassische Aktivierungskaskade<br />
Kontaktaktivierung<br />
Gewebefaktor<br />
XII ?<br />
XI<br />
IX<br />
VII<br />
VIII<br />
X<br />
V<br />
Fibrinogen<br />
II<br />
Fibrin<br />
XIII<br />
Fibrin<br />
stabil
Thrombelastographie /Thrombelastometrie<br />
Clot formation<br />
Clot lysis<br />
Rate of clot formation (CFT, k, )<br />
Maximum<br />
Clot<br />
Strength<br />
(MCF, MA)<br />
Clot time (CT, r)<br />
Rate of clot lysis (LYxx, CLxx)
Thrombelastometrie<br />
Normaler Hämostaseablauf<br />
Hypokoagulabilität<br />
Hyperfibrinolyse<br />
Hyperkoagulabilität
“Zell-basiertes Gerinnungsmodell”<br />
Initiation<br />
FSAP<br />
X<br />
AT III<br />
TFPI<br />
II<br />
TF<br />
VIIa<br />
Xa<br />
Va<br />
IIa<br />
TF-exprimierende Zelle<br />
nach M. Hoffman, BLOOD REVIEWS 17: S1-S5; 2003
Grundlagen der Hämostase:<br />
„Plasmatische Gerinnung“<br />
St. Gilgen,<br />
6. - 7. Oktober 2007<br />
J. Kienast<br />
Medizinische Klinik u. Poliklinik A<br />
Universitätsklinikum Münster<br />
Kaskadenmodell<br />
Kinetisches Modell<br />
Zellbasiertes Modell<br />
Faktor XIII<br />
Zusammenfassung<br />
Inhibitoren<br />
Fibrinolyse<br />
Westfälische Wilhelms-<br />
Universität Münster
Aktivierung von “Protease-Activated Receptors” (PARs)<br />
M. Riewald & W. Ruf, Crit Care 7: 123-129; 2003
Erworbene Hämostasestörungen<br />
Blutungstyp<br />
Diagnostik<br />
Blutungstyp<br />
Verlust<br />
Dilution<br />
Verbrauch<br />
Hyperfibrinolyse<br />
Quick<br />
Quick<br />
Quick<br />
(Quick)<br />
APTT<br />
APTT<br />
APTT<br />
(APTT)<br />
Fibrinogen<br />
Fibrinogen<br />
Fibrinogen<br />
TZ<br />
Thrombozyten<br />
Thrombozyten<br />
Thrombozyten<br />
Fibrinogen<br />
Aktivierungsmarker<br />
Fibrin-/ogen-<br />
(D-Dimere, FM)<br />
spaltprodukte<br />
Inhibitoren<br />
Plasminogen<br />
(AT, Protein C)<br />
Antiplasmin<br />
Diagnostik wenig spezifisch, Syndrome überlappen
TAT (nM)<br />
Thrombelastometrie<br />
1000<br />
900<br />
Propagation<br />
800<br />
700<br />
600<br />
500<br />
CT<br />
400<br />
300<br />
200<br />
100<br />
0<br />
Initiation<br />
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20<br />
TPZ/APTT<br />
Thrombelastometrie
Primäre Hämostase<br />
Aktivierung<br />
der<br />
primären Hämostase
Primäre Hämostase<br />
Unphysiologische Oberflächen<br />
Adhäsion …<br />
Blutfluss<br />
Hohe Scherkräfte Aggregate<br />
Primäre Hämostase<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
Plasmatische Gerinnung<br />
Thrombin, Fibrinogen<br />
Hk, Ca 2+ ,<br />
Temperatur, pH
Aktivierung der primäre Hämostase<br />
Gefässwanddefekt<br />
Verletzung<br />
Plaqueruptur<br />
Hohe Scherkräfte<br />
Scherkräfte<br />
Kompression<br />
Hämatokrit<br />
niedrig<br />
hoch<br />
vWF – GP Ib/V/IX<br />
Aktivierung von GP IIb/IIIa<br />
Kollagen<br />
vWF, TSP1<br />
DDAVP<br />
Adhäsion ….<br />
Thrombozytenaggregate
Lokalisation von Gerinnungsfaktoren auf Thrombozyten<br />
„Scott Syndrom“:<br />
Fibrinogen<br />
Thrombin<br />
Kongenitale mittelschwere Blutungsdiathese<br />
F XI<br />
F IX<br />
F VIII<br />
F X<br />
(autosomal rezessiv)<br />
Defekt der Membrantranslokation von<br />
prokoagulatorischem Phosphatidylserin<br />
F. Toti et al., BLOOD 1996 C. Albrecht et al., BLOOD 2005<br />
? ? ? EPR1 GPIIb/IIa PAR1/4 GPIb/V/IX<br />
(IIb3)<br />
EPR1, effector protease receptor 1; PAR1/4, protease activated receptor 1/4<br />
modifiziert nach M. Hoffman & D.M. Monroe, Thromb Haemost 85:958-965; 2001
Thrombozytopathien: hämostatisch aktive Substanzen<br />
Substanz Wirkungseintritt Wirkungsdauer<br />
Desmopressin IV, SC: 30-60 min 6-12 h<br />
intranasal: 60-90 min 6-12 h<br />
Antifibrinolytika Aminokapronsäure 2-4 h<br />
IV: 30 min<br />
PO: 1,5 h<br />
Tranexamsäure<br />
2-4 h<br />
PO/IV: 30-60 min<br />
Aprotinin 15 min Stunden nach Absetzen<br />
Eptacog alfa (rh FVIIa) sofort 2 h<br />
Konjugierte Östrogene 7 Tage 2 Wochen<br />
modifiziert nach A.A. Hassan & M.H. Kroll, ASH 2005
Thrombozytopathien: hämostatisch aktive Substanzen<br />
Substanz Indikation Dosierung<br />
Desmopressin Blutung, Biopsie, 0,3 μg/kg (IV, SC)<br />
Notfallchirurgie<br />
300 μg (intranasal)<br />
q 12-24 h 4-5<br />
Antifibrinolytika Orale und GI-Blutungen, Aminokapronsäure<br />
Menorrhagien<br />
5 g IV über 1h 1 g/h über 8 h<br />
oder 5 g PO 1 1 g PO/h über 8 h<br />
Tranexamsäure<br />
10-15 mg/kg PO oder IV q 8 h<br />
Aprotinin CABG Testdosis 2 Mio KIE /20 min IV<br />
500.000 KIE/h IV intraoperativ<br />
(2 Mio KIE in Priming Volumen)<br />
Eptacog alfa (rh FVIIa) Thrombasthenie 90 (80-120) μg/kg alle 2 h ca. 3<br />
Konjugierte Östrogene<br />
modifiziert nach A.A. Hassan & M.H. Kroll, ASH 2005
1. Züricher Kolloquium „Perioperatives Gerinnungsmanagement“:<br />
„Plasmatische Gerinnung“<br />
Klosters,<br />
17. - 18. November 2006<br />
Prof. Dr. med. J. Kienast<br />
Medizinische Klinik u. Poliklinik A<br />
Universitätsklinikum Münster<br />
Kaskadenmodell<br />
Kinetisches Modell<br />
Zellbasiertes Modell<br />
Faktor XIII<br />
Zusammenfassung<br />
Inhibitoren<br />
Fibrinolyse<br />
Westfälische Wilhelms-<br />
Universität Münster
1. Züricher Kolloquium „Perioperatives Gerinnungsmanagement“:<br />
„Plasmatische Gerinnung“<br />
Klosters,<br />
17. - 18. November 2006<br />
Prof. Dr. med. J. Kienast<br />
Medizinische Klinik u. Poliklinik A<br />
Universitätsklinikum Münster<br />
Kaskadenmodell<br />
Kinetisches Modell<br />
Zellbasiertes Modell<br />
Faktor XIII<br />
Zusammenfassung<br />
Inhibitoren<br />
Fibrinolyse<br />
Westfälische Wilhelms-<br />
Universität Münster
1. Züricher Kolloquium „Perioperatives Gerinnungsmanagement“:<br />
„Plasmatische Gerinnung“<br />
Klosters,<br />
17. - 18. November 2006<br />
Prof. Dr. med. J. Kienast<br />
Medizinische Klinik u. Poliklinik A<br />
Universitätsklinikum Münster<br />
Kaskadenmodell<br />
Kinetisches Modell<br />
Zellbasiertes Modell<br />
Faktor XIII<br />
Zusammenfassung<br />
Inhibitoren<br />
Fibrinolyse<br />
Westfälische Wilhelms-<br />
Universität Münster
1. Züricher Kolloquium „Perioperatives Gerinnungsmanagement“:<br />
„Plasmatische Gerinnung“<br />
Klosters,<br />
17. - 18. November 2006<br />
Prof. Dr. med. J. Kienast<br />
Medizinische Klinik u. Poliklinik A<br />
Universitätsklinikum Münster<br />
Kaskadenmodell<br />
Kinetisches Modell<br />
Zellbasiertes Modell<br />
Faktor XIII<br />
Zusammenfassung<br />
Inhibitoren<br />
Fibrinolyse<br />
Westfälische Wilhelms-<br />
Universität Münster
1. Züricher Kolloquium „Perioperatives Gerinnungsmanagement“:<br />
„Plasmatische Gerinnung“<br />
Klosters,<br />
17. - 18. November 2006<br />
Prof. Dr. med. J. Kienast<br />
Medizinische Klinik u. Poliklinik A<br />
Universitätsklinikum Münster<br />
Kaskadenmodell<br />
Kinetisches Modell<br />
Zellbasiertes Modell<br />
Faktor XIII<br />
Zusammenfassung<br />
Inhibitoren<br />
Fibrinolyse<br />
Westfälische Wilhelms-<br />
Universität Münster
Primäre und sekundäre Hämostase<br />
Leukozyten<br />
Primäre<br />
Thrombozyten<br />
Hämostase<br />
Mikropartikel<br />
Plasmatische<br />
Gerinnung<br />
Plasmatische<br />
Sekundäre<br />
Hämostase<br />
Gerinnung<br />
Endothelzellen<br />
G e f ä ss w a n d<br />
Endothelzellen
Klassische Aktivierungskaskade<br />
Kontaktaktivierung<br />
Gewebefaktor<br />
XII ?<br />
XI<br />
IX<br />
VII<br />
VIII<br />
X<br />
Einzelfaktoren<br />
V<br />
Fibrinogen<br />
II<br />
Fibrin<br />
XIII<br />
Fibrin<br />
stabil
P-Selektin – Gewebefaktor - Gerinnungstriade<br />
1. Aktivierung Monozyt von Faktor VII:<br />
„Factor VII activating protease“ (FSAP)<br />
TF/VIIa<br />
Gerinnung<br />
PSGL-1 aktiviert F VII, HMWK/F TF XII, extravaskuläre Prourokinase<br />
VIIa TF Mikropartikel<br />
P-Selektin (Auto)aktivierung von FSAP durch polyanionische Glykosaminoglykane<br />
TF<br />
Endothel<br />
(Hyaluronsäure, Heparin, Dextransulfat) und extrazelluläre RNA<br />
Subendothel<br />
Leber, Gefäßwand<br />
PSGL-1: P-Selektin-Glykoprotein-Ligand 1<br />
2. Aktivierung von Faktor X:<br />
„Cancer procoagulant“<br />
?<br />
nach J. Polgar et al. / J.I. Weitz & S.M. Bates, J Thromb Haemost 2005
primäre<br />
versus<br />
sekundäre<br />
Hämostase ?
Von Willebrand Erkrankung<br />
Phänotyp Defekt Vererbungsmodus<br />
1 (60-80% d.F.) partieller quantitativer Mangel autosomal dominant<br />
Penetranz/Expressivität variabel<br />
2 qualitative Defekte autosomal dominant<br />
A<br />
DDAVP ohne Effekt<br />
B<br />
cave DDAVP<br />
Prävalenz<br />
defekte Thrombozyten-abhängige<br />
vWF-Funktionen, Mangel großer Multimere<br />
Screeningstudien: 1 – 2 %<br />
erhöhte Thrombozyten-abhängige<br />
vWF-Funktionen, Mangel großer Multimere<br />
selten autosomal rezessiv<br />
M Zuweisungen defekte Thrombozyten-abhängige<br />
wegen Blutungen: 0,03 – 0,1 ‰<br />
DDAVP oft ineffektiv vWF-Funktionen, normale Multimere<br />
N<br />
DDAVP oft ineffektiv<br />
gestörte Bindung des vWF an FVIII<br />
3 schwerer/kompletter Mangel an vWF autosomal rezessiv<br />
und mäßig schwerer FVIII-Mangel<br />
nach P.M. Mannucci, N Engl J Med 351: 683-694; 2004
Plasmatische Gerinnung<br />
Gewebefaktor X X<br />
Faktor VII<br />
X<br />
Faktor IX<br />
Faktor X ? X<br />
Prothrombin X X X X<br />
Faktor V<br />
Faktor VIII<br />
Fibrinogen<br />
Gewebefaktor<br />
Xa<br />
Thrombin<br />
Fibrin<br />
450 MIO Jahre<br />
Fibrinogen X X<br />
X<br />
X<br />
X<br />
CJ Davidson et al., J Thromb Haemost 1: 1487-1494; 2003
Plasmatische Gerinnung<br />
Gewebefaktor X X<br />
Faktor VII<br />
X<br />
Faktor IX<br />
Faktor X ? X<br />
Prothrombin X X X X<br />
Faktor V<br />
Faktor VIII<br />
Fibrinogen<br />
Gewebefaktor<br />
Xa<br />
Thrombin<br />
Fibrin<br />
450 MIO Jahre<br />
Fibrinogen X X<br />
X<br />
X<br />
X<br />
CJ Davidson et al., J Thromb Haemost 1: 1487-1494; 2003
Von Willebrand Erkrankung<br />
Phänotyp Defekt Vererbungsmodus<br />
1 (60-80% d.F.) partieller quantitativer Mangel autosomal dominant<br />
Penetranz/Expressivität variabel<br />
2 qualitative Defekte autosomal dominant<br />
A<br />
DDAVP ohne Effekt<br />
B<br />
cave DDAVP<br />
Prävalenz<br />
defekte Thrombozyten-abhängige<br />
vWF-Funktionen, Mangel großer Multimere<br />
Screeningstudien: 1 – 2 %<br />
erhöhte Thrombozyten-abhängige<br />
vWF-Funktionen, Mangel großer Multimere<br />
selten autosomal rezessiv<br />
M Zuweisungen defekte Thrombozyten-abhängige<br />
wegen Blutungen: 0,03 – 0,1 ‰<br />
DDAVP oft ineffektiv vWF-Funktionen, normale Multimere<br />
N<br />
DDAVP oft ineffektiv<br />
gestörte Bindung des vWF an FVIII<br />
3 schwerer/kompletter Mangel an vWF autosomal rezessiv<br />
und mäßig schwerer FVIII-Mangel<br />
nach P.M. Mannucci, N Engl J Med 351: 683-694; 2004
Amplifikation / Propagation<br />
Gewebefaktor<br />
VII<br />
IX<br />
IXa<br />
VIIa<br />
VIIa / TF<br />
X<br />
Xa<br />
X<br />
Stephen Christmas (1957, 10 Jahre)<br />
II<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Intrinsisches<br />
System<br />
Fibrinmonomer<br />
Extrinsisches<br />
System<br />
Fibrinpolymer
Amplifikation / Propagation<br />
Gewebefaktor<br />
VII<br />
IX<br />
IXa<br />
VIIa<br />
VIII<br />
VIIIa<br />
VIIa / TF<br />
Thrombingeneration<br />
1000 !<br />
V<br />
X<br />
Va<br />
II<br />
Xa<br />
X<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Fibrinmonomer<br />
Fibrinpolymer
Amplifikation / Propagation<br />
Gewebefaktor<br />
XI<br />
XIa<br />
VII<br />
IX<br />
IXa<br />
VIIa<br />
VIII<br />
VIIIa<br />
VIIa / TF<br />
X<br />
Xa<br />
X<br />
V<br />
Va<br />
II<br />
Thrombin-“Burst“<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Fibrinmonomer<br />
Fibrinpolymer
Komponenten der Hämostase<br />
Zellulär<br />
Thrombozyten<br />
Endothelzellen<br />
Monozyten<br />
Erythrozyten<br />
Temperatur<br />
pH-Wert<br />
Molekular<br />
Prokoagulatorische Faktoren<br />
Gerinnungsinhibitoren<br />
Fibrinolyseaktivatoren<br />
Fibrinolyseinhibitoren<br />
Adhäsionsproteine (z.B. vWF)<br />
Interzelluläre Proteine<br />
Akute Phase-Proteine<br />
Ca 2+ -Ionen<br />
Phospholipide<br />
Prostaglandine / Zytokine
Primäre und sekundäre Hämostase<br />
Leukozyten<br />
Primäre<br />
Thrombozyten<br />
Hämostase<br />
Mikropartikel<br />
Plasmatische<br />
Gerinnung<br />
Plasmatische<br />
Sekundäre<br />
Hämostase<br />
Gerinnung<br />
Endothelzellen<br />
G e f ä ss w a n d<br />
Endothelzellen
“Zell-basiertes Gerinnungsmodell”<br />
Initiation<br />
Amplifikation<br />
VIII/vWF<br />
FSAP<br />
X<br />
AT III<br />
TFPI<br />
II<br />
TF<br />
VIIa Xa Va<br />
TF-exprimierende Zelle<br />
IIa<br />
IIa<br />
VIIIa<br />
V Va XI XIa<br />
V<br />
Thrombozyt<br />
nach M. Hoffman, BLOOD REVIEWS 17: S1-S5; 2003
Klassische Aktivierungskaskade<br />
Kontaktaktivierung<br />
Gewebefaktor<br />
?<br />
XI<br />
IX<br />
VII<br />
VIII<br />
X<br />
V<br />
Fibrinogen<br />
II<br />
Fibrin<br />
XIII<br />
Fibrin<br />
stabil
Fibrinogen PPSB rh FVIIa<br />
Gewebefaktor<br />
XI<br />
XIa<br />
VII<br />
IX<br />
IXa<br />
VIIa<br />
VIII<br />
VIIIa<br />
VIIa / TF<br />
X<br />
Xa<br />
X<br />
V<br />
Va<br />
II<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Fibrinmonomer<br />
Fibrinpolymer<br />
XIIIa<br />
XIII<br />
quervernetztes Fibrinpolymer<br />
TAFI
Plasmatische Gerinnung<br />
Reaktionsbedingungen<br />
Reaktoren<br />
Reaktionsmatrix<br />
Substrat<br />
Stabilität des Reaktionsproduktes
100 μm<br />
Anhaften fluoreszenzmarkierter<br />
Thrombozyten an einem<br />
strangförmigen ULVWF über<br />
stimulierten Endothelzellen<br />
Spaltung des ULVWF durch<br />
ADAMTS13<br />
unter Flussbedingungen<br />
J.-F. Dong, J Thromb Haemost 3: 1710-1716; 2005
Plasmatische Gerinnung<br />
Gewebefaktor<br />
VII a<br />
Kofaktoren<br />
Verstärkerschleifen<br />
X a<br />
Thrombozytenmatrix<br />
Thrombin<br />
Fibrinogen<br />
Fibrin<br />
XIII<br />
Fibrin<br />
stabil
Primäre und sekundäre Hämostase<br />
Leukozyten<br />
Primäre<br />
Thrombozyten<br />
Hämostase<br />
Mikropartikel<br />
Plasmatische<br />
Gerinnung<br />
Plasmatische<br />
Sekundäre<br />
Hämostase<br />
Gerinnung<br />
Endothelzellen<br />
G e f ä ss w a n d<br />
Endothelzellen
Klassische Aktivierungskaskade<br />
Kontaktaktivierung<br />
Gewebefaktor<br />
XII ?<br />
XI<br />
IX<br />
VII<br />
VIII<br />
X<br />
Einzelfaktoren<br />
V<br />
Fibrinogen<br />
II<br />
Fibrin<br />
XIII<br />
Fibrin<br />
stabil
Klassische Aktivierungskaskade<br />
Kontaktaktivierung<br />
Gewebefaktor<br />
XII<br />
XI<br />
IX<br />
VII<br />
APTT<br />
VIII<br />
X<br />
TPZ<br />
Gruppentests<br />
Einzelfaktoranalysen<br />
V<br />
Fibrinogen<br />
II<br />
Fibrin<br />
XIII<br />
Fibrin<br />
stabil
Initialphase<br />
Gewebefaktor<br />
VII<br />
VIIa<br />
VIIa / TF<br />
Xa<br />
X<br />
Reaktionswege<br />
und -kinetik<br />
II<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Intrinsisches<br />
System<br />
Fibrinmonomer<br />
Extrinsisches<br />
System<br />
Fibrinpolymer
Initialphase<br />
Gewebefaktor<br />
VII<br />
VIIa<br />
VIIa / TF<br />
Xa<br />
X<br />
II<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Intrinsisches<br />
System<br />
Fibrinmonomer<br />
Fibrinpolymer<br />
Extrinsisches<br />
System
Initialphase<br />
Gewebefaktor<br />
VII<br />
VIIa<br />
VIIa / TF<br />
Xa<br />
X<br />
II<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Intrinsisches<br />
System<br />
Fibrinmonomer<br />
Fibrinpolymer<br />
Extrinsisches<br />
System
Initialphase<br />
Gewebefaktor<br />
VII a<br />
VII<br />
VIIa<br />
Gewebefaktor<br />
VIIa / TF<br />
X a<br />
Xa<br />
X<br />
Thrombin<br />
II<br />
Fibrinogen<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Intrinsisches<br />
System<br />
Fibrinmonomer<br />
Extrinsisches<br />
System<br />
Fibrinpolymer
Amplifikation / Propagation<br />
Gewebefaktor<br />
VII<br />
IX<br />
IXa<br />
VIIa<br />
VIIa / TF<br />
X<br />
Xa<br />
X<br />
Stephen Christmas (1957, 10 Jahre)<br />
II<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Intrinsisches<br />
System<br />
Fibrinmonomer<br />
Extrinsisches<br />
System<br />
Fibrinpolymer
Amplifikation / Propagation<br />
Gewebefaktor<br />
VII<br />
IX<br />
IXa<br />
VIIa<br />
VIII<br />
VIIIa<br />
VIIa / TF<br />
Thrombingeneration<br />
1000 !<br />
V<br />
X<br />
Va<br />
II<br />
Xa<br />
X<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Fibrinmonomer<br />
Fibrinpolymer
Amplifikation / Propagation<br />
Gewebefaktor<br />
XI<br />
XIa<br />
VII<br />
IX<br />
IXa<br />
VIIa<br />
VIII<br />
VIIIa<br />
VIIa / TF<br />
X<br />
Xa<br />
X<br />
V<br />
Va<br />
II<br />
Thrombin-“Burst“<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Fibrinmonomer<br />
Fibrinpolymer
Fibrinbildung<br />
Gewebefaktor<br />
XI<br />
XIa<br />
VII<br />
IX<br />
IXa<br />
VIIa<br />
VIII<br />
VIIIa<br />
VIIa / TF<br />
X<br />
Xa<br />
X<br />
V<br />
Va<br />
II<br />
Thrombin-“Burst“<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Fibrinmonomer<br />
Fibrinpolymer
Fibrinstabilisierung<br />
Gewebefaktor<br />
XI<br />
XIa<br />
VII<br />
IX<br />
IXa<br />
VIIa<br />
VIII<br />
VIIIa<br />
VIIa / TF<br />
X<br />
Xa<br />
X<br />
V<br />
Va<br />
II<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Fibrinmonomer<br />
Fibrinpolymer<br />
XIIIa<br />
XIII<br />
quervernetztes Fibrinpolymer
Fibrinstabilisierung<br />
Gewebefaktor<br />
XI<br />
XIa<br />
VII<br />
IX<br />
IXa<br />
VIIa<br />
VIII<br />
VIIIa<br />
VIIa / TF<br />
X<br />
Xa<br />
X<br />
V<br />
Va<br />
II<br />
Thrombin<br />
Thrombozytenaktivierung<br />
+ diverse zelluläre<br />
Einflüsse<br />
Fibrinogen<br />
Fibrinmonomer<br />
Fibrinpolymer<br />
XIIIa<br />
XIII<br />
quervernetztes Fibrinpolymer<br />
TAFI
Komponenten der Hämostase<br />
Zellulär<br />
Thrombozyten<br />
Endothelzellen<br />
Monozyten<br />
Erythrozyten<br />
Temperatur<br />
pH-Wert<br />
Molekular<br />
Prokoagulatorische Faktoren<br />
Gerinnungsinhibitoren<br />
Fibrinolyseaktivatoren<br />
Fibrinolyseinhibitoren<br />
Adhäsionsproteine (z.B. vWF)<br />
Interzelluläre Proteine<br />
Akute Phase-Proteine<br />
Ca 2+ -Ionen<br />
Phospholipide<br />
Prostaglandine / Zytokine
“Zell-basiertes Gerinnungsmodell”<br />
Initiation<br />
X<br />
AT III<br />
TFPI<br />
II<br />
TF<br />
VIIa<br />
Xa<br />
Va<br />
IIa<br />
TF-exprimierende Zelle<br />
nach M. Hoffman, BLOOD REVIEWS 17: S1-S5; 2003
P-Selektin – Gewebefaktor - Gerinnungstriade<br />
Monozyt<br />
PSGL-1<br />
P-Selektin<br />
?<br />
TF<br />
VIIa TF<br />
TF<br />
TF/VIIa<br />
Gerinnung<br />
Mikropartikel<br />
Endothel<br />
Subendothel<br />
PSGL-1: P-Selektin-Glykoprotein-Ligand 1<br />
nach J. Polgar et al. / J.I. Weitz & S.M. Bates, J Thromb Haemost 2005
“Zell-basiertes Gerinnungsmodell”<br />
FSAP<br />
X<br />
Initiation<br />
AT III<br />
TFPI<br />
II<br />
FSAP<br />
Gewebefaktor<br />
VII a<br />
TF<br />
VIIa<br />
Xa<br />
Va<br />
IIa<br />
TFPI<br />
TF-exprimierende Zelle<br />
X a<br />
AT III<br />
Thrombin<br />
nach M. Hoffman, BLOOD REVIEWS 17: S1-S5; 2003
“Zell-basiertes Gerinnungsmodell”<br />
Initiation<br />
Amplifikation<br />
VIII/vWF<br />
FSAP<br />
X<br />
AT III<br />
TFPI<br />
II<br />
TF<br />
VIIa Xa Va<br />
TF-exprimierende Zelle<br />
IIa<br />
IIa<br />
VIIIa<br />
V Va XI XIa<br />
V<br />
Thrombozyt<br />
nach M. Hoffman, BLOOD REVIEWS 17: S1-S5; 2003
Lokalisation von Gerinnungsfaktoren auf Thrombozyten<br />
„Scott Syndrom“:<br />
Fibrinogen<br />
Thrombin<br />
Kongenitale mittelschwere Blutungsdiathese<br />
F XI<br />
F IX<br />
F VIII<br />
F X<br />
(autosomal rezessiv)<br />
Defekt der Membrantranslokation von<br />
prokoagulatorischem Phosphatidylserin<br />
F. Toti et al., BLOOD 1996 C. Albrecht et al., BLOOD 2005<br />
? ? ? EPR1 GPIIb/IIa PAR1/4 GPIb/V/IX<br />
(IIb3)<br />
EPR1, effector protease receptor 1; PAR1/4, protease activated receptor 1/4<br />
modifiziert nach M. Hoffman & D.M. Monroe, Thromb Haemost 85:958-965; 2001
“Zell-basiertes Gerinnungsmodell”<br />
Initiation<br />
Amplifikation<br />
VIII/vWF<br />
FSAP<br />
X<br />
AT III<br />
TFPI<br />
II<br />
TF<br />
VIIa Xa Va<br />
TF-exprimierende Zelle<br />
IIa<br />
IIa<br />
VIIIa<br />
TF<br />
VIIa<br />
IX<br />
V Va XI XIa<br />
IXa<br />
X<br />
Propagation<br />
II<br />
V<br />
Thrombozyt<br />
IXa<br />
VIIIa<br />
Xa<br />
Va<br />
IIa<br />
XIa<br />
IX<br />
Aktivierter Thrombozyt<br />
nach M. Hoffman, BLOOD REVIEWS 17: S1-S5; 2003
“Zell-basiertes Gerinnungsmodell”<br />
Initiation<br />
Amplifikation<br />
VIII/vWF<br />
FSAP<br />
X<br />
AT III<br />
TFPI<br />
II<br />
TF<br />
VIIa Xa Va<br />
TF-exprimierende Zelle<br />
IIa<br />
IIa<br />
VIIIa<br />
TF<br />
VIIa<br />
IX<br />
V Va XI XIa<br />
IXa<br />
X<br />
Propagation<br />
II<br />
V<br />
Thrombozyt<br />
Fibrinogen<br />
IXa<br />
VIIIa<br />
Xa<br />
Va<br />
IIa<br />
XIa<br />
IX<br />
Aktivierter Thrombozyt<br />
Fibrinbildung<br />
Fibrin<br />
nach M. Hoffman, BLOOD REVIEWS 17: S1-S5; 2003
FpA<br />
Fibrinogen<br />
Faktor XIII<br />
FpB<br />
Thrombin<br />
Fibrin Monomer<br />
Oligomer<br />
D<br />
D<br />
Stabilized<br />
Polymer<br />
E<br />
D - D<br />
X IIIa<br />
D-Dimere
Plasmatische Gerinnung<br />
Initialphase:<br />
„Gewebefaktor, P-Selektin, Gerinnungs-Triade“<br />
Thrombin (femtomolar)
Plasmatische Gerinnung<br />
Initialphase:<br />
„Gewebefaktor, P-Selektin, Gerinnungs-Triade“<br />
Thrombin (femtomolar)<br />
Amplifikation:<br />
Thrombozyten, Kofaktoren V/VIII, Faktor XI
Plasmatische Gerinnung<br />
Initialphase:<br />
„Gewebefaktor, P-Selektin, Gerinnungs-Triade“<br />
Thrombin (femtomolar)<br />
Amplifikation:<br />
Thrombozyten, Kofaktoren V/VIII, Faktor XI<br />
Propagation:<br />
Thrombin-“Burst“ (piko-/nanomolar)
Plasmatische Gerinnung<br />
Initialphase:<br />
„Gewebefaktor, P-Selektin, Gerinnungs-Triade“<br />
Thrombin (femtomolar)<br />
Amplifikation:<br />
Thrombozyten, Kofaktoren V/VIII, Faktor XI<br />
Propagation:<br />
Thrombin-“Burst“ (piko-/nanomolar)<br />
Fibrinstabilisierung:<br />
Faktor XIII, TAFI
Zusammenfassung: “Plasmatische Gerinnung”<br />
Temperatur ≥ 34C Reaktionsbedingungen<br />
pH ≥ 7,2 Ca i ≥ 1 mmol Hb ≥ 10 g/dl<br />
Faktoren<br />
Reaktoren<br />
Kofaktoren V / VIII<br />
Reaktionsmatrix<br />
Thrombozyten<br />
Fibrinogen Substrat<br />
Stabilität des F XIII, Reaktionsproduktes<br />
TAFI
Physiologische Gerinnungsinhibitoren<br />
TFPI<br />
Gewebefaktor<br />
VII a<br />
X a<br />
Thrombin<br />
TFPI<br />
Fibrinogen<br />
Fibrin<br />
“Tissue Factor Pathway Inhibitor”
Physiologische Gerinnungsinhibitoren<br />
Gewebefaktor<br />
VII a<br />
Initiation<br />
FSAP<br />
X<br />
AT III<br />
TFPI<br />
II<br />
X a<br />
TF<br />
VIIa Xa Va<br />
TF-exprimierende Zelle<br />
IIa<br />
AT III<br />
Thrombin<br />
AT III<br />
Fibrinogen<br />
Fibrin<br />
Antithrombin III
Physiologische Gerinnungsinhibitoren<br />
Gewebefaktor<br />
VII a<br />
VIII i<br />
PS<br />
aPC<br />
VIII a<br />
X a<br />
V a<br />
PS<br />
aPC<br />
V i<br />
TM<br />
Thrombin<br />
TM<br />
Fibrinogen<br />
Fibrin<br />
Protein C / Protein S
Physiologische Gerinnungsinhibitoren<br />
Gewebefaktor<br />
VII a<br />
APC-Resistenz: „Faktor V Leiden“-Mutation<br />
VIII i<br />
PS<br />
aPC<br />
VIII a<br />
X a<br />
V a<br />
PS<br />
aPC<br />
V i<br />
VIII<br />
VIIIa<br />
IXa<br />
TM<br />
Thrombin<br />
TM<br />
X<br />
Xa<br />
V<br />
Va<br />
II<br />
Thrombin<br />
Fibrinogen<br />
Fibrin<br />
Protein C / Protein S
Fibrinolyse<br />
TPA<br />
UPA<br />
PAI - 1<br />
Plasminogen<br />
TAFI<br />
Plasmin<br />
2 -AP<br />
Fibrin<br />
FSP
Klassische Aktivierungskaskade<br />
Kontaktaktivierung<br />
Gewebefaktor<br />
XII ?<br />
XI<br />
IX<br />
VII<br />
VIII<br />
X<br />
Einzelfaktoren<br />
V<br />
Fibrinogen<br />
II<br />
Fibrin<br />
XIII<br />
Fibrin<br />
stabil
P-Selektin – Gewebefaktor - Gerinnungstriade<br />
1. Aktivierung Monozyt von Faktor VII:<br />
„Factor VII activating protease“ (FSAP)<br />
TF/VIIa<br />
Gerinnung<br />
PSGL-1 aktiviert F VII, HMWK/F TF XII, extravaskuläre Prourokinase<br />
VIIa TF Mikropartikel<br />
P-Selektin (Auto)aktivierung von FSAP durch polyanionische Glykosaminoglykane<br />
TF<br />
Endothel<br />
(Hyaluronsäure, Heparin, Dextransulfat) und extrazelluläre RNA<br />
Subendothel<br />
Leber, Gefäßwand<br />
PSGL-1: P-Selektin-Glykoprotein-Ligand 1<br />
2. Aktivierung von Faktor X:<br />
„Cancer procoagulant“<br />
?<br />
nach J. Polgar et al. / J.I. Weitz & S.M. Bates, J Thromb Haemost 2005
primäre<br />
versus<br />
sekundäre<br />
Hämostase ?
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