IMMUNINE - Advate.de

FAKTOR IX
IMMUNINE
Monographie

2
IMMUNINE
INHALT
INHA LT
Einleitung 4
Faktor IX 6
Herstellung von IMMUNINE 8
IMMUNINE – molekulare Integrität und Produktreinheit 10
IMMUNINE – Maßnahmen und Qualitätskontrolle zur
Minimierung der Thrombogenität 14
IMMUNINE – In-vitro-Stabilität und kontinuierliche Infusion 17
Virussicherheit – Plasmabeschaffung und -testung 18
Virussicherheit – Standards 22
Virussicherheit – Virusinaktivierung 24

INHALT 3
Virussicherheit – klinische Daten 26
Klinische Wirksamkeit – Pharmakokinetik 28
Klinische Wirksamkeit – Blutstillung und Prophylaxe 30
Klinische Wirksamkeit – effektive und komplikationslose Hochdosisbehandlung 32
Klinische Wirksamkeit – erfolgreiche Eliminierung von Faktor IX-Inhibitoren durch
Hochdosisbehandlung 34
Klinische Wirksamkeit – perioperative Dauerinfusion 36
Fachinformation 39
Literatur 46

4 IMMUNINe
Einleitung
IMMUNINE 600/1200 I.E.* ist ein hochgereinigtes
Faktor IX (FIX)-Präparat,
das aus gepooltem Frischplasma hergestellt
wird. Die Virusinaktivierung
erfolgt durch eine Behandlung mit
Polysorbat 80 und durch eine Zweistufendampfbehandlung.
IMMUNINE
ist zugelassen zur Behandlung und
Verhütung (Prophylaxe) von Blutungen
bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener
Faktor IX-Mangel).
* IMMUNINE 600 I.E./1200 I.E. im Folgenden
kurz IMMUNINE genannt

eINLeITUNg 5
IMMUNINE auf einen Blick:
n IMMUNINE ist ein chromatographisch
hochgereinigtes, virusinaktiviertes
Faktor IX-Präparat.
n Wirksame Behandlung und Prophy -
laxe von Blutungen bei Patienten mit
Hämophilie B.
n Effektiver Einsatz in der Chirurgie und
Immuntoleranzinduktion (ITI).
n Ausgezeichnete Verträglichkeit und
Sicherheit, insbesondere bezüglich
thromboembolischer Ereignisse.
n Hervorragendes Plasmasicherheitsprofil
durch strenge Spenderauswahl, umfassende
Plasmatestung, Sperrlagerung
und PCR-basierte Rückverfolgung.
n Hervorragendes Virussicherheitsprofil
durch doppelte Virusinaktivierung –
Behandlung mit Polysorbat 80 und
zweistufiger Dampfvirusinaktivierung.
n Plasma-Qualitätsstandards, die alle
Anforderungen der Industrie erfüllen
oder übertreffen.
IMMUNINE erfüllt oder übertrifft die
hohen Anforderungen an Qualität und
Sicherheit bei der Behandlung der
Hämophilie B, ist sicher in der klinischen
Anwendung und überzeugt durch sehr
hohe Wirksamkeit und Verträglichkeit.

6 IMMUNINe
Faktor IX
Der Gerinnungsfaktor IX gehört mit den
Gerinnungsfaktoren II, VII und X sowie
den Gerinnungsinhibitoren Protein S und
C zu den Faktoren, für deren Synthese
in der Leber Vitamin K erforderlich ist.
Diese Faktoren zirkulieren als inaktive
Proenzyme (Zymogene) im Plasma und
ähneln sich in ihrer biochemischen Struktur,
wobei die aminoterminale Domäne
mindestens 9 gammacarboxylierte Glutaminsäurereste
beinhaltet. Für diese posttranslationale
Carboxylierung ist Vitamin
K als Cofaktor des Enzyms Carboxylase
notwendig.
Der Faktor IX wird von den Hepatozyten
als einsträngiges Glykoprotein mit 415
Aminosäuren und 12 Gamma-Carboxy-
Glutaminsäureresten sowie einem Molekulargewicht
von 57.000 Dalton sezerniert.
In der folgenden Abbildung sind die
Domänen des Faktor IX veranschaulicht,
die sich in der gleichen Abfolge auch in
den anderen Vitamin K-abhängig gebildeten
Faktoren wiederfinden. Dabei
liegt die besondere Bedeutung der amino
terminalen Domäne (Gla-Domäne) in
der Fähigkeit der Calciumionenbindung,
die durch die 12 Gammacarboxyglutaminsäuren
möglich wird. Es folgen die
beiden Domänen E1 und E2, die homolog
zum epidermalen Wachstumsfaktor
(engl.: epidermal growth factor, EGF) sind,
die Aktivierungsregion und die carboxyterminale
Domäne, die für die Funktion
des aktivierten Faktor IX verantwortlich ist
(Serinprotease-Domäne, SP). 47

FAkTor IX 7
Faktor IX im Plasma
Aktivierungsregion
N
Gla E1 E2 SP
C
S – S
Aktivierung durch FVIIa/TF und FXIa
N
Gla E1 E2 SP
C
S – S
In der Hämostase wird das inaktive Proenzym
durch den Komplex aus aktiviertem
Faktor VII (FVIIa) und Gewebefaktor
(engl.: tissue factor, TF) sowie durch
den aktivierten Faktor XI (FXIa) kalziumabhängig
in die aktive Serinprotease,
den aktiven Faktor IX (FIXa) überführt.
Dieser formt anschließend zusammen
mit seinem Cofaktor, dem aktivierten
Faktor VIII (FVIIIa), den Tenasekomplex,
der wiederum kalziumabhängig und auf
der Oberfläche aktivierter Thrombozyten
Faktor X aktiviert.
Dieser bildet nun zusammen mit dem
aktivierten Faktor V (FVa) den Prothrombinasekomplex,
der über die Aktivierung
von Prothrombin (FII) zu Thrombin (FIIa)
zur quantitativen Bildung des biologischen
Klebers Fibrin aus der Vorstufe Fibrinogen
führt. 1, 2

8
IMMUNINe
Herstellung von IMMUNINE
Reinheit und Stabilität des Faktor IX-Konzentrats
Gefrorenes Plasma
Kryopräzipitatarmes Plasma
Adsorption an DEAE-Sephadex, Abtrennung des DEAE-Sephadex-Protein-Komplexes
Elution des gerinnungsaktiven Materials mit zitrathaltiger Lösung
Virusinaktivierung mittels Polysorbat 80
Ionenaustauschchromatographie, Dialysierung des Eluats, Gefriertrocknung
Dampferhitzung in 2 Stufen
Virusinaktivierung durch Einwirkung von Dampf über 10 h bei 60 °C /1190 mbar und
1 h bei 80 °C /1375 mbar
Lösung des Lyophilisats, Chromatographie
unter Ausnutzung hydrophober Effekte
Formulierung:
Natriumchlorid – erhält die Isotonie aufrecht, Trinatriumzitrat-Dihydrat – Stabilisator,
pH-Einstellung, AT-III-Heparinkomplex – Stabilisator
Sterilfiltration und Abfüllung
Gefriertrocknung
Anschließende Qualitätskontrolle
Etikettierung und Verpackung
IMMUNINE

HersTeLLUNg 9
IMMUNINE liegt als gefriergetrocknetes
Pulver vor. Nach Auflösen in dem entsprechenden
Volumen sterilisierten Wassers
für Injektionszwecke ergeben sich für
die zwei verschiedenen Handelsgrößen
folgende FIX-Aktivitäten:
n Flasche mit 600 I.E. (5 ml):
120 I.E. FIX/ml
n Flasche mit 1200 I.E. (10 ml):
120 I.E. FIX/ml

10
IMMUNINe
IMMUNINE – molekulare Integrität und
Produktreinheit
Molekulare Integrität
Der Einfluss der Zweistufendampfbehandlung
auf die molekulare Integrität
und eine mögliche Bildung von Neoantigenen
bei IMMUNINE wurde mit
der Western-Blot-Methode untersucht.
Durch die Zweistufendampfbehandlung
ergaben sich keinerlei Veränderungen
des Bandenspektrums, die auf Neoantigenbildung
oder veränderte molekulare
Zusammensetzung schließen ließen.
Der Quotient FIX:Ag/FIX:C (Antigen/
Aktivität) ist ein Maß für die funktionelle
Unversehrtheit des Faktor IX-Moleküls
und lässt Rückschlüsse auf den Erhalt
der biologischen Aktivität zu. Je höher
der Wert, desto stärker denaturiert ist
das Faktor IX-Molekül. 4 Das Verhältnis
FIX:Ag/FIX:C liegt bei 1,40 und demonstriert
die funktionelle Unversehrtheit
des Faktor IX-Moleküls. 3
Faktor IX:Ag-/Faktor IX:C-Quotient verschiedener hochgereinigter Faktor IX-Konzentrate 3
Präparat
FIX:Ag/FIX:C
A 2,68
B 2,52
C 2,67
IMMUNINE 1,40

eINHeIT 11
Chromatographisches Profil
Die durch Gelfiltration mit Superose 12
erfolgte Auftrennung nach Molekulargewicht
ist ein weiterer Beleg für die
molekulare Integrität des Faktors IX in
IMMUNINE.
Das Chromatogramm der Proteinauftrennung
zeigte ein ausgeprägtes Maximum
für die Fraktion, in der Faktor IX nachgewiesen
wurde. Diese Fraktion enthielt
98,2 % des ermittelten Faktor IX-Antigens.
Es wurde keine höhermolekulare
Fraktion von FIX:Ag nachgewiesen. 4, 5
5, 44
Verteilung des Faktor IX-Antigens von IMMUNINE nach Gelfiltration mit Superose 12
0,05
98,2 %
100
OD bei 280 nm
0,04
0,03
0,02
0,01
0,00
1,4 %
0,4 %
10 15 20 25 30
50
0
Verteilung des Faktor IX-Antigens (%)
Fraktionen

12 IMMUNINe
Produktreinheit
IMMUNINE weist eine hohe spezifische
Aktivität auf. In einer Studie wurde die spezifische
Aktivität verschiedener Faktor IX-
Konzentrate ermittelt. 3 Die für IMMUNINE
angegebenen Werte belegen die hohe
Reinheit des Präparates, dem keine speziellen
Stabilisatoren zugesetzt sind.
Spezifische Aktivität verschiedener Faktor IX-Konzentrate 3
Präparat
Spezifische Aktivität (I.E. FIX:C /mg Protein)
A 237
B 121
C 89
D
n.d.
IMMUNINE 196

eINHeIT
13
Zur Dokumentation der hohen Reinheit
wurden drei verschiedene Chargen
von IMMUNINE mit drei Chargen eines
Faktor IX-Konzentrates mittlerer Reinheit
in der SDS-Polyacrylamidgelelektrophorese
verglichen. Aufgetragen wurde jeweils
die gleiche Faktor IX-Aktivität pro Volumeneinheit.
IMMUNINE enthält neben
dem Faktor IX lediglich Spuren weiterer
Faktoren des Prothrombinkomplexes.
Bei 23 aufeinander folgenden Produktchargen
wurden die in der untenstehenden
Tabelle aufgeführten Höchstwerte
der Faktor II-, VII- und X-Aktivität ermittelt.
44
Höchstwerte der Faktor II-, VII- und X-Aktivität in IMMUNINE 46
Faktor II Faktor VII Faktor X
Aktivität (I.E.) pro I.E. Faktor IX ≤ 0,02 ≤ 0,02 ≤ 0,02

14 IMMUNINe
IMMUNINE – Maßnahmen und Qualitätskontrolle
zur Minimierung der Thrombogenität
Maßnahmen beim Ausgangsplasma
Bereits die sorgfältige Gewinnung des
Humanplasmas kann einen Beitrag zur
Sicherheit von Faktor IX-Konzentraten
leisten. Bei der Plasmapherese wird deshalb
besonders darauf geachtet, dass
zell-, insbesondere thrombozytenarmes
Plasma gewonnen wird.
Kontrolle auf prothrombotisches
Potenzial des Endprodukts
Es gibt präparatespezifisch eine Reihe von
Komponenten, die das thrombogene
Potenzial in Faktor IX-Konzentraten erhöhen
können. 6
Jede Charge IMMUNINE wird in vitro
mit Hilfe der nicht aktivierten partiellen
Thromboplastinzeit (naPTT) auf aktivierte
Gerinnungsfaktoren untersucht, die zu
thromboembolischen Ereignissen führen
können. Nur Chargen mit einer naPTT-
Ratio von ≥ 0,75 werden für die klinische
Anwendung freigegeben. Ebenso wird
jede Charge im Thrombintest auf freies
Thrombin entsprechend den Anforderungen
der Europäischen Pharmakopöe
untersucht.
Bei IMMUNINE ist kein Thrombin nachweisbar.
5
n Hoher Gehalt an Vitamin K-abhängigen
Zymogenen (FII, FVII, FX)
n Vorliegen aktivierter Gerinnungsfaktoren
(FIIa, FVIIa, FIXa, FXa)
n Gehalt an gerinnungsaktiven Phospholipiden

QUALITäTskoNTroLLe 15
Rückschlüsse auf eine Aktivierung eines
Faktor IX-Konzentrats während des Herstellungsprozesses
lässt die Bestimmung
der Prothrombinfragmente F1 und F2
(diese werden bei der Aktivierung von
Prothrombin frei) und des TAT-Komplexes
(Antithrombin III bindet an Thrombin) zu.
Die Werte für IMMUNINE liegen in beiden
Tests deutlich unterhalb des Plasmanormalwertes.
Die für IMMUNINE erhaltenen
Werte sind ein Beleg für den schonenden
Herstellungsprozess. Faktor II
wird nicht aktiviert, es kommt zu keiner
klinisch relevanten Freisetzung von F1-
und F2-Fragmenten. 3, 5
F1- und F2-Fragmente und TAT-Gehalt von IMMUNINE und Plasma
IMMUNINE
Plasma
F1+2 (nMol/100 I.E. FIX:C) 0,007 0,073
TAT (ng/100 I.E. FIX:C) 5,8 150

16 IMMUNINe
Chargenweise Überprüfung in vivo
am Thrombose-Modell
Das von Stanford Wessler 1959 erstmals
beschriebene Kaninchen-Stase-Modell
gilt heute noch als goldener Standard zur
In-vivo-Bestimmung des thombogenen
Potenzials von FIX-haltigen Konzentraten. 7
Nach systemischer Verabreichung der
Testsubstanz an Kaninchen wird dabei die
Thrombusbildung in isolierten Segmenten
der Jugularvene untersucht. Das Ausmaß
der Thrombusbildung ist dosisabhängig
und kann semiquantitativ beurteilt werden.
Die Applikation extrem hoher Dosen
von IMMUNINE (entspricht etwa der
10-fachen Maximaldosis bei Patienten)
im Wessler-Test ergab keinen Hinweis
auf Thrombusbildung. 8 Den Versuchstieren
wurde dabei die maximal mögliche
Konzentrat-Dosis (1000 I.E./kg KG) verabreicht.
Effekt einer Dosisverdoppelung der bisher
höchsten testbaren Dosis von 1000 I.E./kg
KG entspricht. Die Tiere zeigten dennoch
keine Thrombusbildung. 9
Jede Charge von IMMUNINE wird im
Wessler-Test mit einer Dosierung von
1000 I.E./kg KG überprüft.
Zusammenfassung der Routinetests
jeder IMMUNINE Charge:
n Zymogenbestimmung (FII, FVII, FX)
n naPTT (nicht aktivierte partielle Thromboplastinzeit)
auf FIXa und FXa
n Thrombintest zur Bestimmung von FIIa
n Wessler-Test für den In-vivo-Nachweis
thrombogener Aktivität
Um die Sicherheitsreserve von IMMUNINE
auch bei Anwendungen mit erhöhtem
Risiko thromboembolischer Komplikationen
zu bestimmen, wurde in einer präklinischen
Untersuchung eine Sensibilisierung
der Versuchstiere mit Endotoxin und
Galaktosamin vorgenommen, die dem

IN-vITro-sTAbILITäT 17
IMMUNINE – In-vitro-Stabilität und
kontinuierliche Infusion
FIX-Aktivität (%)
Die Zulassung von IMMUNINE ermöglicht
eine einmalige Lagerung für bis zu
drei Monate bei maximal 25 °C innerhalb
der zugelassenen Haltbarkeitsdauer von
24 Monaten bei 2 °C bis 8 °C. Das Produkt
darf nicht wieder in den Kühlschrank
zurückgelegt werden, nachdem es bei
maximal 25 °C gelagert worden ist.
IMMUNINE wurde unter realistischen und
an die Kliniksituation angepassten Bedingungen
durch verschiedene Infusionssysteme
perfundiert und auf Stabilität, Aktivitätsverlust,
Aktivierung und Adsorption
über einen Zeitraum von 48 Stunden getestet.
10 Als Kontrolle wurde IMMUNINE
in rekonstituiertem Zustand während der
gleichen Zeit stehengelassen.
Stabilität von IMMUNINE (Flussrate 1 ml/h)
100
80
60
40
20
Es kam zu keinem Aktivitätsverlust und
es ergab sich durch die In-vitro- und
In-vivo-Tests kein Hinweis auf ein entstandenes
thrombogenes Potenzial.
Ebenso ergab die Prüfung der Sterilität
keinerlei Hinweise auf bakterielles Wachstum
oder Auftreten von Endotoxinen. 10
Ergebnisse:
n Stabil über 48 Stunden
n Keine Hinweise auf bakterielles Wachstum
im Vergleich zur Kontrolle
n Keine Hinweise auf ein thrombogenes
Potenzial
Die Ergebnisse beim Einsatz von
IMMUNINE im Rahmen eines chirurgischen
Eingriffes zeigten, dass das Konzentrat
nach Auflösen bei Raumtemperatur
7 Tage ohne Aktivitätsverlust stabil bleibt. 11
Siehe Kapitel „Klinische Wirksamkeit –
perioperative Dauerinfusion“.
0
0 6 24
Zeit (h)
n Pumpe n Kontrolle
48

18 IMMUNINe
Virussicherheit –
Plasmabeschaffung und -testung
Virussicherheit
Virussicherheit hat für Baxter oberste Priorität
bei der Herstellung von IMMUNINE
von der Erstspende bis hin zum Endprodukt.
Spenderauswahl
Plasma wird ausschließlich qualifizierten
Dauerspendern entnommen, bei denen
eine eingehende körperliche Untersuchung
durchgeführt und deren Krankengeschichte
erfragt wurde. Ein Spendewilliger
wird erst dann zur Spende zugelassen,
wenn er innerhalb eines Zeitraums von
3 Monaten zwei vollständige Testreihen
(siehe Tabelle Seite 20) absolviert hat.
Plasmapheresezentren
Der Großteil des von Baxter verarbeiteten
Plasmas wird in Baxter-eigenen Plasmapheresezentren
in Europa und den USA
gesammelt. Für den Fall, dass zusätzliches
Plasma von Vertragspartnern bezogen
wird, muss dieses Plasma den strengen
Standards von Baxter genügen.
Plasmatestung
Jede einzelne Plasmaspende wird gemäß
den Anforderungen der Zulassungsbehörden
in Europa und den USA auf Antikörper
gegen HIV-1, HIV-2 und HCV
sowie auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen
(HBsAg) getestet.
Sperrlagerung
Um das diagnostische Fenster möglichst
zu schließen, wird jede Spende mindestens
60 Tage aufbewahrt, bevor sie in
den Plasmapool eingeht. Während dieser
Lagerung erscheinen die meisten Spender
zu einer weiteren Spende. Die Spenden
von Spendern, die nicht wieder erscheinen,
werden verworfen. Wird bei dieser erneuten
Spende eine Infektion mit HIV, HCV
oder HBV nachgewiesen, wird der Spender
umgehend von weiteren Spenden
ausgeschlossen und alle früheren Spenden
werden vernichtet.

vIrUssIcHerHeIT 19
Rückverfolgung mittels PCR
Während der Sperrlagerung der Plasmaspenden
werden Minipools gebildet und
mittels Nukleinsäure-Amplifikation (PCR)
getestet. Nur PCR-negative Spenden dürfen
in den Plasmapool aufgenommen
werden.* PCR-positive Spenden werden
ermittelt und zusammen mit allen früheren
Spenden des betreffenden Spenders
vernichtet. Außerdem wird der Spender
von weiteren Spenden ausgeschlossen.
* Der geforderte Cut-off-Wert für den Parvovirus B19 (PV-B19) liegt bei 10 5 I.E. PV-B19 DNA/ml.
Baxter übertrifft mit einem Wert von 10 4 I.E. PV-B19 DNA/ml diese Anforderung. 44

20
IMMUNINe
Plasmasicherheitstests
Plasmaeinzelspenden
Infektionsmarker
Anti-HIV-1- und Anti-HIV-2-Antikörper
Anti-HCV-Antikörper
HBsAg
Test
ELISA
ELISA
ELISA
• Die Spenden dürfen in serologischen Tests nicht reagieren.
Screening von Minipools
Infektionsmarker
HIV-Genome
HAV-Genome
HBV-Genome
HCV-Genome
PV-B19-Genome
Test
PCR
PCR
PCR
PCR
PCR
• Minipools müssen in der PCR negativ sein und für PV-B19 unterhalb des Cut-off-Wertes von 10 5 I.E. PV-B19 DNA/ml liegen.
Baxter übertrifft mit einem Wert von 10 4 I.E. PV-B19 DNA/ml diese Anforderung. 44

vIrUssIcHerHeIT
21
Testung von Plasmapools
Getesteter Infektionsmarker
Anti-HIV-Antikörper
Anti-HCV-Antikörper
HBsAg
HIV-Genome
HAV-Genome
HBV-Genome
HCV-Genome
PV-B19-Genome (Cut-off-Wert: 10 5 I.E. PV-B19 DNA/ml) 44
Test
ELISA
ELISA
ELISA
PCR
PCR
PCR
PCR
PCR
• Die Plasmapools müssen in ELISA-Assays und in der PCR negativ reagieren (oder für PV-B19 unterhalb des Cut-off-Wertes 10 5 I.E.
PV-B19 DNA/ml liegen). Baxter übertrifft mit einem Wert von 10 4 I.E. PV-B19 DNA/ml diese Anforderung. 44

22
IMMUNINe
Virussicherheit – Standards
Anforderungen der Industrie
Der Verband der Plasmaprotein herstellenden
Unternehmen (PPTA) hat zwei freiwillige
Standards festgelegt, um die Qualität
und Sicherheit von Produkten auf Plasmabasis
sicherzustellen: das Internationale
Qualitätsplasma-Programm (IQPP) für Plasmabeschaffung
und die Quality Standards
of Excellence, Assurance and Leadership
(QSEAL) für Plasmaverarbeitung.
IQPP 12
n Für die Herstellung von Plasmaprodukten
darf ausschließlich Plasma von qualifizierten
Spendern verwendet werden.
n Blutspendezentren sollen Spender aus
der näheren Umgebung rekrutieren
und Spender mit einem erhöhten HIV-
Risiko ausschließen.
n Blutspendezentren müssen am Zentralen
Ausschlussregister (National Donor
Deferral Registry, NDDR) der PPTA teilnehmen,
damit sichergestellt wird, dass
zurückgewiesene Spender nicht an
anderer Stelle spenden.
n Blutspendezentren müssen erfahrenes
Personal einstellen und eine gründliche
Einarbeitung sowie kontinuierliche
Schulungen zur Plasmapherese und zur
Einhaltung rechtlicher Bestimmungen
durchführen.
n Die Einrichtungen müssen einwandfrei
und medizinisch professionell arbeiten,
werden ordnungsgemäß instand gehalten
und sind darauf ausgelegt, ein
angemessenes und sicheres Blutspendeverfahren
zu ermöglichen.
n Die Zentren müssen die Warngrenzen
(Endemieraten im Einzugsgebiet der
Plasmazentren) der PPTA für Virusmarker
beim Humanen Immundefizienz-Virus
(HIV), Hepatitis C-Virus (HCV) und Hepatitis
B-Virus (HBV) einhalten (von der
PPTA definierte Grenzen für Serokonversionsraten:
bei qualifizierten Spendern
sind maximal 1 (HIV), 3 (HBV), 4 (HCV)
je 10 5 Spenden zugelassen).
n Die Zentren müssen den PPTA-Kontrollen
standhalten und den Compliance-
Anforderungen gerecht werden.
n Es wurden Herstellungsprozesse entwickelt,
dokumentiert und implementiert,
die ein kontinuierlich hochwertiges Produkt
garantieren.
Bei der Plasmabeschaffung wird Baxter
allen aufgezählten Anforderungen
gerecht.

vIrUssIcHerHeIT
23
QSEAL 13
Das QSEAL-Programm beinhaltet vier
Standards, die es noch unwahrscheinlicher
machen, dass Risikospenden in den
Plasma pool gelangen. Zu diesen Standards
gehört die strenge Auswahl qualifizierter
Spender, die gewährleistet, dass
Plasma von Niedrigrisikospendern entnommen
wird. Außerdem schreiben sie
die Implementierung einer 60-tägigen
Sperrlagerung sowie den Einsatz der
Nukleinsäure-Amplifikationstechnik (NAT)
vor. 13
Baxter gehört zu den ersten Herstellern,
die die QSEAL-Zertifizierung erhalten
haben und übertrifft beispielsweise bei der
PCR-Testung auf Hepatitis A-Virus (HAV)
(keine QSEAL-Anforderung) die QSEAL-
Standards.

24
IMMUNINe
Virussicherheit – Virusinaktivierung
Zusätzlich zur strengen Plasmatestung, Behandlung mit Polysorbat 80
die das Risiko einer Virusübertragung
deutlich verringert, erfolgen bei der Herstellung
von IMMUNINE auch noch zwei hochkonzentriertem Detergens.
Es handelt sich um eine Inkubation mit
Virus inaktivierungsschritte, die der Gefahr Da diese Methode auf der Auflösung
unbekannter und neuer Pathogene entgegenwirken.
Dies entspricht den Richt-
sie sich ausschließlich zum Inaktivieren
der Lipidmembranen basiert, eignet
linien des Europäischen Komitees für Arzneimittel
und Medizinprodukte (CPMP). 14 und HIV.
umhüllter Viren wie etwa HBV, HCV
45
Dampfverfahren
Die Hitzebehandlung bewirkt eine Denaturierung
von Proteinen und Nukleinsäuren
und ist deshalb gleichermaßen
wirkungsvoll gegen Viren mit und ohne
Lipidhülle. Baxter nutzt für IMMUNINE
die eigens entwickelte zweistufige Virusinaktivierung
(STIM 4 Verfahren), bei der
lyophilisierte Plasmaprodukte nach homogener
Befeuchtung zunächst zehn Stunden
lang auf 60 °C bei 1200 mbar erhitzt
werden. In einer 2. Inaktivierungsstufe
wird das Produkt für eine weitere Stunde
auf 80 °C bei 1375 mbar erhitzt. 15 Dieses
Verfahren er möglicht eine effektive Einwirkung
der feuchten Hitze auf Viren,
ohne die biochemischen Eigenschaften
des thera peutischen Proteins zu beeinträchtigen.

vIrUssIcHerHeIT
25
Wirksamkeit der Virusinaktivierungsschritte
bei der Herstellung von
IMMUNINE
Die Daten zur Virussicherheit belegen,
dass der kumulative Effekt der beiden
Virusinaktivierungsverfahren sowohl Viren
mit Lipidhülle als auch nicht umhüllte
Viren effektiv inaktiviert. Zur Anwendung
kamen HIV-1, HAV und als Modellvirus
für nicht umhüllte Viren das Equine Rhinovirus
(ERV, ein nacktes kleines RNA-Virus),
als Virus gleichen Typs wie HBV das
Pseudorabies-Virus (PRV, ein umhülltes
DNA-Virus) und als Modellvirus für HCV
das Frühsommer-Meningoenzephalitis-
Virus (FSMEV, ein kleines umhülltes RNA-
Virus), das wie HCV zu den Flaviviren
gehört). Für vergleichende Verfahrensbewertungen
werden die Ergebnisse der
Einzelschritte zu einem Gesamtreduktionsfaktor
(ORF, Overall Reduction Factor)
15, 16
summiert.
Virusreduktionsfaktoren
Virus HIV-1 FSMEV PRV ERV-1 HAV
ORF (log 10
) > 22,9 > 27,8 > 18,3 > 14,5 10,3*
* nur Dampfbehandlung
ORF: Overall Reduction Factor (Gesamtreduktionsfaktor), FSMEV: Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus (Modellvirus für HCV)
PRV: Pseudorabies-Virus (Modellvirus für HBV), ERV: Equine Rhinovirus (Modellvirus für nicht umhüllte Viren)

26
IMMUNINe
Virussicherheit – klinische Daten
Trotz der beeindruckenden Virusreduktionsfaktoren
kann die Sicherheit von Plasmapräparaten
letztendlich erst aufgrund
der Ergebnisse prospektiver klinischer Studien
und der Produktbeobachtung über
einen längeren Zeitraum beurteilt werden.
Für die Durchführung klinischer Infektionssicherheitsstudien
hat das International
Committee on Thrombosis and Haemostasis
(ICTH) bereits 1984 Kriterien festgelegt,
die 1989 vom Scientific and Standardization
Committee (SSC) der International
Society for Thrombosis and Haemostasis
(ISTH) schärfer gefasst wurden. 18 So erfordern
diese den Einschluss von Patienten,
die vorher keine Bluttransfusion und Plasmaprodukte
erhalten haben. Weitere Kriterien
sind normale ALT (GPT)-Werte und
negative Tests auf HIV, HCV und HBV.
Virussicherheitsstudien, die die PCR
als Nachweismethode einsetzen, bieten
folgende Vorteile:
n Direkter Nachweis eines Virus
n Einschluss von PTPs
n Möglichkeit, mehrere Produktchargen
bei einem Patienten einzusetzen
Im Rahmen einer prospektiven, offenen,
nicht-kontrollierten internationalen, multizentrischen
Studie wurden 9 Patienten
mit IMMUNINE behandelt. Bei keinem
der Patienten konnte am Ende dieser
Studie eine Infektion mit HIV, HBV oder
HCV nachgewiesen werden. 17
Die Einführung der Polymerasekettenreaktion
(PCR) bot die Möglichkeit, ein
neues Studienkonzept einzuführen und
die Sicherheit von Plasmaprodukten in
zuvor behandelten Patienten (Previously
Treated Patients, PTPs) nachzuweisen.
Nach Testung auf Abwesenheit der
relevanten Viren können diese Patienten
(Non-Infected Patients, NIPS) in eine solche
Studie einbezogen werden.

vIrUssIcHerHeIT
27
Daten aus der Sicherheitsstudie mit IMMUNINE 17
Studiendauer Gesamtdosis Expositionstage
(Tage)
(I.E.)
IMMUNINE (n = 10)
Median 305 82 200 88
Minimum 221 7 200 9
Maximum 392 139 200 166

28
IMMUNINe
Klinische Wirksamkeit – Pharmakokinetik
Halbwertszeit und Recovery
In einer prospektiven, kontrollierten und
randomisierten Pharmakokinetikstudie
wurde IMMUNINE 27 Patienten mit
schwerer Hämophilie B in einem Zeitraum
ohne Blutungsereignisse verabreicht. 19 Die
Studie wurde nach Anforderungen des
Scientific and Standardization Committee
(SSC) der International Society for Thrombosis
and Haemostasis (ISTH) durchgeführt.
Als Kontrolle diente die Substitution
mit dem Vorläuferpräparat (Faktor IX-
Komplex-Konzentrat) in einem mindestens
zehntägigen Abstand entweder vor
oder nach Gabe von IMMUNINE (Crossover-Design:
Die Anwendung beim selben
Patienten ermöglicht den direkten
Vergleich des pharmakokinetischen Verhaltens
zweier Faktor IX-Konzentrate).
Studiendesign gemäß SSC der ISTH 18
n Dosierung: 50–70 I.E. FIX/kg KG
n Blutentnahmen: unmittelbar vor und zu
folgenden Zeiten nach Injektionsende:
10 min, 30 min, 1 h, 3 h und drei weitere
Entnahmen im Zeitraum bis zu
46 h. Zudem zum Zeitpunkt 46 h und
50 h nach Injektionsende.
n Standardisierte Tests in Zentrallaboratorien
Die Ergebnisse zeigten, dass beide Präparate
pharmakokinetisch gleichwertig
sind. 19 Die Recovery entspricht dem
erwarteten normalen Wert. 20
Das Präparat wurde von allen Patienten
sehr gut vertragen.
In einer Untersuchung zur zeitlichen Konstanz
von Recovery und Halbwertszeit
wurden bei 6 mit IMMUNINE behandelten
Patienten 3 bis 6 Monate nach der ersten
Substitution in einem blutungsfreien Zeitraum
beide Parameter erneut bestimmt.
Die Werte für Recovery und Halbwertszeit
erwiesen sich als stabil über den genannten
Zeitraum. Faktor IX-Inhibitoren konnten
nicht nachgewiesen werden. 21
In einer weiteren prospektiven Studie
wurde die Recovery eines rekombinanten
FIX-Konzentrates (rFIX) mit der von
IMMUNINE verglichen. Insgesamt wurden
141 Infusionen bei 136 Patienten, die
vorher mindestens 6 Tage nicht mit Blutprodukten
behandelt worden waren,
ausgewertet. IMMUNINE wies eine signifikant
höhere Recovery als rFIX auf. 22

WIrksAMkeIT 29
IMMUNINE Pharmakokinetik (Mittelwerte ± Standardabweichung) 19
IMMUNINE
FIX-Komplex-Konzentrat
Recovery (I.E./dl/I.E./kg) 0,92 ± 0,31 1,02 ± 0,36
Recovery (%) 41,47 ± 12,24 46,00 ± 15,5
Halbwertszeit* (h) 17,42 ± 5,60 18,77 ± 6,27
MRT** (h) 23,66 ± 2,09 23,79 ± 6,17
Clearance (ml/h/kg) 8,39 ± 2,09 7,49 ± 2,14
* Compartmental half-life, Berechnung auf der Basis eines biphasischen linearen Regressionsmodells 9
** MRT Mean Residence Time = Mittlere Verweildauer
Vergleich der Recovery von IMMUNINE mit der eines rekombinanten FIX-Konzentrats 22
Präparat Patienten Infusionen Recovery 95 %-Konfidenz-
(I.E./dl/I.E./kg) intervall
Mittel Median des Mittelwertes
IMMUNINE 50 50 1,00 1,00 0,94 –1,07
rFIX 86 91 0,76 0,71 0,72– 0,79

30
IMMUNINe
Klinische Wirksamkeit –
Blutstillung und Prophylaxe
98 Blutungsepisoden (Gelenke, Muskel,
Weichgewebe, Schleimhaut, ZNS) von
31 Patienten wurden mit IMMUNINE
behandelt. Bei 19 Patienten war 26-mal
eine Prophylaxe im Rahmen chirurgischer
Eingriffe erforderlich. 23 Im Durchschnitt
wurden für eine erfolgreiche Blutstillung
1,8 Infusionen benötigt. Nur in einem
einzigen Fall, einer schweren Fußgelenksblutung,
kam die Blutung relativ langsam
zum Stehen. Bei keinem der chirurgischen
Eingriffe wurden profuse intraoperative
Blutungen oder postoperative Blutungskomplikationen
beobachtet.
Nebenwirkungen waren selten (je ein
Fall von vorübergehendem Juckreiz, Halskratzen
oder Hautausschlag).
Eine internationale Studie untersuchte
die Wirksamkeit von IMMUNINE bei der
Blutungsbehandlung sowie der perioperativen
Blutungsprophylaxe. Insgesamt
wurden 291 Blutungen bei 42 Patienten
(Alter 1 – 70 Jahre) behandelt sowie
31 chirurgische Eingriffe durchgeführt.
Es wurden keine schwerwiegenden
unerwünschten Nebenwirkungen beobachtet.
25
Ergebnisse einer internationalen Wirksamkeitsstudie mit IMMUNINE
Zahl der Blutungen
Blutungsepisoden 291
Wirksamkeit 100 %
Zahl der Infusionen
Spanne 1 –11
Durchschnitt (MW ± SD) 1,58 (±1,35)
Zahl der Behandlungstage
Spanne 1 –12
Durchschnitt (MW ± SD) 1,73 (±1,57)
MW: Mittelwert
SD: Standardabweichung

WIrksAMkeIT 31
In einer prospektiven Untersuchung bei
4 Patienten mit Hämophilie B 25 wird über
die erfolgreiche Dauerprophylaxe mit
IMMUNINE in einer Dosis von 25,4 I.E.
FIX/kg KG zwei- bis dreimal pro Woche
(Medianwert) berichtet. Es kam unter der
Prophylaxe zu keinen neuen Beeinträchtigungen
der Gelenkfunktion. Es traten
keine FIX-Inhibitoren auf.
Weitere Kasuistiken belegen die Wirksamkeit
und Verträglichkeit von IMMUNINE,
z. B. bei herzchirurgischen Eingriffen, multiplen
Zahnextraktionen und in der Abdo-

32 IMMUNINe
Klinische Wirksamkeit – effektive und
komplikationslose Hochdosisbehandlung
Patienten mit Hämophilie B bekamen vor
chirurgischen Eingriffen prophylaktisch
hochdosiert IMMUNINE. Die folgenden
Beispiele belegen exemplarisch die hervorragende
Wirksamkeit und Verträglichkeit
von IMMUNINE.
Bei allen Patienten erwies sich die Hochdosisbehandlung
als sehr effektiv, es wurden
wirksame Faktor IX-Spiegel gehalten.
Der postoperative Verlauf war komplikationslos.
Auch bei Patienten, bei denen
zuvor eine Thromboembolie beobachtet
worden war, verlief die Substitution mit
IMMUNINE komplikationslos.

WIrksAMkeIT 33
Hochdosisbehandlungen mit IMMUNINE
Patient
Operation
Tägliche
Dosierung
(I.E./kg KG)
Gesamtdosis
IMMUNINE
Quelle
1
Korrektive Osteotomie
am rechten Bein
100 –120
57600 I.E./10 Tage
32
2
Billroth-II-Magenresektion
107
−
32
3
Kataraktchirurgie
140
680 –1800 I.E./kg KG
33
4
Karpaltunnelsyndrom
140
2520 – 2800 I.E./kg KG
33
5
Schulterplastik
200
2520 – 2800 I.E./kg KG
33, 34
6
Unilateraler totaler
Kniegelenksersatz
200
2520 – 2800 I.E./kg KG
33, 34
7
Unilateraler totaler
Kniegelenksersatz
200
2520 – 2800 I.E./kg KG
33, 34
8
Rekonstruktion des vorderen
Kreuzbandes am linken Knie
90
39000 I.E./17 Tage
35
9
Tibia- und Fibula-
Osteosynthese und
Hauttransplantation
am rechten Bein
98
76800 I.E./16 Tage
35
10
Bilateraler Hüftgelenksersatz
44 –170
61800 I.E./10 Tage
11
11
12
13
Herniotomie
Herniotomie
Zahnextraktion
Bolus 100,
danach kont.
Infusion
62400 I.E./7 Tage
44200 I.E./8 Tage
21600 I.E./3 Tage
36
36
36

34
IMMUNINe
Klinische Wirksamkeit – erfolgreiche
Eliminierung von Faktor IX-Inhibitoren durch
Hochdosisbehandlung
IMMUNINE wurde ebenfalls zur Induktion
einer Immuntoleranz bei Hämophilie B-
Patienten mit Faktor IX-Inhibitor eingesetzt.
37 – 43
Bei einem 5 Jahre alten, 18 kg schweren
Jungen mit Hemmkörper-Hämophilie B
wurde der Faktor IX-Inhibitor mittels einer
Kombination aus extrakorporaler Immunadsorption
mit Protein A-Sepharose, Cyclophosphamid,
hochdosierter Gabe von
IMMUNINE und einem i. v. Immunglobulin
37 – 39
dauerhaft eliminiert.
Dieselbe Arbeitsgruppe beschreibt die
mehrmalige Substitution eines Hämophilie
B-Patienten mit Faktor IX-Inhibitor mit
IMMUNINE in einer Dosis von 500 I.E./kg
KG pro Injektion. Trotz dieser extrem
hohen Dosis verlief auch diese Behandlung
ohne komplikationslos. 40
Bei einem weiteren 5 Jahre alten Jungen
mit Hemmkörper-Hämophilie B wurde im
Rahmen einer Eliminationstherapie unter
immunsuppressiver Behandlung und
Gabe von i. v. Immunglobulin hochdosiert
IMMUNINE verabreicht. Anfangs wurden
125 I.E. FIX/kg KG zweimal täglich injiziert.
Nach 8 Wochen war der FIX-Inhibitor
eliminiert und während einer Beobachtungszeit
von einem Jahr lagen die
Re covery und Halbwertszeit des substituierten
FIX im Normbereich. 25 Monate
nach der ersten Elimination kam es zu
einem Rückfall verbunden mit einer er -
höhten Blutungsneigung und einem FIX-
Inhibitortiter von 2,5 B.U. Die Eliminationstherapie
wurde wiederholt, wobei auch
hier IMMUNINE hochdosiert mit anfangs
107 I.E. FIX/kg KG zweimal täglich verabreicht
wurde. Unter Dauerbehandlung mit
intravenös verabreichtem Immunglobulin
alle 3 bis 4 Wochen wurde während einer
Beobachtungszeit von 2,5 Jahren kein
erneutes Auftreten eines Inhibitors festgestellt.
In dieser Zeit kam es nur zu einer
traumatisch verursachten Gelenkblutung,
gegenüber 17 Blutungsereignissen vor
41, 42
Beginn der Eliminationstherapie.

Ebenfalls unter Immunsuppression und
Verabreichung von i. v. Immunglobulin
wurde bei einem 11-jährigen Hämophilie-
B-Patienten mit FIX-Inhibitor eine Eliminationstherapie
eingeleitet. Nach einer Woche
Immunsuppression wurde hochdosiert
IMMUNINE mit 100 I.E. FIX/kg KG zweimal
täglich verabreicht und der Inhibitor
erfolgreich eliminiert. 43 Es wurden keine
Nebenwirkungen beobachtet. Auch nach
10 Wochen war kein Inhibitor messbar, die
Recovery des substituierten FIX war normal
und die Halbwertszeit lag bei 11 Stunden.
WIrksAMkeIT 35

36
IMMUNINe
Klinische Wirksamkeit –
perioperative Dauerinfusion
Einem Hämophilie B-Patienten mit beidseitigem
Hüftgelenksersatz wurden perioperativ
insgesamt 12000 I.E. IMMUNINE
als Boli verabreicht. 11 Postoperativ bekam
der Patient IMMUNINE per Infusionspumpe
kontinuierlich verabreicht. Startdosis
waren 3,67 I.E./kg/h für die ersten
3 Tage, danach wurde die Dosis für
7 weitere Tage sukzessive reduziert. Insgesamt
wurden 61800 I.E. kontinuierlich
infundiert.
Danach wurde der Patient in sein lokales
Krankenhaus verlegt und mit Boli weiterbehandelt.
Während der nächsten 7 Tage
wurden zweimal täglich 1200 I.E. gegeben,
gefolgt von 1800 I.E. für weitere 11 Tage.
Der postoperative Verlauf war unauffällig,
der Patient wurde schnell mobilisiert und
erholte sich rasch. Es gab keinerlei Anzeichen
einer Gerinnungs aktivierung.
Perioperative Bolusgaben und resultierende Faktor IX-Aktivität
100
*15 min post infusionem
*
FIX:C
FIX-Aktivität (%)
50
*
*
Operationsbeginn
Operationsende
5000
4000
3000
2000
1000
IMMUNINE (I.E.)
0
8.00 Uhr
11.00 Uhr 14.00 Uhr 17.00 Uhr
Tageszeit

WIrksAMkeIT
37
Dosierung der kontinuierlichen Infusion über 11 Tage und resultierende Faktor IX-Aktivität
100
FIX-Aktivität ( %)
50
0
FIX:C
4
3
2
1
IMMUNINE (I.E./kg/h)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Tage postoperativ

38
IMMUNINe
Bei einem 38-jährigen Patienten zum
beidseitigen Kniegelenksersatz wurden
12 und 2 Stunden vor Operationsbeginn
45 I.E. IMMUNINE/kg KG verabreicht.
Dann erfolgte eine Dauerinfusion über
17 Tage mit anfangs 2,2 I.E. IMMUNINE/
kg KG/h. An den ersten 3 postoperativen
Tagen wurden zusätzlich 30 I.E.
IMMUNINE/kg KG alle 12 Stunden injiziert,
um den FIX-Spiegel über 70 % zu
halten.
Danach konnte die Infusionsrate auf
1,7 bzw. 1,1 I.E. IMMUNINE/kg KG/h ab
Tag 5 bzw. Tag 10 gesenkt werden. Es
traten keine Blutungskomplikationen auf
und die Rehabilitation verlief erfolgreich. 44

FAcHINForMATIoN 39
Fachinformation * IMMUNINE 1200 IE
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
IMMUNINE 1200 I.E.
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder
Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
enthält 1200 I.E. Blutgerinnungsfaktor IX vom Menschen.
1 ml Lösung enthält nach Rekonstitution in 10 ml Wasser für Injektionszwecke
ca. 120 I.E. Blutgerinnungsfaktor IX vom Menschen.
Die Aktivität (I.E.) von Faktor IX wurde mit Hilfe des in der Europäischen
Pharmakopöe beschriebenen Einstufen-Gerinnungstests
bestimmt.
Die spezifische Aktivität von IMMUNINE 1200 I.E. ist ≥50 I.E.
Faktor IX pro mg Protein.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe
Abschnitt 6.1
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder
Infusionslösung
Weiße bis hellgelbe, gefriergetrocknete, pulvrige oder kompakte
Trockensubstanz.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie
B (angeborener Faktor-IX-Mangel).
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines mit der Therapie
der Hämophilie erfahrenen Arztes eingeleitet werden.
Dosierung
Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach
dem Schweregrad des Faktor-IX-Mangels, nach Ort und Ausmaß
der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.
Die verabreichten Faktor-IX-Einheiten werden in Internationalen
Einheiten (I.E.) angegeben, die vom aktuellen WHO-Standard
für Faktor-IX-Produkte abgeleitet sind. Die Faktor-IX-Aktivität im
Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zum normalen
menschlichen Plasma) oder in Internationalen Einheiten (relativ
zum internationalen Standard für Faktor-IX-Konzentrate im Plasma)
angegeben. Eine Internationale Einheit (I.E.) Faktor-IX-Aktivität
entspricht der Menge an Faktor IX in 1 ml normalem menschlichem
Plasma.
Die Berechnung der erforderlichen Faktor-IX-Dosis basiert auf der
Erfahrung, dass 1 I.E. Faktor IX pro kg Körpergewicht die Faktor-IX-
Aktivität im Plasma um ca. 0,9 % der normalen Aktivität erhöht.
Die benötigte Dosis wird mit folgender Formel berechnet:
Benötigte Einheiten = Körpergewicht (kg) x
gewünschter Faktor-IX-Anstieg (%) (IE/dl) x 1,1
Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollten sich immer nach
der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall richten.
Faktor-IX-Produkte müssen nur selten mehr als 1x pro Tag verabreicht
werden.
Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen darf die Faktor-IX-
Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen
Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken.
Die Tabelle auf Seite 40 enthält Richtwerte für die Dosierung bei
Blutungen und chirurgischen Eingriffen.
Während des Behandlungsverlaufes wird zur Steuerung der zu
verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen eine
geeignete Bestimmung der Faktor-IX-Plasmaspiegel angeraten.
Besonders bei größeren, chirurgischen Eingriffen ist eine genaue
Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung des
Blutgerinnungsstatus (Faktor-IX-Aktivität im Plasma) unerlässlich.
Einzelne Patienten können in ihrem Ansprechen auf Faktor IX variieren,
wobei unterschiedliche Werte der In-vivo-Recovery erreicht
und unterschiedliche Halbwertzeiten gemessen werden.
Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer
Hämophilie B liegen die üblichen Dosen zwischen 20 und 40 I.E.
FIX/kg KG im Abstand von 3–4 Tagen.
In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können
kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen erforderlich sein.
* Es ist exemplarisch nur die Fachinformation für IMMUNINE 1200 I.E.
aufgeführt. Die Fachinformation von IMMUNINE 600 I.E. ist bis auf
Zusammensetzung und Zulassungsnummer identisch.

40 IMMUNINe
Grad der Blutung/
Art des chirurgischen Eingriffes
Blutung
Frühstadium von Gelenks- oder Muskelblutung,
oder Blutung in die Mundhöhle.
Ausgeprägtere Gelenkblutung, Muskelblutung
oder Hämatom.
Lebensbedrohliche Blutungen wie bei
Eingriffen am Kopf, Blutungen in den
Hals, starken Blutungen im Abdomen
Erforderlicher Faktor IX-Plasmaspiegel
(% des Normalwertes oder I.E./dl)
20–40
30–60
60–100
Häufigkeit der Dosierung (Stunden)/
Behandlungsdauer (Tage)
Alle 24 Stunden wiederholen. Mindestens
1 Tag, bis die Blutung (angezeigt durch
Schmerzen), zum Stehen gekommen oder
die Wundheilung erreicht ist.
Infusion alle 24 Stunden wiederholen;
normalerweise 3–4 Tage oder länger, bis
Schmerzen und die akute Beeinträchtigung
beseitigt sind.
Infusion alle 8–24 Stunden wiederholen,
bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist.
Chirurgische Eingriffe
Kleinere Eingriffe
Einschließlich Zahnextraktion.
Größere Eingriffe
30–60
80–100
(prä- und postoperativ)
Alle 24 Stunden; mindestens 1 Tag,
bis die Wundheilung erreicht ist.
Die Infusion alle 8–24 Stunden wiederholen;
bis eine adäquate Wundheilung
erreicht ist, anschließend eine Behandlungsdauer
von mindestens 7 weiteren
Tagen, um eine Faktor-IX-Aktivität von
30–60 % (I.E./dl) aufrecht zu erhalten.
Da nur unzureichende Daten zur Behandlung von Kindern unter
6 Jahren vorliegen, kann IMMUNINE 1200 I.E. für diese Altersgruppe
nicht empfohlen werden.
Patienten sollten regelmäßig auf die Bildung von Inhibitoren
gegen Faktor IX überwacht werden. Falls die erwarteten Faktor-IX-
Plasmaaktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer
angemessenen Dosis nicht beherrscht wird, muss ein Test zur
Bestimmung von Faktor-IX-Inhibitoren durchgeführt werden. Bei
Patienten mit hohen Inhibitorwerten kann die Faktor-IX-Therapie
möglicherweise nicht effektiv sein, so dass andere therapeutische
Maßnahmen erwogen werden müssen. Diese Therapie soll
nur von Ärzten durchgeführt werden, die über Erfahrung in der
Behandlung von Patienten mit Hämophilie verfügen.
Siehe auch Abschnitt 4.4.
Art der Anwendung
Das Auflösen erfolgt wie in Abschnitt 6.6 beschrieben. Das
Produkt soll intravenös verabreicht werden. Die Verabreichungsgeschwindigkeit
sollte nicht mehr als 2 ml pro Minute betragen.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der
sonstigen Bestandteile.
Disseminierte Intravasale Gerinnung (DIC) und/oder
Hyperfibrinolyse.
Nach entsprechender Behandlung dieser Erkrankungen darf
IMMUNINE 1200 I.E. nur bei lebensbedrohlichen Blutungen
verabreicht werden.

FAcHINForMATIoN
41
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
für die Anwendung
Wie bei jedem intravenös verabreichten Proteinpräparat können
allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Das
Produkt enthält außer Faktor-IX-Spuren anderer menschlicher
Plasmaproteine. Die Patienten sollen über die Anzeichen einer
Überempfindlichkeitsreaktion wie Nesselausschlag, generalisierte
Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Stenoseatmung, Hypotonie und
Anaphylaxie aufgeklärt werden. Wenn diese Symptome auftreten,
sollen die Patienten angewiesen werden, die Behandlung sofort
abzubrechen und ihren Arzt zu kontaktieren. Im Falle eines anaphylaktischen
Schocks soll eine Schocktherapie nach aktuellem
medizinischem Standard durchgeführt werden.
Patienten mit Thromboserisiken (z. B. Patienten mit anamnestischen
Lebererkrankungen, Thrombophilie, Hyperkoagulabilitätszuständen,
Angina pectoris, Koronarerkrankungen, akutem
Herzinfarkt oder Frühgeburten) sollen sorgfältig auf die Entwicklung
einer DIC und/oder Thrombose hin überwacht werden. Bei
Verdacht auf DIC sollte die Substitutionstherapie unverzüglich
abgebrochen werden.
Standardmaßnahmen zur Verhinderung von Infektionen, die
durch aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln
übertragen werden können, schließen die Auswahl der
Spender, die Testung der Einzelspenden und der Plasmapools
auf spezifische Infektionsmarker und die Durchführung effektiver
Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Abtrennung von Viren mit
ein. Trotzdem sind bei der Anwendung von aus menschlichem
Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln Infektionskrankheiten
durch Übertragung von Erregern – auch bislang unbekannter
Natur – nicht völlig auszuschließen.
Diese Maßnahmen werden für umhüllte Viren wie z. B. HIV, HBV
und HCV sowie für das nicht umhüllte Virus HAV für wirksam
erachtet.
Diese Maßnahmen können gegebenenfalls bei manchen nicht
umhüllten Viren, wie z. B. Parvovirus B19, eingeschränkt wirksam
sein. Parvovirus B19-Infektionen können bei Schwangeren (fötale
Infektion) und Personen mit Immundefekten oder gesteigertem
Erythro zytenumsatz (z. B. bei hämolytischer Anämie) zu schweren
Erkrankungen führen.
Wird ein aus menschlichem Plasma hergestelltes Faktor-IX-
Konzentrat regelmäßig/wiederholt verabreicht, müssen geeignete
Impfungen (Hepatitis A und B) in Betracht gezogen werden.
Es wird dringend empfohlen, jede Verabreichung von IMMUNINE
1200 I.E. mit Produktnamen und Chargenummer zu dokumentieren,
um die Verbindung zwischen Patient und Produktcharge
herstellen zu können.
Bei Personen unter natriumarmer Diät ist zu beachten, dass bei
Verabreichung maximaler Tagesdosen eine Natriummenge von
200 mg überschritten werden kann.
Nach wiederholter Gabe humaner Blutgerinnungsfaktor-IX-Produkte
sollten die Patienten auf die Bildung neutralisierender Antikörper
(Inhibitoren) überwacht werden, die unter Verwendung geeigneter
biologischer Tests in Bethesda Einheiten (B.E.) quantifiziert
werden.
In der Literatur liegen Berichte vor, die einen Zusammenhang
zwischen dem Auftreten eines Faktor-IX-Inhibitors und allergischen
Reaktionen aufzeigen. Deshalb sollen Patienten mit allergischen
Reaktionen auf Faktor-IX-Inhibitoren untersucht werden. Bitte
beachten Sie, dass für Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren bei
anschließender Gabe von Faktor IX ein erhöhtes Risiko eines
anaphylaktischen Schocks besteht.
Wegen des Risikos allergischer Reaktionen mit Faktor-IX-Konzentraten
sollten die ersten Faktor-IX-Gaben nach dem Urteil des
behandelnden Arztes unter medizinischer Beobachtung erfolgen,
so dass eine mögliche allergische Reaktion angemessen behandelt
werden kann.
Da bei Verwendung von Faktor-IX-Konzentraten in der Vergangenheit
thromboembolische Komplikationen beobachtet wurden
(wobei das Risiko bei weniger gut gereinigten Produkten höher
ist), kann die Gabe für Patienten mit Zeichen einer Fibrinolyse oder
einer Disseminierten Intravasalen Gerinnung (DIC) eine potenzielle
Gefährdung darstellen. Wegen des Risikos thromboembolischer
Komplikationen ist bei Patienten mit Lebererkrankungen, postoperativen
Patienten, Neugeborenen und bei Patienten, bei denen ein
Risiko für Thrombose oder eine Verbrauchskoagulopathie besteht,
eine klinische Beobachtung, einschließlich geeigneter Testverfahren,
erforderlich, um Frühzeichen einer thromboembolischen
Komplikation oder einer Verbrauchskoagulopathie festzustellen.
In den genannten Fällen muss der Nutzen der Behandlung mit
IMMUNINE 1200 I.E. gegen das mögliche Risiko der Komplikationen
abgewogen werden.

42 IMMUNINe
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und
sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen von IMMUNINE 1200 I.E. mit anderen Arzneimitteln
sind nicht bekannt.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Reproduktionsstudien an Tieren wurden mit Faktor IX nicht durchgeführt.
Aufgrund des seltenen Auftretens der Hämophilie B bei
Frauen liegen über die Anwendung von Faktor-IX-Konzentraten
während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor.
IMMUNINE 1200 I.E. soll daher in der Schwangerschaft und Stillzeit
nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
IMMUNINE 1200 I.E. hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit
und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Die im Folgenden aufgelisteten Nebenwirkungen basieren auf
Berichten aus Klinischen Studien und Berichten aus der Post-
Marketing-Überwachung.
Die Häufigkeit wurde nach den folgenden Kriterien angegeben:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100;

FAcHINForMATIoN
43
Mögliche unerwünschte Wirkungen mit Blutgerinnungsfaktor-IX-Konzentraten
vom Menschen
Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (einschließlich
Angioneurotisches Ödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle,
Schüttelfrost, Flush, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerz,
juckender Hautausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe,
Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Stenoseatmung)
wurden sehr selten bei Patienten beobachtet, die mit
Faktor-IX-Produkten behandelt wurden. Sehr selten hat sich daraus
eine schwere anaphylaktische Reaktion entwickelt, welche in
engem zeitlichem Zusammenhang mit der Bildung von neutralisierenden
Antikörpern gegen Faktor IX (Inhibitoren) auftrat
(siehe auch Abschnitt 4.4).
Es liegen Berichte über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms
nach versuchter Immuntoleranzinduktion bei Hämophilie-
B-Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren und anamnestisch bekannten,
allergischen Reaktionen vor.
Selten wurde Fieber beobachtet.
Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper
(Inhibitoren) gegen Faktor IX bilden. Dieser Zustand manifestiert
sich als unzureichende klinische Antwort. In diesen Fällen wird
empfohlen, ein Hämophilie-Zentrum aufzusuchen.
Thromboembolische Komplikationen wurden nach Verabreichung
von Faktor-IX-Konzentraten beobachtet, wobei das Risiko bei
weniger gut gereinigten Produkten höher ist. Die Verwendung
niedrig gereinigter Faktor-IX-Konzentrate wurde mit Fällen von
Myokardinfarkt, Disseminierter Intravasaler Gerinnung, Venenthrombose
und Pulmonalembolie in Zusammenhang gebracht.
Hochgereinigte Faktor-IX-Produkte wurden damit nur selten in
Zusammenhang gebracht.
Zur Sicherheit im Hinblick auf übertragbare Erreger siehe Punkt 4.4.
4.9 Überdosierung
Es wurden keine Symptome von Überdosierung mit Faktor IX vom
Menschen berichtet.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor
IX; ATC-Code: B02BD04
Faktor IX ist ein Einzelketten-Glykoprotein mit einem Molekulargewicht
von ca. 68’000 Dalton. Es ist ein Vitamin-K-abhängiger
Blutgerinnungsfaktor und wird in der Leber synthetisiert. Faktor IX
wird durch Faktor XIa über den intrinsischen und über Faktor VII/
Tissue Faktor über den extrinsischen Weg der Blutgerinnung
aktiviert. Aktivierter Faktor IX aktiviert zusammen mit aktiviertem
Faktor VIII Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in
Thrombin um; Thrombin wiederum Fibrinogen zu Fibrin, wodurch
die Gerinnselbildung erfolgt. Hämophilie B ist eine geschlechtsgebundene,
erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter
Faktor-IX-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge
unfallbedingter oder chirurgischer Traumata, zu starken Blutungen
in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Durch die Substitutionstherapie
werden die Faktor-IX-Plasmaspiegel erhöht, wodurch
eine vorübergehende Korrektur des Faktor-IX-Mangels und der
Blutungsneigung erfolgt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die In-vivo-Recovery beträgt 0,92 ± 0,06 I.E./dl pro verabreichter
I.E./kg (ca. 40 %). Die Biologische Halbwertszeit beträgt ca.
17 Stunden. Nach intravenöser Verabreichung wird die Maximalkonzentration
nach ca. 10 bis 30 Minuten erreicht.
Eine pharmakokinetische Studie mit 26 Patienten zeigte die unten
beschriebenen Ergebnisse:
Parameter
Clearance
(ml/h/kg)
Mittlere
Verweilzeit (h)
Anzahl Mittelwert SD 95 % Cl
26 8,89 2,91 7,72 –10,06
26 23,86 5,09 1,85 – 25,88

44 IMMUNINe
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
IMMUNINE 1200 I.E. ist ein hochgereinigtes Faktor-IX-Konzentrat,
das nur Spuren von Faktor II, VII und X enthält.
Die einmalige Verabreichung von IMMUNINE 1200 I.E. an Versuchstiere
zeigte keine Anzeichen eines toxischen oder thrombogenen
Potenzials. Die Durchführung von Studien zur Toxizität
bei wiederholter Gabe ist aufgrund des Verhaltens heterologer,
menschlicher Proteine im Tier nicht aussagekräftig.
Da Faktor IX ein Protein menschlichen Ursprungs ist, das unter
physiologischen Bedingungen im Blutkreislauf zirkuliert, ist keine
reproduktionstoxische, mutagene oder kanzerogene Wirkung zu
erwarten.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Pulver: Natriumchlorid
Natriumzitrat
Lösungsmittel:
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt
werden.
Es dürfen ausschließlich die mitgelieferten Verabreichungssets
benutzt werden, da die Therapie als Folge einer Adsorption von
humanem Blutgerinnungsfaktor IX an der inneren Oberfläche
mancher Verabreichungssets versagen kann.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen
Lösung von IMMUNINE 1200 I.E. wurde für 3 Stunden bei
maximal 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte
die Lösung dennoch unmittelbar verwendet werden, außer die
Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung schließt das Risiko
einer mikrobiologischen Kontamination aus (validiert aseptische
Umgebung). Wird die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich
verwendet, liegen Lagerbedingungen und -zeit in der Verantwortung
des Anwenders. Die gebrauchsfertige Lösung darf nicht
wieder in den Kühlschrank zurückgestellt werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht
zu schützen.
IMMUNINE 1200 I.E. kann innerhalb der Laufzeit einmalig bis zu
3 Monate bei maximal 25 °C gelagert werden. Der Beginn der
Lagerung bei maximal 25 °C ist auf der Produktschachtel einzutragen.
Nach Lagerung bei maximal 25 °C darf IMMUNINE 1200 I.E.
nicht mehr in den Kühlschrank zurückgegeben werden, sondern
ist unmittelbar zu verbrauchen oder zu verwerfen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Das IMMUNINE 1200-I.E.-Pulver befindet sich in einer Einzeldosis-
Durchstechflasche aus Glas der hydrolytischen Klasse II, das
Lösungsmittel in Einzeldosis-Durchstechflaschen aus Glas der
hydrolytischen Klasse I. Die Produkt-Durchstechflasche ist mit einem
Chlorbutyl-, die Lösungsmittel-Durchstechflasche mit einem Brombutylgummistopfen
verschlossen.
Packungsinhalt:
1 Durchstechflasche IMMUNINE 1200 I.E.
1 Durchstechflasche mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke
1 Transfernadel
1 Belüftungsnadel
1 Filternadel
1 Einmalnadel
1 Einmalspritze (10 ml)
1 Infusionsset
Packungsgrößen: 1 x 1200 I.E.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nur das beigepackte Verabreichungsset verwenden.
IMMUNINE 1200 I.E. soll erst unmittelbar vor der Verabreichung
aufgelöst werden. Danach soll die Lösung unverzüglich verwendet
werden (Die Lösung enthält keine Konservierungsmittel).
Die Lösung muss klar oder leicht opaleszent sein. Trübe Lösungen,
oder solche mit Niederschlag, sind zu verwerfen. Die gebrauchsfertige
Lösung soll vor Verabreichung visuell auf Schwebeteilchen
oder Verfärbung überprüft werden.

FAcHINForMATIoN
45
Es wird empfohlen, einen gemeinsamen venösen Zugang vor
und nach der Verabreichung von IMMUNINE 1200 I.E. mit isotonischer
Kochsalz-Lösung zu spülen.
Bei Infusion muss ein Einmalinfusions-Set mit einem geeigneten
Filter verwendet werden.
Auflösung des Pulvers zur Herstellung einer Injektionslösung:
Auf aseptische Arbeitsweise achten!
1. Erwärmen Sie die ungeöffnete Lösungsmittel-Durchstechflasche
(Wasser für Injektionszwecke) auf Raumtemperatur (max. 37 °C).
2. Entfernen Sie die Schutzkappen von den Durchstechflaschen
mit Pulver und Lösungsmittel (Abb. A) und desinfizieren Sie die
Gummistopfen beider Durchstechflaschen.
3. Entfernen Sie durch Drehen das eine Ende der Schutzkappe von
der beigepackten Transfernadel. Stechen Sie nun mit der Nadel
durch den Gummistopfen der Lösungsmittel-Durchstechflasche
(Abb. B und C).
4. Entfernen Sie das andere Ende der Schutzkappe von der Transfernadel.
Achten Sie darauf, das freie Ende nicht zu berühren!
5. Drehen Sie die Lösungsmittel-Durchstechflasche kopfüber um
und stechen Sie nun das andere Ende der Transfernadel durch
den Gummistopfen der Pulver-Durchstechflasche (Abb. D).
Durch das Vakuum in der Pulverflasche wird das Lösungsmittel
angesaugt.
6. Nachdem das Lösungsmittel vollständig in die Pulver-Durchstechflasche
geflossen ist, entfernen Sie die Lösungsmittel-
Durchstechflasche mit der Transfernadel (Abb. E). Um den
Lösungsvorgang zu beschleunigen, sollte die Pulver-Durchstechflasche
sanft geschwenkt werden.
7. Nachdem das Pulver vollständig gelöst ist, stechen Sie die
beigepackte Belüftungsnadel ein (Abb. F), eventuell entstandener
Schaum wird zusammenfallen. Danach entfernen Sie die
Belüftungsnadel.
Injektion/Infusion:
Auf aseptische Arbeitsweise achten!
1. Ein Ende der Schutzkappe der beigepackten Filternadel durch
Drehen öffnen, entfernen und die Nadel an die sterile Einmalspritze
stecken. Die Lösung in die Spritze aufziehen (Abb. G).
2. Die Filternadel von der Spritze abziehen und die Lösung langsam
mit dem beigepackten Infusionsset (bzw. Einmalnadel)
intravenös verabreichen (maximale Infusionsrate: 2 ml pro
Minute).
Abb. A Abb. B Abb. C Abb. D Abb. E Abb. F Abb. G
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend
den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Baxter Deutschland GmbH, Edisonstraße 4,
85716 Unterschleißheim
Telefon: -49 89 31701-0
Internet: www.baxter.de
E-Mail-Adresse: info_de@baxter.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
PEI.H.03595.03.1
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
22. April 2008
10. STAND DER INFORMATION
März 2008
11. SONSTIGE HINWEISE
Herkunftsländer der zur Produktion verwendeten Plasmen:
Deutschland, Österreich, Schweden, Schweiz, Tschechien und
Vereinigte Staaten von Amerika.
12. VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig

46 IMMUNINe
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www.haemophilie.org
I9/Mono/3-2009/1000 Zi
Baxter Deutschland GmbH
Hämophilie-Therapie
Edisonstraße 4
D-85716 Unterschleißheim
Tel.: +49 89 31701-230