"Off-Label-Use" in der Onkologie - Der Arzneimittelbrief

Arzneimittel(des)information
Jubiläumsveranstaltung aus Anlass des 40. Jahrgangs DER ARZNEIMITTELBRIEF
2. September 2006, Berlin
Beispiele für Arzneimittel(des)information an speziellen
Präparategruppen – "Off-Label-Use" in der Onkologie
Prof. Dr. Wolf-Dieter Ludwig, Robert-Rössle-Klinik im HELIOS Klinikum Berlin-Buch,
Medizinische Klinik m. S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité,
Campus Berlin-Buch
Der zulassungsüberschreitende Einsatz von Arzneimitteln (Off-Label-Use) ist bisher
in Deutschland weder im Arzneimittelgesetz (AMG) noch im Sozialrecht verbindlich
geregelt. Valide und nachprüfbare Daten zur Häufigkeit des Off-Label-Use in der
Onkologie liegen für Deutschland nicht vor. Von medizinischen Fachgesellschaften
und Berufsverbänden genannte Zahlen (Off-Label-Use bei bis zu 60 % der
onkologischen Patienten) entsprechen jedoch Schätzungen aus den USA, die in
etwa der Hälfte der Verordnungen von onkologischen Wirkstoffen einen
zulassungsüberschreitenden Einsatz vermuten. Es ist heute unbestritten, dass es
sich bei dem Off-Label-Use in der Onkologie, aber auch in anderen medizinischen
Fachgebieten, um ein wichtiges Problem mit nicht eindeutig abschätzbaren
Sicherheitsrisiken, erheblichen sozioökonomischen Auswirkungen und rechtlicher
Unsicherheit für Ärzte und Patienten handelt. Für den empirischen Off-Label-Use in
der Onkologie gibt es verschiedene Gründe, wie z. B. die Dynamik des
medizinischen Fortschritts, die durch die Zulassung häufig nicht abgedeckten
Therapiepotentiale eines neuen Wirkstoffs, das persönliche Forschungsinteresse
von Ärzten bei der Verordnung neuer Arzneimittel sowie unzureichende Kenntnisse
der Ärzte über den tatsächlichen Zulassungsstatus von Arzneimitteln. Häufig führt
jedoch auch das Interesse der pharmazeutischen Industrie, durch
Indikationsausweitungen ohne entsprechende Anträge auf Zulassungserweiterung
Umsatz und Gewinn zu steigern, zu einem nicht evidenzbasierten Off-Label-Use.
Angesichts der eher stagnierenden Fortschritte in der Behandlung häufiger
Tumorerkrankungen mit konventionellen Zytostatika und der Vielzahl neuer
zielgerichteter medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie, die sich
größtenteils noch im Entwicklungsstadium befinden, wird das Problem des Off-
Label-Use in der Onkologie weiter an Bedeutung gewinnen. Dabei ist zu
berücksichtigen, dass der zunehmende Verordnungsdruck von zielgerichteten
Wirkstoffen in der Onkologie, deren Wirksamkeit und Unbedenklichkeit häufig noch
nicht ausreichend geprüft sind, zu einer deutlichen Erhöhung der
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Arzneimittel(des)information
Jubiläumsveranstaltung aus Anlass des 40. Jahrgangs DER ARZNEIMITTELBRIEF
2. September 2006, Berlin
Arzneimittelausgaben und zu einer Abnahme der Arzneimittelsicherheit führen
werden. Insbesondere vor dem Hintergrund der prognostizierten weltweiten
Ausgaben für Arzneimittel in der Onkologie (ca. 50 Milliarden € im Jahre 2008), der
bereits heute bis zu 30.000 - 50.000 €/Patient und Therapiephase betragenden
Arzneimittelkosten und Umsatzsteigerungen für einzelne Wirkstoffe von 40 % bis >
300 %, benötigen wir mehr als in der Vergangenheit eine angemessene Distanz
zwischen pharmazeutischer Industrie und den über den rationalen Einsatz der
Arzneimittel entscheidenden Onkologen. Am Beispiel supportiver Arzneimittel (z. B.
Erythropoietin) und zielgerichteter Wirkstoffe zur Behandlung von soliden Tumoren
bzw. hämatologischen Neoplasien (z.B. Tyrosinkinase-Hemmer, monoklonale
Antikörper) wird auf (1) offensichtliche Mängel klinischer Studien in der Onkologie,
(2) Probleme, die aus der häufig beschleunigten Zulassung von Arzneimitteln in der
Onkologie resultieren, (3) die nur zum Teil bekannten Risiken neuer Wirkstoffe und
(4) unseriöse Vermarktungsstrategien der pharmazeutischen Industrie eingegangen.
Kürzlich publizierte Studien, die über das Auftreten schwerer unerwünschter
Arzneimittelwirkungen von Arzneimitteln nach Off-Label-Use in der Onkologie
berichten, verdeutlichen, dass die derzeit den Ärzten zum Zeitpunkt der Zulassung
zur Verfügung stehenden klinischen Ergebnisse hinsichtlich der mittel- bis
langfristigen Risiken neuer Wirkstoffe häufig unvollständig sind und eine adäquate
Risikoaufklärung von Tumorpatienten verhindern.
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Jubiläumsveranstaltung
umsveranstaltung
40 Jahre DER ARZNEIMITTELBRIEF
Beispiele für f Arzneimittel(des)information
an speziellen Präparategruppen
parategruppen:
„Off-Label-Use“ in der Onkologie
Wolf-Dieter Ludwig
Robert-Rössle-Klinik im HELIOS Klinikum Berlin-Buch
Medizinische Klinik m. S.
Hämatologie, Onkologie u.Tumorimmunologie
www.der-arzneimittelbrief.de

Chemotherapy and the War on Cancer
Übergang vom empirischen ins molekulare Zeitalter?
Chabner BA & Roberts TG: Nature Reviews Cancer, January 2005

Chemotherapy and the war on cancer:
Number of approved new molecules by the FDA*
‣ 50% für solide Tumore
‣ ca. 30% für
hämatologische Npl.
‣ ca. 20% für beider
Anwendungsgebiete
*Update im
August 2004 (FDA)

Medikamentöse Tumortherapie: Status quo (1)
• geringe Fortschritte mit Zytostatika, „Durchbrüche“ mit
„targeted therapy“ bisher selten (z.B. Imatinib, Trastuzumab)
• Umsatz der in der Onkologie eingesetzten Wirkstoffe:
– 2003: 37 Mrd. $
– 2008: 60 Mrd. $
Quelle: Nature Reviews Cancer, January 2005
• neue Wirkstoffe (33%) > supportive Wirkstoffe (32%)
> Zytostatika (24%) > Hormontherapie (11%)
• Umsatz ⇑ >40% bis zu > 300% für einzelne Wirkstoffe
• Gewinne nicht selten 15-20%

Medikamentöse Tumortherapie: Status quo (2)
• Europa 2004: 2.9 Mio. Erkrankungen, 1.7 Mio. Todesfälle
• große Zahl (> 400) an neuen Arzneimitteln in der Onkologie
in Phasen der klinischen Prüfung
• Qualitätsdefizite klinischer Studien/Metaanalysen
• Zulassungsgeschwindigkeit neuer Arzneimittel ⇑
• mittel-/langfristige UAW unbekannt
• Kosten-Effektivitäts-Analysen?, „EBM“-Empfehlungen?
• Zytostatika, monoklonale Antikörper, “targeted therapy“
sehr häufig h
off-label
eingesetzt

Definition des Off-Label
Label-Use
• alle Abweichungen von den
Zulassungsangaben, die den Gebrauch des
Arzneimittels betreffen
(z.B. Veränderungen bzgl. Darreichungsform,
Anwendungsgebiete, Dosierung, Dauer der
Anwendung, Gegenanzeigen, Warnhinweise,
Vorsichtsmaßnahmen, Wechselwirkungen, ...)
(Präsentationsfolie der Food & Drug Administration, 1997)
• zentrale Bedeutung Arzneimittelgesetz:
zentrale Bedeutung Arzneimittelgesetz:
– Kennzeichnung der Fertigarzneimittel (§ 10)
– Packungsbeilage, Fachinformation (§ 11/§ 11a)

Off-Label-Use in der Onkologie: (einige) Fakten
• seit Jahren/Jahrzehnten praktiziert
• trotz großer Verbreitung nicht immer
(oder auch nur häufig) indiziert
• nicht isoliertes Problem,
z.B. bei seltenen soliden Tumoren
• Häufigkeit: keine validen Daten
(D/USA: bei bis zu 50-60% der onkologischen
Patienten)
‣ Sicherheitsrisiko
‣ sozioökonomische Auswirkungen
‣ rechtliche Unsicherheit für f Ärzte/Patienten

Off-Label
Label-Use
in der Onkologie: (einige) Gründe
• aus Versorgungssicht wünschenswerte
Therapiepotenziale eines Wirkstoffes durch
Zulassung nicht immer abgedeckt
• Anwendungsgebiet unklar formuliert bzw.
Arzt nicht bekannt
• große Anforderungen an klinische Studien bei
Minderjährigen, geringes Marktpotenzial
pädiatrischer onkologischer Indikationen
• Weiterbehandlung nach stationärem Aufenthalt/
Teilnahme an klinischer Studie (mit Off-Label-Use)
• persönliches Forschungsinteresse, Profilierung
• Patienteninteresse
• Umsatz- und Gewinnsteigerung durch
(problemlose) Indikations- u. Marktausweitung

The Influence of the
Pharmaceutical Industry*
‣ „The consequences of lax oversight is that the industry‘s
influence has expanded and a number of practices have
developed which act against the public interest. The industry
affects every level of healthcare provision, from the drugs that
are initially discovered and developed through clinical trials,
to the promotion of drugs to the prescriber and the patient
groups, , to the prescription of medicines and the compilation of
clinical guidelines…..
..“.
‣ “TheThe industry is by no means solely to blame for the
difficulties we describe. The regulators and
prescribers are also open to criticism“.
‣ * House of Commons Health Committee 22. März 2005
(Sachverständigenrat Gutachten 2005)

Ebenen der Beeinflussung/
(Des)information
• klinische Studien (Phase-I bis Phase-III)
• Anwendungsbeobachtungen/Phase-IV-Studien
• Medizinische Fachzeitschriften
• Medizinische Fachgesellschaften
• Leitlinien
• „Key Opinion Leaders“ (38 Mio. $/Medikament)
• Patientenselbsthilfegruppen
• verschreibende Ärzte
• „Cancer Coalition“/“Cancer United Campaign“
• Marketing

3. Auflage 2006
Mamazone
BREAST HEALTH
PA.T.H.
24 ExpertInnen im
Wissenschaftlichen
Beirat

„Chemo-Anämie
– vorbeugen und behandeln
mit einem Blutbildungshormon“*
„Da Erythropoetin-Medikamente teuer sind, werden sie leider
noch nicht regelmäßig als Begleitbehandlung zur
Chemotherapie eingesetzt……“
„Unser Rat: Bestehen Sie darauf, dass Ihnen als erkrankte Frau
der Hb-Wert einer gesunden Frau zugestanden wird – im
Interesse der Lebensqualität und ihres Therapieerfolges“.
Phase 7: Strahlentherapie und Sozialmedizin
„Wenn Ihr Hb-Wert niedriger als 11 g/dl ist, ermutigen Sie Ihren
Arzt, umgehend mit einer Erythropoetin-Behandlung zu
beginnen. Denn manche Ärzte neigen dazu, diese Medikamente
zu spät einzusetzen“.
*Über-Lebensbuch Brustkrebs, 2006

Erythropoietin may impair,
not improve, cancer survival
„A substantial body of preclinical studies demonstrates
that EPO receptors are present on a variety of
malignant cell lines as well as primary tumor cells.
Primary tumor cells have been shown to respond to EPO
administration by proliferating and forming vasculature.
This information, coupled with the knowledge that EPO
elicits anti-apoptotic effects in stem cells … mandates
the investigation of the potential role of EPO in
tumor progression“.
FDA Briefing Document. . May 4, 2004.
Oncologic Drugs Advisory Committee

Was sagen unabhängige ngige Analysen*?
• „..the combined HR for the outcome of survival
derived from these RCTs (trials populations similar to
those indicated in the SPC) was 0.94 (CI, 0.68-1.30)“
• „incremental cost-effectiveness ratio (ICER) in the
range of £65,000 – over £100,000 per additional
QALY
• „Some positive results (health-related QoL) in favor
of treatments were found, but in general the quality of
the analyses was poor“.
*NICE – Final Appraisal Determination, March 2006

hEPO (ESF):
ökonomische Aspekte
• kostenintensive Medikamente
• Verordnungsvolumen in letzten 10 Jahren mehr
als zehnfach gestiegen
• AVR 2005: Antianämika
Umsatz von 427,6 Mio. €,
davon ca. 90% für f rhEPO
• Rote Liste 2006:
6 Erypo ® FS 10000 € 957,34 (= 2 Wo.)
6 NeoRecormon ® FS 10000 € 957,34 (= 2 Wo.)
4 Erypo ® FS 40000 € 2527,19 (= 4 Wo.)
4 Aranesp ® FS 150 µg € 1928,91 (= 4 Wo.)

Werbebroschüre
re
Hoffmann-La
Roche AG
Plateau suggeriert
Kosten für f r die
Erhaltungstherapie:
20.508,48 €
700 mg alle 3 Monate
über 2 Jahre
Zulassungserweiterung:
Erhaltungstherapie bei Pat. mit rezidiv./refrakt. follikulärem Lymphom,
die auf eine Induktionstherapie (Chemotherapie ± Rituximab) angesprochen haben.

Rituximab maintenance in follicular lymphoma
3 Jahre: 77,1% vs. 85,1%
mediane Beobachtungsdauer: 33 Monate
* Van Oers M et al.: Blood, prepublished online July 27, 2006

Rituximab maintenance in follicular lymphoma
3 Jahre: 72% vs. 82,5%
* Van Oers M et al.: Blood, prepublished online July 27, 2006

Was ÄrztInnen auch noch wissen sollten
• N=465; 130 Zentren; Rekrutierungsdauer: 11/1998 – 4/2004
• eingeschlossen indolente und aggressive NHL (Grad 1-3)
• ausgeschlossen Pat. mit Rituximab-Vorbehandlung
• Grad 3 o. 4 Infektionen: 9% unter Erhaltung mit Rituximab
• derzeitiger „Standard“ für primäre Therapie von
fortgeschrittenen follikulären NHL:
Chemotherapie plus Rituximab (externe Validität?)
• Rituximab als Erhaltungstherapie auch überlegen bei
Induktionstherapie mit Rituximab bzw. primärer Therapie
mit Rituximab?
• optimale Verabreichung und Dauer von Rituximab?

„Targeted
Therapy“:
vierte Dimension der Tumortherapie?
• Zielstrukturen:
z.B. Wachstumsfaktoren bzw. deren Rezeptoren
(Tumorzellen, Neoangiogenese), Tyrosinkinasen,
Zellzyklus-Proteine, Modulatoren der Apoptose, 26S-Proteasom
• richtiges Ziel?, überzeugende präklinische Aktivität?
• Anforderung an Zielstrukturen/“targeted therapy“:
– Wirksamkeit nur bei Anwesenheit der Zielstruktur
– Spezifität für Zielstruktur/Tumorzelle
– Zielstruktur für Tumorwachstum relevant
– keine rasche Resistenzentwicklung
• Werbeaussagen
• Realität

Off-Label
Label-Use: Vermarktungsstrategien
„Appeal to Authority“
• „In Zukunft werden wir bei immer mehr Krebsarten sagen
können: Nimm diese eine Pille, und deine Krankheit ist
unter Kontrolle“
Daniel Vasella, Vorstandsvorsitzender Novartis
• „ …. Neue Devise „zielen und kontrollieren“ statt „suchen
und zerstören“
Dr. Andrew von Eschenbach, Direktor des NCI
• „ …., denn wenn die Kinasen unter Kontrolle gebracht
werden können, ist auch der Tumor unter Kontrolle“
Dr. George Demetri, Dana-Farber-Krebsinstitut, Boston

Mechanismen der zielgerichteten Therapie: Tyrosinkinasen
Krause DS & Van Etten RA: NEJM 2005; 353:172

Patients (%)
Survival time
(months)
Szenario 3:
Erlotinib
bei NSCLC
Kosten:
86 €/150 mg
2632 €/Monat

Fakten: Erlotinib
• Anwendungsgebiete: fortgeschrittene NSCLC
(nach Versagen von vorausgegangener Chemotherapie);
„beim Verschreiben sollen Faktoren, die im Zusammenhang mit
einer verlängerten Überlebenszeit stehen, berücksichtigt werden“
• doppeltblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie*:
– N=731, R 2:1, vorher 1 (ca. 50%)- 2 Chemotherapien
– Kontrollarm Placebo, nicht „best supportive care“
– Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben
– Ansprechrate: 8,9% (vorwiegend PR)
– prädiktive Faktoren: Ethnie, Frauen, Adenoca.,
Nichtraucher
• EGFR Mutationen assoziiert mit Ansprechen/Resistenz
• in primärer rer Therapie des NSCLC Erlotinib
nicht wirksamer als Placebo

Kaplan-Meier
Curves for Overall Survival*
Gesamtüberleben 6,7 vs. 4,7 Monate
Shepherd FA et al.: NEJM 2005; 353:123

„EGFR
– ein ideales Target in der Tumortherapie“
Szenario 4:
Kosten:
261 €/100 mg
5200 €/Monat
31200 €/24 Wo.
NICE (8/2006):
„...concluded,
that cetuximab,
… for metastatic
colorectal cancer
would not be a
cost-effective
use of NHS
resources“.

Fakten: Cetuximab
• Dezember 2003: „Ich habe erfahren, dass ein neues Mittel
gegen Krebs in der Schweiz zugelassen ist …“
• Anwendungsgebiete: in Kombination mit
in Kombination mit Irinotecan zur
Behandlung von Pat. mit EGFR.exprimierendem
metastasierendem Kolorektalkarzinom, wenn Chemotherapie
mit Irinotecan versagt hat; fortgeschrittenes Plattenepithelca.
plus Strahlentherapie
• Offene, randomisierte Phase-II
II-Studie
(Sponsor: Merck):
– Cetuximab vs. Irinotecan plus Cetuximab
– N=329, R 2:1; Progress nach Irinotecan-haltiger
Chemotherapie
– primärer Endpunkt: Ansprechrate (RR): 11% vs. 23%
– keine Korrelation zwischen EGFR-Expression und RR
– Hautreaktionen bei 80%, Grad 3 oder 4 bei ca. 10%

Gesamtüberleben in den Therapiearmen*
Überleben 8,6 vs. 6,9 Monate (n.s(
n.s.) .)
*Cunningham D et al.: NEJM 2004; 351:337

CHMP: Guideline on the Evaluation of Anticancer
Medicinal Products in Man*
„A very large number of anti-cancer compounds have been and
are currently under devlopment. Only a minority, however,
have completed the clinical development and reached a
marketing authorisation, due to insufficient evidence of
efficacy or evidence of a detrimental safety profile.
Until non-clinical
models with good predictive properties have
been defined, this situation is likely to remain essentially
unchanged ……“
*European Medicines Agency, June 2006

(Off-Label) Arzneimitteltherapie in der Onkologie
• Häufigkeit eher als
• Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis:
Beurteilung durch (unabhängige) ngige) Expertengruppen
• kontrollierter Off-Label-Use/“Flugschein“-Lösung: Nein!
• unabhängige, ngige, kritische Beurteilung klinischer Studien
(ISDB, AkdÄ, PLoS Clinical Trials)
• „Aufbereitungen“ in Hochglanzbroschüren
ren, kostenlos
zugeschickten „Fachzeitschriften“ etc. unnütz u. irreführend
• Skepsis gegenüber und kritisches Hinterfragen von
Stellungnahmen der Fachgesellschaften, Leitlinien etc.: Ja!
• Satellitensymposien, Studiengruppen mit begleitenden, von der
Industrie gesponserten Symposien meiden
• Ausbildung verbessern (siehe WHO/HAI/EU Survey)
• Finanzierung patientenorientierter klinischer Forschung

Zulassung von Arzneimitteln
Balance zwischen Pat.nutzen,
regulatorischen Anforderungen,
ökonomischem Interesse
Wirksamkeit?, Sicherheit?
Kardiotoxizität:
Trastuzumab, Imatinib
RPLS, arterielle Thromboembolien:
Bevacizumab
Interstitielle Pneumonie:
Gefitinib, Erlotinib
Hypothyreose:
u.a. Tyrosinkinase-Hemmer
N < 500
Okie S: Safety in numbers –
Monitoring risk in approved drugs
NEJM 2005; 352:1173