Genetische Diagnostik bei Entwicklungsstörungen und seltenen ...

Fortbildung | „Artikel des Monats“
Abb. 5: 12-jähriger Junge mit Proteus-
Syndrom (OMIM 176920). Klinisch wegweisend
sind eine Hemihyperplasie des
rechten Beines sowie eine Hypertrophie
der vierten Zehe rechts und der Kleinzehe
links. Als Ursache des Proteus-Syndroms
wurde bei diesem Jungen mittels Exom-
Sequenzierung eine neu aufgetretene Mutation
im AKT1-Gen nachgewiesen [2] (Fotos
von Prof. Dr. K. Brockmann, SPZ, Universitätsmedizin
Göttingen).
SOS1 und RAF1 krankheitsauslösend
sein, so dass eine parallele Sequenzierung
dieser Gene als „Noonan-Gen-
Panel“ zu einer höherer „Trefferquote“
für Mutationen in kürzerer Zeit führt.
2. Exom-Sequenzierung: Es werden alle
kodierenden Bereiche (Exone) des
menschlichen Genoms (ca. 23.000 Gene)
parallel sequenziert. Die Interpretation
der Daten ist derzeit noch sehr
schwierig und erfolgt schrittweise [4].
Zunächst werden von den üblicherweise
über 10.000 aufgefundenen Varianten
all solche ausgeschlossen, die bereits
als Varianten bei gesunden Personen
bekannt sind. Hierzu werden interne
und externe Datenbanken herangezogen
(z. B. dbSNP, http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/projects/SNP/). Die krankheitsrelevante
Mutation wird anschließend
unter den verbleibenden nicht-synonymen
(Aminosäure verändernden) Varianten
innerhalb des kodierenden Bereiches
sowie unter den Varianten innerhalb
von Spleißstellen gesucht. Triplett-Repeat-Erkrankungen
(z. B. CGG-
Trinukleotid-Expansion im FMR1-Gen
beim Fragilen-X-Syndrom) können
durch die Exom-Sequenzierung nicht
erkannt werden. Die Exom-Sequenzierung
hat bereits zur Identifikation der
krankheitsauslösenden Gene bei diversen
Erkrankungen geführt (z. B. Proteus-Syndrom
[2], vgl. Abb. 5).
Der Einsatz genetischer Screening-Verfahren
entspricht einem „umgekehrten“
diagnostischen Vorgehen, das als „reverse
Genetik“ bezeichnet wird: islang wurde
ausgehend von einem spezifischen Phänotyp
eine gezielte genetische Diagnostik
veranlasst. Mit Screening-Verfahren wird
dagegen bei einem unspezifischen Phänotyp
(z. B. Dysmorphie- und Retardierungs-
Syndrom unklarer Ursache) zunächst genomweit
nach Chromosomen- und Genvarianten
gesucht, deren Bedeutung für
den Phänotyp anschließend bewertet wird
(Abb. 1). Diese Genotyp-Phänotyp-Korrelation
stellt derzeit häufig noch eine große
Herausforderung dar. Die Interpretation
genetischer Daten wird jedoch in den kommenden
Jahren durch die Erweiterung klinisch-genetischer
Datenbanken entscheidend
erleichtert werden.
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9. Zirn B (2009) Die Genetische Sprechstunde. Steinkopff-
Verlag, Springer Science und Business Media, Heidelberg,
93 – 98
Korrespondenzadresse
PD Dr. med. Dr. rer. nat. Birgit Zirn
Sozialpädiatrisches Zentrum
Abt. Pädiatrie II mit Schwerpunkt
Neuropädiatrie
Universitätsmedizin Göttingen
Robert-Koch-Straße 40
37075 Göttingen
Tel.: 05 51/3 91 32 41
Fax: 05 51/39 62 52
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Kinderärztliche Praxis 83, 272 – 278 (2012) Nr. 5 www.kinderaerztliche-praxis.de