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Fortbildung
Nils von Hentig, Frankfurt
Pharmakologie der HAART im zentralen Nervensystem
Der CNS-Penetration-Effectiveness (CPE-) Score ist ein Maß für die Wirksamkeit
von antiretroviralen Substanzen im ZNS. Bei der Berechnung des Scores werden
sowohl pharmakologische und pharmakokinetische Eigenschaften als auch klinische
Studien zur ZNS-Wirksamkeit berücksichtigt. Angesichts der hohen Prävalenz
von neurokognitiven Störungen und der steigenden Lebenserwartung gewinnt
eine neuroprotektive HAART und damit der CPE-Score zunehmend an Bedeutung.
Die Infektion des zentralen Nervensystems
(ZNS) durch HIV ist häufig assoziiert mit
kognitiven und motorischen Einschränkungen.
Die HIV-assoziierte Demenz (HAD)
findet sich in ca. 10-15% aller Menschen,
die mit HIV/AIDS leben und ist entsprechend
häufiger bei unbehandelten Patienten
oder in einem späten Stadium der
Erkrankung (Sacktor et al. Neurology 2001,
56(2):257-260). Weniger schwere Formen,
wie MND (mild neurocognitive disorder)
oder subklinische Formen der neurokognitiven
Störungen finden sich in annähernd
30-60% aller HIV-positiven Menschen. Zusammengefasst
werden diese Störungen
unter dem Oberbegriff HIV-associated
neurocognitive disorders (HAND). Grant I,
Int Rev Psychiatry 2008, 20(1):33-47;
Goodkin K, Focus 2009, 7(3): 303-310).
Unabhängig von der Schwierigkeit, diese
mithilfe von einheitlichen Testbatterien zu
diagnostizieren, stellt sich bei der Behandlung
von HIV im ZNS die Frage, welche Form
der Pharmakotherapie gewählt werden sollte.
Neuroinvasion und Psychosoziale
Konsequenzen
HIV gelangt mithilfe infizierter und aktivierter
Monozyten bzw. CD4+ T-Zellen aus
dem Blut ins ZNS und ist dort in der Lage
sowohl in Mikroglia-Zellen als auch Astrozyten
einzudringen. Diese Zellen bilden
eines der langlebigen Reservoirs für die
Vermehrung des HIV im Menschen (Abb 1).
Die Konsequenz ist eine deutlich kürzere
Überlebenszeit von Patienten mit neurokognitiven
Störungen verglichen mit nicht
Betroffenen. Allerdings stammen diese
Zahlen noch aus der Prä-HAART-Ära. Vor
der HAART-Ära entwickelten 20-30% aller
HIV-1 infizierten Patienten eine Vielzahl
kognitiver und motorischer Symptome,
mit dokumentierter moderater bis
schwerer Beeinträchtigung
in zwei
oder mehr kognitiven
Bereichen bei
deutlicher Verminderung
alltäglicher
Leistungen, inklusive
beeinträchtigtem
Kurzzeit-Gedächtnis,
reduzierter Konzentration
und motorischer
Bein-
Schwäche, benannt Abb. 1: HIV Neuroinvasion 1
als HIV-assoziierte
Demenz (HAD oder
AIDS Demenz-Komplex.
Dieser geht
oftmals zusätzlich
einher mit Verhaltensauffälligkeiten,
wie z.B. Persönlichk
e i t s v e r ä n d e -
rungen, Apathie
und sozialem Rückzug
sowie fehlender
Adhärenz zur Therapie.
Viruslast in
Blut und Liquor
LeTendre et al.
(CHARTER Studie)
konnten zeigen,
dass eine statistisch signifikante Korrelation
zwischen CD4-Zellzahl sowie der Viruslast
in Blut und Liquor bestehen. Bei
1.221 Querschnittpaaren korrelierte die
Viruslast in Blut und Liquor deutlich (r² =
0.70, p

Fortbildung
weniger als 200 CD4+ T-Zellen/mL Blut ein
deutlich höheres Risiko haben, an HAND
zu erkranken (Abb 2).
Adäquate HAART
Unbehandelte Patienten mit HAND sollten
rasch einer HIV-Therapie zugeführt werden.
Bei bereits behandelten Patienten, die
Symptome im Verlauf einer virologisch erfolgreichen
Therapie entwickeln, muss
über eine Veränderung der Therapie nachgedacht
werden. Nicht alle verfügbaren
antiretroviralen Substanzen sind hierfür
geeignet.
Die sogenannte Blut-Hirn-Schranke (BHS)
stellt für viele Arzneimittel ein unüberwindbares
Hindernis dar. Die BHS ist eine
selektiv durchlässige, zusammenhängende
Zellschicht, welche aus mikrovaskulären
endothelialen Zellen besteht, die untereinander
durch sog. tight junctions verbunden
sind. In dieser Zellschicht finden
sich eine Anzahl transmembranärer Transporter,
welche bei Influx und Efflux von
Substanzen eine wichtige Rolle spielen,
z.B. ABCB1 (P-gp) und SLC (OATP). In dem
die Kapillaren umgebenden Gewebe finden
sich Astrozyten und perivaskuläre
Makrophagen. Eine andere Barriere ist die
Blut-Liquor-Schranke, welche sich an den
Plexus choroidei befindet.
Unter diesen Bedingungen werden die Verteilung
und Wirksamkeit der HAART im
ZNS durch verschiedene pharmakologische
Faktoren beeinflusst. Eine hohe Plasmaeiweißbindung,
hohes Molekülgewicht, niedrige
Lipophilität, starke Ionisation/Ladung,
Affinität zu transmembranären Effluxpumpen
wie P-Glykoprotein vermindern die
ZNS-Gängigkeit; Eine Substanz mit im Verhältnis
hohen Plasmaspiegeln zu niedrigen
Hemmkonzentrationen für Wildtyp HIV
kann jedoch auch bei schlechter ZNS-Gängigkeit
noch ausreichend Wirkung zeigen.
CNS-Penetration-Effectiveness-
Score
Aus allen diesen Faktoren entwickelte die
Kalifornische Arbeitsgruppe um Scott Le
Abb. 3: Faktoren für einen Algorithmus zur Bestimmung der Verteilung
und Wirksamkeit der HAART im ZNS nach LeTendre 3
Abb. 4: Zusammenhang zwischen CPE-Score und nachweisbarer Virus-
Tendre einen „CNS-
Penetration-Effectiveness“-(CPE-)
Score für antiretrovirale
Substanzen
(Abb. 3). In diesen
geht nicht nur die
beste Evidenz für
die pharmakologischen
Eigenschaften
einer
Substanz an der
Blut-Hirn-Schranke
ein, sondern
auch die in Blut
und Liquor bisher
gemessene Pharmakokinetik
(in Tier
und Mensch) sowie
klinische Studien
zur Wirksamkeit im
ZNS (Senkung der
Viruslast im Liquor,
klinische Wirksamkeit
bei HAND) mit
ein. Eine Anzahl
von Untersuchungen
konnte
last im ZNS 4
beispielsweise einen Zusammenhang zwischen
der Einnahme von Zidovudin oder
Indinavir bzw. der Anzahl der ZNS-gängigen
Substanzen einer HAART und entsprechend
niedriger Viruslast im ZNS zeigen
(z.B. Efficacy of cerebrospinal fluid
(CSF)-penetrating antiretroviral drugs
against HIV in the neurological compartment:
different patterns of phenotypic resistance
in CSF and plasma. Antinori A,
Perno CF, Giancola ML, Forbici F, Ippolito G,
Hoetelmans RM, Piscitelli SC. Clin Infect
Dis. 2005 Dec 15;41(12):1787-93. Epub
2005 Nov 10; Changes in CSF and plasma
HIV-1 RNA and cognition after starting
potent antiretroviral therapy. Marra CM,
Lockhart D, Zunt JR, Perrin M, Coombs RW,
Collier AC. Neurology. 2003 Apr 2;
60(8):1388-90.; Deutsch R, Ellis RJ, McCutchan
JA, Marcotte TD, Letendre S, Grant I;
HNRC Group. AIDS-associated mild neurocognitive
impairment is delayed in the era
of highly active antiretroviral therapy.
AIDS. 2001 Sep 28;15(14):1898-9.)
In eigenen Daten zeigte LeTendre vor
allem einen Zusammenhang zwischen dem
von ihm entwickelten Score und der gemessenen
Liquor-Viruslast (Abb. 4). Ein
höherer CPE-Score korrelierte in verschiedenen
Untersuchungen mit (i) neuropsychologischer
Verbesserung nach 12 bzw.
24 Wochen ART (Letendre SL et al., CROI
2008, Abstract #68), (ii) verbesserter neuropsychologischer
Performance nach einer
mittleren HAART von 1,5 Jahren (Tozzi et
al., CROI 2008, Abstract #391), (iii) niedrigerer
Prävalenz pathologischer HIV-assoziierter
Befunde in ZNS-Gewebeproben
von 392 Autopsien (Everall et al. CROI
2008, Abstract #67), (iv) besserem Überleben
in Patienten mit PML (Gasnault et al.
CROI 2008, Abstract #386) sowie (v) nied-
32 HIV&more 1/2010

Fortbildung
rigerer Liquor-Viruslast und verbesserter
kognitiver Funktion in der ACTG 736-Studie
(Marra C. et al., CROI 2009, Poster
#361).
In einer Tabelle hat LeTendre 2008 die damals
verfügbaren Antiretroviralen Substanzen
zusammengefasst (Abb. 5a) und diese
Tabelle 2010 um neue Substanzen und
einen neuen Score erweitert (Abb. 5b).
CPE-Score neuer Substanzen
Die Differenzierung des CPE-Scores von
0-1 auf 1-4 Punkte erlaubt prinzipiell eine
bessere Unterscheidung zwischen einzelnen
Substanzen. So wird jetzt Indinavir als
der Proteaseinhibitor der ersten Generation
mit sehr guter ZNS-Gängigkeit besser
eingestuft als die weniger ZNS-gängigen,
aber hochwirksamen Lopinavir und Darunavir.
Nevirapin und Zidovudin erhalten
ebenfalls den höchsten Score von 4. Neue
Substanzen wie Raltegravir und Maraviroc
werden zusammen mit Lopinavir, Darunavir,
Abacavir unter 3 eingestuft. Am
schlechtesten schneiden nach wie vor beispielsweise
Enfuvirtid, Tenofovir und
Amprenavir ab (Abb. 5b).
Aus den Daten zur Anwendung des CPE-
Score ergibt sich, dass nur bei 10% der
Patienten mit einer HAART mit einem CPE-
Score von 8, hin
m CPE-Score von 4, die
Viruslast im Liquor nachweisbar ist (Abb.
6).
Zur Bewertung neuer Substanzen führt
LeTendre zusätzlich einen Schätzwert ein,
welcher sich aus der minimalen Arzneimittelkonzentration
im Dosisintervall,
C min , und freiem Anteil im Plasma sowie
der IC 50 für Wildtyp HIV errechnet
(C min *freien Anteil im Plasma)/IC 50 ): Je
höher dieser Wert, desto besser die Wirkung
im ZNS. Dieses gründet auf der Annahme,
dass grundsätzlich nur die Plasma-
Protein-ungebundenen Anteile der ARVs
in der Lage sind, ins ZNS zu penetrieren.
Hierbei kommt es jedoch, wie bereits erwähnt,
auf die Molekülgröße, Ladung, Lipophilität
sowie die Tatsache an, ob eine
Substanz P-Glykoprotein-Substrat ist. Die
o.g. Rechnung dieser Parameter führt
Letendre zu der Annahme, dass insbesondere
Darunavir bzw. Maraviroc diejenigen
neuen Substanzen sind, deren Konzentrationen
im Liquor die IC 50 für Wildtyp HIV
um das mehrfache übersteigen.
Diskussion neuer Daten
Preclinical assessment of the distribution
of Maraviroc to potential human immunodefficiency
virus (HIV) sanctuary sites in
the central nervous system (CNS) and gutassociated
lymphoid tissue (GALT). Xenobiotica.
2008 Oct; 38(10):1330-9 Die zitierte
Arbeit zeigt, dass ~10% des freien
Anteils Maraviroc im Plasma ins ZNS gelangen,
die minimale Liquorkonzentration
im Dosisintervall folglich ~3ng/mL betragen
würde, was die IC 50 von Maraviroc für
HIV-Wildtyp um das 10-fache übersteigt.
Diese Angabe bezieht sich auf die insgesamt
im LC/MS-MS gemessenen Plasmakonzentrationen
von Maraviroc (s. Spalte
C min ).
DARUNAVIR: Für Darunavir existieren
Daten aus 14 Plasma/ZNS-Paaren aus insgesamt
8 Patienten, veröffentlicht in AIDS
Res Hum Retroviruses. 2009 Apr;25(4):457-
61. Darunavir concentrations in cerebrospinal
fluid and blood in HIV-1-infected
individuals. Yilmaz A, Izakhashti A, Price
RW, Mallon PW, De Meulder M, Timmermann
P, Gisslen M. Die im Mittel gemes- chung 24 Plasma/ZNS-Paare aus 16 Pati- >
RALTEGRAVIR: Eine neue Veröffentli-
sene Liquor-Konzentration
von
Darunavir betrug
34,2ng/mL, ca.
1/100 der im Plasma
gemessenen
Konzentration,
welche allerdings
in allen gemessenen
Werten die
IC 50 für Wildtyp-
HIV deutlich übersteigt.
Insofern hat
zu Recht Darunavir/Ritonavir,
zumindest
in PI-naiven
Patienten
Abb. 5a: CPE-Ranking der ARVs bis 2009 5
denselben CPE-
Score, wie z.B. Lopinavir/Ritonavir.
MARAVIROC: Bei
Maraviroc gründet
diese Annahme
bisher jedoch ausschließlich
auf
Tier-Daten, Liquorkonzentrationen
von Maraviroc sind
bisher nicht veröffentlicht.
(Walker DK et al. Abb. 5b: CPE-Ranking der ARVs 2010 6 HIV&more 1/2010 33

Fortbildung
Neurokognitive Störungen:
Diagnose und Management
Jeder HIV-Infizierte, der über Gedächtnisstörungen
klagt (Verständnis, Klarheit oder Geschwindigkeit)
sollte ausführlich untersucht werden
inklusive neurologischer Evalutation, neuropsychologischer
Beurteilung, Liquorpunktion und
bildgebende Untersuchung des Gehirns.
Abb. 6: Der neue CPE-Score und die Wirksamkeit der HAART im ZNS
enten betreffend, zeigt, dass nur ca. 50%
der im Liquor gemessenen Raltegravir-
Konzentrationen die IC 50 für Wildtyp-HIV
überschreiten. Die durchschnittliche im
Liquor gemessene Konzentration betrug
18,4ng/mL bei einer großen interindividuellen
Variabilität (Range: