Datenblatt Ergebnisse NIS VFA Registe_Zofort_27 09 2013.pdf

Titel der Studie
ZOforT (ZOMETA ® forschen in der Therapie)
Anwendungsbeobachtung zum Gewinn von Daten zur Therapie, Diagnostik und Therapiemonitoring des
Mammakarzinoms mit Femara® 2,5 mg in der täglichen ärztlichen Praxis
Zielsetzung/Fragestellung
Das Ziel dieser nicht-interventionellen Studie (NIS) war die Erhebung von Daten zur Diagnostik und Therapie bei Patienten
mit Knochenmetastasen unter Behandlung mit ZOMETA® 4 mg in der täglichen ärztlichen Praxis.
Indikation
Patienten mit knochenmetastasiertem Mammakarzinom und anderen knochenmetastasierten Tumorerkrankungen
Wirkstoff
Zoledronsäure
Marke/Handelsname
Zometa®
Anzahl der vorgesehenen Studienzentren/Praxen in Deutschland
360
Angestrebte Fallzahl beteiligter Patienten
1.900
Beginn der Studie
15.07.2009
Geplante Dauer der Studie
1 Jahr Dokumentation
Studiennummer
CZOL446EDE41
Studienleiter
Dr. med. Rainer Lipp
FA Innere Medizin SP Hämatologie und Internistische Onkologie
Lerchenfeld 14
22081 Hamburg
Prof. Dr. Hans Tesch
Tagesklinik und Belegstation im Krankenhaus Bethanien
Im Prüfling 17-19
60389 Frankfurt/Main
Kontaktperson
Hammer,Ilka
Manager Patient Oriented Programs
Novartis Pharma GmbH
Roonstr. 25
90429 Nürnberg
Deutschland

ilka.hammer@novartis.com
Telefon: 0911/273-13289
Unternehmen
Novartis Pharma GmbH
Roonstr. 25
90429 Nürnberg
Deutschland
Stand der Information
25.09.2013
Status der Studie
Studie bereits abgeschlossen
Zusammenfassung der Ergebnisse
Methodologie
Es sollten prospektiv Behandlungsverläufe von ca. 1.000 Patienten mit knochenmetastasiertem Mammakarzinom und
anderen knochenmetastasierten Tumorerkrankungen dokumentiert werden, bei denen sich der behandelnde Arzt für eine
Therapie mit ZOMETA® entschieden hatte. Dabei lag der Schwerpunkt dieser NIS auf dem Einschluss von Patienten mit
knochenmetastasiertem Mammakarzinom. Der Therapiebeginn mit ZOMETA®/Zoledronsäure sollte bei Aufnahme in die
NIS nicht länger als 3 bis maximal 6 Monate zurückliegen. Zusätzlich musste für alle eingeschlossenen Patienten eine
schriftliche Einwilligung zur Dokumentation eingeholt werden.Die Anwendung von ZOMETA® wurde entsprechend der
gängigen Praxisroutine und den Empfehlungen der Fachinformation verschrieben und richtete sich ausschließlich nach
medizinisch-therapeutischen Notwendigkeiten.Der Beobachtungszeitraum pro Patient sollte ab dem Beginn der
ZOMETA® - Behandlung insgesamt ca. 12 Monate umfassen. Nach 18 Monaten Rekrutierungszeit wurde die initiale
Fallzahlabschätzung, sowie der Rekrutierungszeitraum und die erforderliche Zentrenzahl auf ca. 360 Zentren und
geplante 1.900 Patienten erhöht, um eine repräsentative Vergleichbarkeit zwischen den einzelnen Zentren gewährleisten
zu können.
Analysierte Anzahl der Patienten
1719 sind in statistischer Analyse berücksichtigt worden.
Diagnose und Einschlußkriterium
Patienten mit knochenmetastasiertem Mammakarzinom und anderen knochenmetastasierten Tumorerkrankungen.
Wirkliche Dauer der Studie
3 Jahre
Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen

Das Ziel dieser nicht-interventionellen Studie (NIS) war die Erhebung von Daten zur Diagnostik und Therapie bei Patienten
mit Knochenmetastasen unter Behandlung mit ZOMETA® 4 mg in der täglichen ärztlichen Praxis. Dabei waren folgende
Fragestellungen von besonderem Interesse:
• Patientencharakteristik der mit ZOMETA® behandelten Patienten
o Diagnose des Primärtumors (Tumor, Nodes, Metastasen- (TNM)-Status , Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-
Status)
o Behandlung des Primärtumors
o Begleiterkrankungen und Begleitmedikation
o Diagnose und Lokalisation der tumorassoziierten Knochenläsionen
o Klassifikation der Knochenmetastasen
• Gründe zur Therapieentscheidung
• Therapiemonitoring einschließlich Befundverläufe der Untersuchungen im Rahmen der Tumornachsorge (sofern
durchgeführt)
• Subjektive Therapiebeurteilung durch den Arzt am Beobachtungsende
• Bewertung der insgesamt aufgetretenen unerwünschten Ereignisse und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse
mit und ohne Kausalzusammenhang zu ZOMETA®
• Erfassung der Anzahl und Gründe von Therapieabbrüchen unter der ZOMETA® - Therapie
• Zusätzliche relevante Aspekte in der Therapie von Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten
Tumorerkrankungen: Patientenzufriedenheit, Krankheitskostenbewertung, Prophylaxe Kieferosteonekrose
Ein „unerwünschtes Ereignis“ war definiert als jedes schädliche Vorkommnis, das einem Patienten nach Verabreichung
Sicherheit eines Arzneimittels widerfuhr, unabhängig davon, ob ein kausaler Zusammenhang mit dieser Behandlung vermutet wurde
(5. Bekanntmachung zur Anzeige von Nebenwirkungen und Arzneimittelmissbrauch nach § 63 b Absatz. 1 bis 8 AMG,
Punkt 2.4). Alle auftretenden unerwünschten Ereignisse waren nach Art des Ereignisses, erstem Auftreten, Dauer und
Intensität in beiliegendem Patientenbeobachtungsbogen zu dokumentieren. Der Arzt sollte dokumentieren, ob und ggf. mit
welchem Medikament ein Zusammenhang gesehen wurde und die eingeleiteten Gegenmaßnahmen und den Ausgang
des Ereignisses dokumentieren.
Eine Progression der Grunderkrankung während oder nach der ZOMETA® - Behandlung musste nur dann als UE
dokumentiert werden, wenn ein kausaler Zusammenhang mit der ZOMETA® - Behandlung vermutet wurde oder wenn
infolge der Krankheitsprogression eines oder mehrere der formalen Kriterien für ein SUE zutrafen.
Als SUEs wurden alle Ereignisse gewertet, die
• tödlich oder lebensbedrohend waren,
• eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung zur Folge hatten,
• zu Arbeitsunfähigkeit, bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führten,
• eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge hatten,
• medizinisch bedeutsam waren, d.h. den Patienten erheblich beeinträchtigen, aber keines der vorgenannten Kriterien
erfüllt wurde.
Stationäre Behandlungen wurden nicht als SUE betrachtet, wenn einer der folgenden Punkte zutraf:
• Krankenhausaufenthalte, die bereits vor der Aufnahme in die AWB geplant waren,
• Elektive Krankenhausaufnahmen zur Behandlung von Leiden, die nicht im Zusammenhang mit der in der AWB
untersuchten Erkrankung oder der Studienmedikation standen,
• Ambulante Krankenhausbehandlungen, die nicht zu einer Einweisung führten (es sei denn, es lag eines der anderen
Kriterien vor, z.B. wenn es sich um ein lebensbedrohliches Ereignis handelte),
• Krankenhausbehandlungen, die Teil der normalen Behandlung oder Überwachung der in der AWB untersuchten
Erkrankung sind, und nicht durch eine Verschlechterung der Erkrankung bedingt waren.
• Eine Tumorprogression musste nur dann als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis dokumentiert werden, wenn ein
Zusammenhang mit der Therapie mit ZOMETA® vermutet wurde oder wenn infolge der Tumorprogression formale
Kriterien wie oben genannt erfüllt wurden.
Die Beurteilung, ob es sich um ein SUE handelte, war nur davon abhängig, ob eines der oben erwähnten formalen
Kriterien vorlag, unabhängig von der Beurteilung der Frage, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme
eines Medikamentes und dem Auftreten des SUE vermutet wurde.
Methoden

Es sollten prospektiv Behandlungsverläufe von ca. 1.000 Patienten mit knochenmetastasiertem Mammakarzinom und
anderen knochenmetastasierten Tumorerkrankungen dokumentiert werden, bei denen sich der behandelnde Arzt für eine
Therapie mit ZOMETA® entschieden hatte. Dabei lag der Schwerpunkt dieser NIS auf dem Einschluss von Patienten mit
knochenmetastasiertem Mammakarzinom.
Der Therapiebeginn mit ZOMETA®/Zoledronsäure sollte bei Aufnahme in die NIS nicht länger als 3 bis maximal 6 Monate
zurückliegen. Zusätzlich musste für alle eingeschlossenen Patienten eine schriftliche Einwilligung zur Dokumentation
eingeholt werden.
Nach 18 Monaten Rekrutierungszeit wurde die initiale Fallzahlabschätzung, sowie der Rekrutierungszeitraum und die
erforderliche Zentrenzahl auf ca. 360 Zentren und geplante 1.900 Patienten erhöht, um eine repräsentative
Vergleichbarkeit zwischen den einzelnen Zentren gewährleisten zu können.
Des Weiteren wurde ein Fragebogen zur Erhebung der stationären Kosten in Folge eines schwerwiegenden
unerwünschten Ereignisses hinzugefügt, um alle direkten Kosten der Therapie für die pharmaökonomische Auswertung im
Sinne der Gesamttherapiekosten, der Kosteneffizienzgrenzen und der qualitätsadjustierten Lebensjahre (QALY)
Ergebnisse zur Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen
Für die große Mehrheit der Patienten (95,5%) wurde als Grund für die Therapieentscheidung für ZOMETA® die Prävention
skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tumorerkrankungen
genannt.
Insgesamt lag für etwa die Hälfte der Patienten (54,7%) eine Dokumentation von vier Verlaufsvisiten vor. Für 38 Patienten
(2,2%) wurde nur die Eingangsvisite dokumentiert. Für all diese Patienten wurden unerwünschte Ereignisse (UEs)
angegeben. Die Mehrzahl der Visiten wurde in den vorgeschlagenen Zeiträumen durchgeführt.
Insgesamt betrug der mediane zeitliche Abstand zwischen den einzelnen Infusionen 21 bis 30 Tage. Es wurden keine
wesentlichen Unterschiede zwischen den einzelnen Primärdiagnosen beobachtet. Patienten mit Mammakarzinom
erhielten im Durchschnitt 9,4 ± 4,8 Infusionen (Median 10,5 Infusionen), Patienten mit Prostatakarzinom 8,5 ± 4,5
Infusionen (Median 10,0 Infusionen), Patienten mit multiplem Myelom 9,1 ± 4,7 Infusionen (Median 10,0 Infusionen),
Patienten mit Lungenkarzinom 6,9 ± 4,4 Infusionen (Median 5,5 Infusionen) und Patienten mit anderen Primärdiagnosen
7,0 ± 4,3 Infusionen (Median 5,0 Infusionen). Die mediane ZOMETA® Infusionszeit in Minuten pro Visite betrug 30,0
Minuten bis 45,0 Minuten mit einem minimalen Wert von 15,0 und einem maximalen Wert von 240,0 Minuten. Insgesamt
betrug das mediane Volumen der Trägerlösung bei den meisten Infusionen 250,0 ml mit einem minimalen Volumen von
100,0 ml und einem maximalen Volumen von 1000,0 ml.
Insgesamt wurde bei den Kontrolluntersuchungen nach ca. 3, 6, 9 und 12 Monaten für die Mehrheit der Patienten ein
unveränderter Allgemeinzustand dokumentiert (Spanne: 70,7% nach 12 Monaten bis 79,0% nach 9 Monaten). Bei der
letzten Visite zeigte sich eine Verbesserung bei 9,3% der Patienten und eine Verschlechterung bei 15,8%. Bei
Lungenkarzinompatienten (26,1%) und bei Patienten mit anderen Primärdiagnosen (21,5%) war der Anteil der Patienten
mit Verschlechterung höher.
Für die Mehrheit der Patienten wurde bei den Kontrolluntersuchungen nach ca. 3, 6, 9 und 12 Monaten kein
Krankheitsprogress dokumentiert (Spanne: 61,2% nach 12 Monaten bis 70,8% nach 9 Monaten). Bei der letzten Visite
hatten insgesamt 385 Patienten (22,5%) einen Progress, dieser Anteil lag etwas niedriger bei Prostatakarzinompatienten
(13,2%) und bei Patienten mit multiplem Myelom (14,0%) und höher bei Lungenkarzinompatienten (36,7%) und bei
Patienten mit anderen Primärdiagnosen (26,5%).
Insgesamt wurde bei der großen Mehrheit der Patienten mit Krankheitsprogress (Spanne: 94,4% nach 6 Monaten bis
95,3% nach 9 Monaten) eine Metastasierung beobachtet. Ein Krankheitsprogress trat insgesamt etwa 6 Monate nach
Therapiebeginn mit ZOMETA® auf (Median Mammakarzinom: 5,6 Monate; Prostatakarzinom 6,4 Monate), etwas später
bei Patienten mit multiplem Myelom (Median 6,9 Monate) und etwas früher bei Lungenkarzinompatienten (Median 4,7
Monate) und bei Patienten mit anderen Primärdiagnosen (Median 4,1 Monate).
Im Rahmen des diagnostischen Monitorings wurde bei der Mehrheit der Patienten Nierenfunktionsparameter (Spanne:
81,0% nach 12 Monaten bis 89,4% bei der Eingangsvisite) und Tumormarker (Spanne: 62,7% nach 12 Monaten bis
75,4% bei Eingangsuntersuchung) dokumentiert. Knochenszintigraphie (64,4%) erfolgte am häufigsten bei der
Eingangsuntersuchung und nur selten bei den Verlaufsuntersuchungen, während Knochenumbauparameter bei etwa 40%
der Patienten zu allen Untersuchungen (Spanne: 34,9% bei Eingangsuntersuchung bis 42,7% nach 9 Monaten) erhoben
Ergebnisse zur Sicherheit

3.9. Beurteilung der Verträglichkeit
Die Bewertung der Verträglichkeit erfolgte durch:
• Die subjektive Beurteilung der Verträglichkeit der ZOMETA® - Therapie durch den Arzt,
• Die Dokumentation von UEs und SUEs mit und ohne Kausalzusammenhang,
• Therapieabbrüche (siehe Sektion 3.8).
3.9.1. Die Verträglichkeit der ZOMETA® - Therapie wurde durch den Arzt am Beobachtungsende dokumentiert .
Beurteilung der Verträglichkeit durch den behandelnden ArztDie Verträglichkeit der ZOMETA® - Therapie wurde vom Arzt
mehrheitlich als „sehr gut“ bzw. „gut“ bewertet.
3.9.2. Unerwünschte Ereignisse
3.9.2.1. Allgemeine Ergebnisse
Bei 915 von 1.719 Patienten (53.23%) wurden 3.804 unerwünschte Ereignisse dokumentiert. Insgesamt wurde bei 425
Patienten (24,7%) nicht-schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (nsUEs) mit keinem oder nur einem
unwahrscheinlichen Zusammenhang zur ZOMETA® - Therapie beobachtet. Bei 250 Patienten (14,5%) wurde eine nicht
schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (nsUAW) dokumentiert, das heißt der Zusammenhang mit ZOMETA®
wurde als gesichert, wahrscheinlich oder möglich eingestuft oder der Zusammenhang war nicht beurteilbar. Bei 500
Patienten (29,1%) entsprach mindestens ein Ereignis den Kriterien für ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
(SUE). Es wurden 99 Patienten (5,8%) mit einer schweren unerwünschten Arzneimittelwirkung (SUAW) berichtet.
Bei einem Drittel der Patienten (29,1%) traten SUEs auf, gefolgt von einem Viertel der Patienten nsUEs (24,7%). Auf
Ereignisebene waren die Hälfte aller Ereignisse SUEs (52,8%).
Bei 292 Patienten wurden mehrere Ereignisse dokumentiert, die unterschiedlich klassifiziert wurden. Die am häufigsten
aufgetretene Kombination war nsUE/SUE bei 119 Patienten (6,9%).
Zu beachten ist, dass bei einigen Patienten unerwünschte Ereignisse im gesamten Beobachtungsverlauf mehrfach
auftraten, die unter denselben PT fielen und deshalb in den nachfolgenden Übersichtstabellen jeweils nur einmal gezählt
wurden (z.B. wiederholtes Auftreten von Nausea). Insgesamt reduziert sich daher die Anzahl der Ereignisse um 139
Ereignisse. Es ergab sich demzufolge für die nachfolgende Analyse eine Gesamtsumme von 3.665 Ereignissen.
Zusätzlich konnten Ereignisse im Studienverlauf unterschiedlich klassifiziert werden (z.B. nsUE und SUE). Dies traf bei 22
der Patienten mit wiederholt auftretenden Ereignissen für einen bzw. zwei PTs zu. Eine Auflistung aller Patienten mit
mehrfach aufgetretenen Ereignissen ist in Tabelle 10.8 im Anhang zu finden.
Auf Patientenebene traten UEs am häufigsten in den Organklassen „Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl
cysts and polyps)“ (26,99%), gefolgt von „General disorders and administration site conditions“ (24,26%) und
„Gastrointestinal disorders“ (11,52%) auf. Am häufigsten waren die PTs „Malignant neoplasm progression“ (19,90%),
„Neoplasm“ (14,31%) und „General physical health deterioration“ (13,32%) zu beobachten. Eine ähnliche Verteilung wurde
auch auf Ereignisebene beobachtet.
SUEs (45,64%) und SUAWs (29,94%) traten am häufigsten in der SOC „Neoplasms benign, malignant and unspecified
(incl cysts and polyps)“ auf, während nsUEs am häufigsten in der SOC „General disorders and administration site
conditions“ (19,89%), gefolgt von „Gastrointestinal disorders“ (13,74%) und nsUAWs am häufigsten in der SOC „General
Schlussfolgerungen
Patienten, die in diese Studie eingeschlossen wurden, hatten vorwiegend Mammakarzinom, Prostatakarzinom, multiples
Myelom oder Lungenkarzinom. Die Therapie erfolgte entsprechend den Empfehlungen der Fachinformation mit
monatlichen Infusionen. Im Beobachtungszeitraum zeigte sich mehrheitlich ein unveränderter Allgemeinzustand ohne
Tumorprogress.
Die Wirksamkeit der Therapie mit ZOMETA® wurde vom Arzt mehrheitlich als „gut“ beurteilt und die Verträglichkeit mit
„sehr gut“ bzw. „gut“.
Das Auftreten unerwünschter Ereignisse entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von ZOMETA® und der Schwere der
Erkrankungen.