Freie Radikale - Antioxidanzien - Altersbedingte Makuladegeneration

PATHOLOGIE
Dr. Andreas Berke
Freie Radikale – Antioxidanzien –
Altersbedingte Makuladegeneration
Altersbedingte Makuladegeneration und Grauer Star
(Katarakt) zählen zu den häufigsten Erkrankungen des
Auges. Effekte von Alter und Licht werden für die Entstehung
dieser Erkrankungen verantwortlich gemacht.
Während das Alter bzw. das Altern unausweichlich und
damit einer Behandlung nicht zugängig sind, kann der
Faktor Licht in gewissen Grenzen beeinflusst werden.
Licht führt besonders dann, wenn es mit Sauerstoff in
Wechselwirkung tritt, über die Bildung freier Radikale
zu Zellschäden, die mit zunehmendem Alter immer
weniger repariert werden können. Mit der Veröffentlichung
der AREDS-Studie im Jahre 2001 erlangten
auch (wieder) lichtinduzierte Schäden der Netzhaut
ein größeres Interesse. Vitamine und Spurenmittel wie
Zink oder Selen gelten nun dank der Wellness-Welle
als die Wundermittel gegen die schädigenden Wirkungen
des Lichtes und der freien Radikale. Leider fehlt es
häufig an der kritischen Distanz, die eine realistische
Einschätzung der zu erwartenden Erfolge ermöglicht.
■ 1 Die AREDS-Studie
Im Jahre 2001 wurde in der renommierten Fachzeitschrift
„Archives of Ophthalmology“ die so genannte AREDS-Studie
veröffentlich. AREDS steht für Age-Related Eye Disease Study.
In dieser Studie wurde die Frage aufgegriffen, ob und gegebenenfalls
inwieweit durch Gabe von Antioxidanzien sowie
Zink die Entstehung und das Fortschreiten des Grauen Stars
(Katarakt) und der altersbedingten Makuladegeneration
(AMD) verhindert oder verzögert werden kann. Damit sollte
der weit verbreitete, aber weitgehend unsystematische Einsatz
von Nahrungsergänzungsstoffen und Mikronährstoffen auf eine
solide, wissenschaftlich abgesicherte Basis gestellt werden.
1.1 Aufbau der AREDS-Studie
Insgesamt nahmen 4757 Personen, die entsprechend dem
Schweregrad ihrer Makuladegeneration in vier Gruppen eingeteilt
wurden, an der Studie teil. Die Studie erstreckte sich über
einen Zeitraum von sieben Jahren. Die Kategorie 1 der AMD
enthielt all die Studienteilnehmer, die zu Beginn der Studie keine
oder nur sehr wenige Drusen zeigten. Die Kategorie 2 umfasste
leichte Fälle der altersbedingten Makuladegeneration,
Kategorie 3 mittelschwere Fälle und Kategorie 4 fortgeschrittene
Fälle der AMD. Es handelte sich bei der Studie um eine
randomisierte Doppelblindstudie, d.h. weder Studienteilnehmer
noch untersuchender Arzt wussten, welches Präparat in
jedem Einzelfall genommen wurde. Welches Präparat der Studienteilnehmer
einnahm, entschied das Los (randomisiert).
Insgesamt wurde vier verschiedene Präparate bzw. Kombinationen
getestet: Plazebo, Antioxidanzien, Zink sowie eine Kombination
aus Antioxidanzien plus Zink. Die Patienten wurden
regelmäßig im Hinblick auf ein Fortschreiten der Netzhautschäden
sowie eines Visusverlustes untersucht. Das Studiendesign
von AREDS gilt unter Epidemiologen als vorbildlich.
Abb. 1: Wahrscheinlichkeit der Entwicklung der AMD der Kategorien
2, 3 und 4 (AREDS, 2001)
Abb. 2: Wahrscheinlichkeit des Fortschreitens der AMD der Kategorien
3 und 4 bei Gabe eines Plazebos bzw. Gabe von Antioxidanzien
plus Zink (AREDS, 2001)
28 DOZ 3-2004

Abb. 3: Wahrscheinlichkeit für den Sehschärfeverlust (> 3 Reihen)
bei einer AMD der Kategorie 3 und 4 bei Gabe eines Plazebos bzw.
Gabe von Antioxidanzien plus Zink (AREDS, 2001)
1.2 Ergebnisse der AREDS-Studie
Ein positiver Effekt von Antioxidanzien und Zink auf die Verhütung
des Grauen Stars konnte von der AREDS-Studie nicht
bestätigt werden. Auch bei der Therapie der altersbedingten
Makuladegeneration konnten nur „mäßige therapeutische Erfolge
mit dem sicherlich nicht unstrittigen antioxidativen
ARED-Cocktail“ (Augustin, 2002) erzielt werden. Nur die Kombination
von Antioxidanzien plus Zink zeigte einen kleinen,
aber statistisch signifikanten Vorteil gegenüber der Einnahme
von Plazebos. Die Einnahme von Antioxidanzien bzw. Zink alleine
zeigte keine Vorteile. Von den 1117 Studienteilnehmern
der Kategorie 1 entwickelten nur fünf Personen während des
Studienverlaufs, d.h. im Verlauf von 7 Jahren, eine fortgeschrittene
Makuladegeneration. Für diese Gruppe stellte die Einnahme
von Antioxidanzien oder Zink keinerlei Vorteil gegenüber
der Einnahme eines Plazebos dar. Sie wurden daher in der weiteren
Auswertung der Ergebnisse nicht weiter berücksichtigt.
Auch die Teilnehmer aus der Kategorie 2 profitierten nicht von
der Gabe von Antioxidanzen und Zink. In der Gruppe der
Studienteilnehmer mit mittlerer oder weit fortgeschrittener
altersbedingter Makuladegeneration (Kategorie 3 und 4), die
lediglich ein Plazebo erhielten, war nach einem Zeitraum von
7 Jahren in 38,7 % eine Verschlechterung des Befundes
beobachtet worden. Bei den Studienteilnehmern, die sowohl
Antioxidanzien als auch Zink bekamen, war das Risiko eines
Fortschreitens der Erkrankung um 9 % niedriger. In den
Studiengruppen, die noch keine Makuladegeneration bzw. nur
eine leichte Makuladegeneration hatten, wurde keinerlei
Unterschiede bezüglich des Risikos eines Entstehens bzw.
Fortschreitens der Makuladegeneration beobachtet. Die Sehschärfe
nahm bei 38,5 % der Studienteilnehmer aus den
Kategorien 3 und 4, die ein Plazebo erhielten, ab. In der Vergleichsgruppe,
die Antioxidanzien plus Zink erhielten, war dies
in 31,4 % der Fall. Aus der AREDS-Studie ist also zu folgern,
dass die Entstehung einer AMD durch die Gabe von Antioxidanzien
und Zink nicht verhindert oder verzögert werden kann.
Bei fortgeschrittener AMD kann das Risiko eines weiteren Fortschreitens
geringfügig verringert werden. Der allergrößte Teil
der Bevölkerung profitiert also hinsichtlich des Entstehens
einer AMD nicht von der Gabe von Antioxidanzien und Zink.
■ 2 Freie Radikale und Antioxidanzien
2.1 Was sind freie Radikale?
PATHOLOGIE
In der Chemie werden molekulare Einheiten mit einem oder
mehreren unpaaren Elektronen als Radikale bezeichnet. Auch
Wasserstoffatome, die per se nur über ein einziges Elektron
verfügen, zählen daher zu den freien Radikalen. Die Besonderheit
der Radikale besteht darin, dass zwei Radikale ein hohes
Bestreben haben ihre unpaaren Elektronen durch Ausbildung
einer chemischen Bindung zu „paaren“. Radikale können aber
auch mit anderen Molekülen schwache Bindungen eingehen.
Die Bezeichnung der Radikale als freie Radikale ist nur von historischer
Bedeutung. Radikale können sowohl an ein Molekül
gebunden sein, wo sie nach heutige Bezeichnung als „Gruppe“,
in älterer Bezeichnung als gebundene Radikale auftreten.
Sie können aber auch ungebunden auftreten, weshalb sie
dann als „freie“ Radikale in Erscheinung treten.
Bezeichnung Struktur
Hydroxylradikal HO ·
Alkoxylradikal RO ·
Chlorradikal C1 ·
Hydroxylradikal HOO ·
Lipidradikal L ·
Superoxidradikalanion O ·- 2
Singulett-Sauerstoff
1 [O2]*
Wasserstoffperoxid H 2O 2
Hypochlorige Säure C1OH
Tabelle 1: Freie Radikale und reaktive Formen des Sauerstoffs, die für
biologische Systeme schädlich sein können. Der hoch stehende Punkt
symbolisiert eine Molekülgruppe bzw. ein Atom als freies Radikal.
Die Elektronenpaarung der Radikale lässt mehrere Reaktionswege
zu. Bei der Radikalkombination gehen zwei Radikale
eine stabile Verbindung ein. Wird einem Molekül durch ein
Radikal ein Wasserstoffatom geraubt, so spricht man von der
Wasserstoffabstraktion. Dies ist ein wichtiger Weg, der zur
Schädigung der DNA oder von Fettsäuren in Zellmembranen
führt. Ebenfalls zur Schädigung von ungesättigten Fettsäuren
kann die Anlagerung des Radikals an Doppelbindungen (Addi-

PATHOLOGIE
Abb. 4 Schädigung der DNA durch freie Radikale
Abb. 5: Schädigung ungesättigter Fettsäuren durch freie Radikale
tion) von Molekülen führen. Schließlich kann es zu Redox-Reaktionen
kommen, die durch Anwesenheit von Metallionen
begünstigt werden. Diese stehen nahezu immer, also auch im
Auge, zur Verfügung.
Die Zahl der freien Radikale kann besonders dann, wenn
Sauerstoff vorhanden ist, sich selbstständig erhöhen. Die
freien Radikale katalysieren die Entstehung neuer freier Radikale.
Dieses Phänomen ist als Autokatalyse bekannt. Besondere
Bedeutung spielen hier Lipidradikale, die aus der Schädigung
der Lipide von Zellmembranen hervorgegangen sind.
Die durch freie Radikale hervorgerufenen Schäden an Zellmembranen
und der die Erbinformation der Zelle enthaltenen
DNA sind letztendlich für den Tod der Zelle verantwortlich. Diese
Zellverluste führen zu den pathologischen Veränderungen
der betroffenen Organe bei den exemplarisch in Tabelle 2 aufgeführten
Krankheiten
2.2 Entstehung freier Radikale
Abb. 6: Rolle des Sauerstoffs bei der Entstehung freier Radikale
Die Bildung freier Radikale kann auch durch äußere (exogene)
Faktoren begünstigt werden. Licht und Wärme spielen hier
eine herausragende Rolle. Die im Licht enthaltene Energie
(fotochemische Energie) sowie auch die Wärmeenergie
vermögen chemische Verbindungen zu spalten und so die
Entstehung von Radikalen zu fördern. Je energiereicher das
Licht ist, desto eher kann es chemische Bindungen spalten.
Daher ist besonders energiereiche UV-Strahlung für die
Entstehung freier Radikale verantwortlich. Aber auch sichtbare
Strahlung kann entsprechend nachfolgender Reaktionsgleichung
die Entstehung freier Radikale begünstigen.
R – R Licht 2 R ·
Vorausgesetzt wird, dass die Energie des Lichtes größer ist
als die Bindungsenergie zwischen den beiden Molekülgrup-
Organ Erkrankung
Zentralnervensystem Alzheimersche Erkrankung
Parkinsonsche Erkrankung
Schlaganfall
Gehirntrauma
Manisch-depressive Erkrankungen
Magen und Darm Peptisches Ulkus
Akute Pankreatitis
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
Strahlenschäden des Darms
Herz-Kreislaufsystem Artheriosklerose
Arterielle Hypertonie
Herzinfarkt
Kardiomyopathie
Auge Glaukom
Katarakt
Netzhautablösungen
Retrolentale Fibroplasie
Entzündungen des Auges
Zu den natürlichen Bildungswegen freier Radikale im
menschlichen Organismus zählt die so genannte „mitochondriale
Atmung“ der Zelle. Diese ist der entscheidende Stoffwechselprozess,
bei dem die Zelle ihre Stoffwechselenergie
gewinnt. Als Nebenprodukte treten verschiedene freie Radika-
Leber Alkoholbedingte Schäden
Arzneimittelbedingte Schäden
Morbus Wilson
.- .
le wie z. B. O2 (Sauerstoffoxidradikalanion), HOO (Hydrope- Atemwege ARDS
roxylradikal) und H2O2 (Wasserstoffperoxid) auf. In dem glei-
Bronchialasthma
chen Maße, in dem diese freien Radikale gebildet werden,
Lungenemphysen
werden sie aber auch wieder abgebaut, sodass sich ein Fließ-
Silikose und Asbestose
gleichgewicht zwischen Bildung und Abbau der freien Radikale
.- .
einstellt. Die beiden Radikale O2 und HOO werden auch von
verschiedenen Zellen des Immunsystems (z.B. Phagozyten)
Immunsystem Lupus erythematodes
Rheumatoide Arthritis
im Zuge von Entzündungsreaktionen gebildet.
Tabelle 2: Pathologische Veränderungen durch Zellverluste
30 DOZ 3-2004

Abb. 7: Synergistische Effekte von Vitamin C und E
pen R. Bei Anwesenheit von lichtempfindlichen Substanzen,
so genannten Fotosensibilisatoren, reichen auch geringe
Lichtdosen zur Schädigung biologischer Gewebe aus. Die
Bildung freier Radikale auf fotochemischem Wege kann zur
Erklärung von Lichtschäden des Auges und der Haut herangezogen
werden.
2.3 Antioxidanzien
PATHOLOGIE
Da nahezu jede Körperzelle der Belastung durch freie Radikale
ausgesetzt ist, haben sich verschiedene Mechanismen
herausgebildet, um die schädigende Wirkung der freien
Radikale zu begrenzen. Antioxidanzien kontrollieren die Konzentration
freier Radikale, indem sie mit den freien Radikalen
oder deren Vorstufen reagieren und diese dadurch unschädlich
machen. Zu den wichtigsten im Körper vorkommenden
Antioxidanzien zählen in der Reihenfolge ihrer Wirksamkeit
Vitamin E, Harnsäure, Vitamin C und Glutathion. Die Wirkungen
der Antioxidanzien entsprechen denen der freien Radikale
selbst, nur dass diese nicht gegen biologische Moleküle wie
Fettsäuren oder DNA sondern gegen die freien Radikale gerichtet
sind. Vitamin E entfernt ein Wasserstoffatom von den
freien Radikalen. Vitamin C ist durch Elektronentransport in der
Lage Redox-Reaktionen mit freien Radikalen durchzuführen.
Das �-Carotin ist der Lage durch Additionsreaktionen reaktiven
Sauerstoff unschädlich zu machen.
Zwischen verschiedenen Antioxidanzien können synergistische
Effekte aufreten. Vitamin E ist das wichtigste Antioxidans
von lipophilen Medien, während Vitamin C in wässrigen Medien
seine antioxidative Wirkung entfaltet. An der Grenzfläche zwischen
lipophilen und hydrophilen Medien ist Vitamin C an der
Regeneration von Vitamin E beteiligt, weshalb der Bedarf an
Vitamin E gering gehalten werden kann. Man kann daher auch
von einem Recycling von Vitamin E durch Vitamin C sprechen.
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2.4 Oxidativer Stress
PATHOLOGIE
Freie Radikale sind in natürlicher Weise an zahlreichen Stoffwechselreaktionen
beteiligt und daher für die Zelle unverzichtbar.
Ihr Auf- und Abbau unterliegt einer stetigen Kontrolle.
Übersteigt aber deren Produktionsrate die Abbaurate, sodass
freie Radikale in erhöhter Konzentration in der Zelle vorliegen,
dann kann es zu Schädigungen der Zelle kommen. In der
Regel entfalten freie Radikale ihre schädigende Wirkung durch
Oxidationen von biologischen Molekülen, weshalb eine
erhöhte Konzentration freier Radikale auch mit dem Begriff
„oxidativer Stress“ umschrieben werden kann. Dieser oxidative
Stress ist einem Übergewicht von freien Radikalen bzw. ihrer
Vorstufen gegenüber den sie abbauenden Antioxidanzien
gekennzeichnet.
2.5 Die Rolle des Lichtes
Es sprechen zwar eine Reihe von Plausibilitätsüberlegungen
dafür, dass Licht als Auslöser oder mindestens als beschleunigender
Faktor an der Entstehung der altersbedingten Makuladegeneration
beteiligt ist. Es liegen bisher keine in sich schlüssigen
Studien vor, die die Rolle des Lichtes bei der Entstehung
der altersbedingten Makuladegeneration eindeutig klären. „Da
jedoch der kritische Umgang mit Licht unproblematisch ist, der
innere maßgeschneiderte Blaufilter (...) in Form von Lutein
und Zeaxanthin im Alter nachweislich abnimmt und zudem
effizient substituierbar ist, kann der Bevölkerung zumindest ein
kritischer Umgang mit Licht nahegelegt werden.“ (Augustin,
2002) Es sind also nicht so sehr wissenschaftlich überzeugende
Gründe, die den Einsatz von Antioxidanzien, Spurenelementen
oder Lutein nahe legen, sondern es ist die Tatsache,
dass trotz nicht eindeutig nachgewiesener Wirksamkeit die
Anwendung dieser Mittel der (medizinisch ungebildeten)
Bevölkerung leicht schmackhaft gemacht werden kann.
■ 3 Freie Radikale und Erkrankungen
3.1 Allgemeinerkrankungen und freie Radikale
Wie gesehen können freie Radikale den Tod von Zellen verursachen.
Daher ist es nicht verwunderlich, wenn Krankheiten
auch auf die Aktivität freier Radikale zurückzuführen sind. Als besonders
kritisch hat sich hier eine Mangeldurchblutung erwiesen,
wobei der hiermit verbundene Sauerstoffmangel selbst
nicht die kritische Größe zu sein scheint. Nach der
Normalisierung der Durchblutung ist der Sauerstoffbedarf in den
Zellen der betroffenen Gewebe jedoch stark erhöht. Mit dem erhöhten
Sauerstoffverbrauch steigt aber auch die Konzentration
freier Radikale deutlich an; es kommt zu dem so genannten
„Oxidative Burst“. Da diese Schäden nach der Wiederdurchblutung
der Gewebe auftreten, spricht man hier auch von Reperfusionsschäden.
Zu beachten ist auch, dass zur Abwehr von eingedrungenen
Krankheitserregern verschiedene Zellen des Immunsystems
gezielt freie Radikale und angeregten Sauerstoff bilden.
Auch dieser „Oxidative Burst“ kann zu Gewebeschäden führen.
Schließlich können auch chronisch entzündliche Erkrankungen
mit einer vermehrten Bildung freier Radikale einhergeben.
Zu den Organen, die durch freie Radikale geschädigt werden
können zählen, das Zentralnervensystem, der Magen-Darm-
Trakt, die Leber und Lunge sowie das Herz-Kreislaufsystem.
Schließlich kann besonders begünstigt wegen der Einwirkung
des Lichtes auch das Auge von den schädigenden Wirkungen
freier Radikale betroffen sein. Eine Übersicht möglicher Erkrankungen,
die durch freie Radikale begünstigt werden, gibt
Tabelle 2.
3.2 Augenerkrankungen und freie Radikale
Das Auge ist wegen seiner besonderen Beziehung zum
Licht sowie seiner äußerst guten Sauerstoffversorgung das
Organ des Körpers, das am stärksten einer Belastung
durch freie Radikale ausgesetzt ist. Die Netzhaut ist sehr
reich an ungesättigten Fettsäuren, die das wichtigste
Angriffsziel freier Radikale sind. Das Auge ist aber auch
dieser besonderen Belastung angepasst, indem es über die
höchste Konzentration von Antioxidanzien im gesamten
Organismus verfügt.
3.2.1 Glaukom
Das Glaukom wird in moderner Sicht als eine Neuropathie,
d.h. Schädigung des Sehnervs angesehen. Freie Radikale
sind in nicht unerheblichem Maße an der Entstehung des
Glaukomschadens des Nervengewebes beteiligt.
Als eine wichtige Ursache für den Verlust von Nervengewebe
wird ein so genannter Reperfusionsschaden angenommen.
Ein hoher Augeninnendruck oder eine verminderte Durchblutung
der Netzhaut und des Sehnervs führen zu einem
vorübergehenden Sauerstoffdefizit in den betroffenen Zellen.
Dies bedeutet u.a., dass der Elektronentransport in den
Mitochondrien, den „Kraftwerken der Zellen“, gestört ist. Nach
der Wiederaufnahme der Durchblutung (Reperfusion) und der
damit erhöhten Sauerstoffversorgung werden die Elektronen
fälschlicherweise auf den Sauerstoff übertragen, wodurch
angeregte Sauerstoffradikale entstehen können, die den
Zelltod von Nervenzellen auslösen können. Flammer vermutet
sogar, dass eine schwankende Blutversorgung des Auges
wie beim Glaukom für den Sehnerven schädlicher ist als
eine dauerhaft verschlechterte Blutversorgung wie bei der
Arteriosklerose. (Flammer, 2000)
3.2.2 Katarakt
Oxidative Schäden der Linse stellen einen wichtigen Faktor
für die Entstehung von Linsentrübungen dar. UV-Strahlung
sowie der blaue, energiereiche Teil des sichtbaren Spektrums
tragen wesentlich zu den oxidativen Schäden bei. Sie
begünstigen die Entstehung von Wasserstoffperoxid sowie
angeregter Sauerstoffmoleküle. Die oxidativen Reaktionen in
der Linse begünstigen die Quervernetzungen von Linsenproteinen.
Die so entstandenen Riesenmoleküle mindern
durch diffuse Streuung und Absorption die Transparenz der
Augenlinse. Wasserstoffperoxid hemmt zudem irreversibel
die Wasserpumpen des Linsenepithels, deren Aufgabe es ist,
das in die Linse eingedrungene Kammerwasser wieder aus der
Linse herauszutransportieren.
32 DOZ 3-2004

Um die oxidativen Linsenschäden zu verhindern, verfügt die
Augenlinse über zahlreiche antioxidative Schutzmoleküle wie
beispielsweise Vitamin C und E sowie das Glutathionsystem.
Eine Schutzwirkung gegen freie Radikale geht auch von dem
weiblichen Sexualhormon Östrogen (Estrogen, 17-Estradiol)
aus. Dieses Molekül vermag durch Abgabe eines Elektrons an
ein freies Radikal dieses unschädlich zu machen. Sowohl im
Zentralnervensystem als auch in der Augenlinse entfaltet
Östrogen neben seiner Hormonwirkung auch seine Schutzwirkung
als Antioxidans. Frauen, die sich zur Behandlung ihrer
Wechseljahresbeschwerden einer Hormonersatztherapie mit
Östrogen unterziehen, erleiden seltener einen Grauen Star als
Frauen, die kein Östrogen einnehmen.
Abb. 8: Netzhaut bei altersbedingter Makuladegeneration in fortgeschrittenem
Stadium
3.2.3 Altersbedingte Makuladegeneration
Für die Entstehung der altersbedingten Makuladegeneration
wird auch, obwohl es hierfür keine eindeutigen Beweise gibt,
eine erhöhte Lichtexposition verantwortlich gemacht. Licht,
das auf die Außensegmente der Fotorezeptoren trifft, soll das
Absterben dieser Außensegmente begünstigen. Da das Licht
besonders auf das Gebiet der Makula fokussiert wird, sind bei
lang andauernder Lichteinwirkung chronische Lichtschäden
nicht auszuschließen. Rund 80 % der gesamten Lebensdosis
an Licht erhält der Mensch in den ersten 20 Lebensjahren. Da
die AMD aber eine Erkrankung des Alters ist, müssen noch
weitere Ursachen für die Entstehung der AMD bestehen.
Die Netzhaut gehört zu den Geweben des Körpers, die über
die beste Versorgung mit Sauerstoff verfügen. Über die Wechselwirkung
von Licht und Sauerstoff ist die Bildung freier Sauerstoffradikale
bzw. energetisch angeregter Sauerstoffmoleküle
stark begünstigt. Das lichtabsorbierende Retinal der Lichtrezeptoren
kann zudem als Fotosensibilisator auftreten, das die
Bildung angeregter Sauerstoffradikale fördert. Diese freien Radikale
führen dann zu dem Verlust von Netzhautrezeptoren.
Da mit zunehmendem Alter das Pigmentepithel der Netzhaut
die abgestorbenen Zellreste nicht mehr komplett abzubauen
vermag, reichern sich abgestorbene Zellreste in den Zellen des
Pigmentepithels und in der Bruchschen Membran an. Diese
Tabelle 3: Der ARED-Cocktail
PATHOLOGIE
Zellreste selbst verfügen über fotosensibilisierende Eigenschaften,
d.h. sie übertragen die aus dem Licht absorbierte
Energie auf Sauerstoff und regen diesen an. Weiterhin bilden
sich Drusen, die zu den wichtigen Risikofaktoren einer altersbedingten
Makuladegeneration zählen.
■ 4 Der ARED-Cocktail
Der so genannte ARED-Cocktail, von dem ein positiver Effekt
auf den weiteren Verlauf der AMD ausgehen soll, enthält
neben den hoch dosierten Antioxidanzien �-Carotin, Vitamin C
und Vitamin E auch die beiden Spurenelemente Zink und Kupfer.
Dieser Cocktail wurde von Bausch und Lomb hergestellt
und verteilt.
Substanz ARED-Cocktail Tagesbedarf
β-Carotin/Vitamin A 15 mg 1 mg
Vitamin C 500 mg 20 – 50mg
Vitamin E 400 IE 12 mg
Zink 80 mg 10 – 15 mg
Kupfer 2 mg 2 mg
4.1 Beta-Carotin
Beta-Carotin ist die Vorstufe des Vitamin A. Es wird in der Leber
durch Spaltung in das Vitamin A umgewandelt. Das Auge
benötigt für die Aufrechterhaltung der Epithelien von Hornhaut
und Bindehaut eine regelmäßige Vitamin A Zufuhr. In der Netzhaut
tritt das Vitamin A Derivat Retinal als die Lichtabsorbierende
Substanz in den Rezeptoren in Erscheinung. Vitamin A ist
besonders in der Lage, reaktive angeregte Sauerstoffmoleküle
unschädlich zu machen.
Von besonderem Interesse ist der Umstand, dass durch eine
Nahrungsergänzung mit �-Carotin das Lungenkrebsrisiko signifikant
erhöht ist. (Albanes 1999, Viano 2000). Daher sollten besonders
Raucher, deren Lungenkrebsrisiko sowieso schon sehr
stark erhöht ist, dringend von einer Nahrungsergänzung mit
�-Carotin Abstand nehmen. Von einer Selbstmedikation mit Vitamin
A ist auf jeden Fall wegen des Risikos einer Überdosierung
und der damit einhergehenden Nebenwirkungen abzuraten.
4.2 Vitamin C
Vitamin C oder Ascorbinsäure ist ein wasserlösliches Vitamin.
Es spielt daher als Schutzmolekül besonders in wässrigen
Medien eine große Rolle. Im Auge liegt Vitamin C in Konzentrationen
vor, die dessen Konzentration im Blut bei weitem
übersteigen. So ist im Kammerwasser die Vitamin C Konzentration
rund 30 mal höher als im Blut. Hier wirkt Vitamin C als
UV-A Filter. Es schützt hierdurch die Augenlinse vor den schädlichen
Einflüssen des UV. Die Linse selbst enthält noch höhere
Vitamin C Konzentrationen. In der Linse ist es an der Beseitigung
von freien Radikalen beteiligt, die an der Entstehung
einer Linsentrübung beteiligt sein können. Zusätzlich ist
Vitamin C hier auch an der Erneuerung des Vitamin E beteiligt.
Empfohlen wird eine tägliche Dosis von 20 bis 50 mg; die
Dosierung im ARED-Cocktail lag rund 20 mal höher.
DOZ 3-2004 33

PATHOLOGIE
Dass Vitamin C, in hohen Dosierungen verabreicht, die Entstehung
von Schnupfen, Grippe oder sogar Krebs verhindern
kann, wird zwar immer wieder behauptet – ein Beweis für diese
Aussage steht aber immer noch aus. Sicher ist jedoch, dass
Vitamin C, wenn es in hoher Dosierung über lange Zeiträume
genommen wird, bei entsprechend empfindlichen Personen
zur Bildung von Nierensteinen Anlass gibt. In höherer Dosierung
wirkt Vitamin C nicht mehr antioxidativ sondern stimuliert
selbst die Bildung freier Radikale. So ist die Vitamin C-Menge
im Kammerwasser durch dessen Fähigkeit zur Bildung von
Wasserstoffperoxid begrenzt. Ames postuliert sogar die Vermutung,
dass die Lebenserwartung des Menschen auch dadurch
zugenommen hat, dass Vitamin C im Laufe der Evolution zum
Menschen als Antioxidans durch Harnsäure ersetzt worden ist
(Ames, 1981). Auf diese Weise erhielt Vitamin C erst seinen
Vitamincharakter.
Abb. 9: Kiwi: Diese Frucht gilt als hervorragender Lieferant von Vitamin
C und Lutein
4.3 Vitamin E
Vitamin E umfasst eine Gruppe fettlöslicher Vitamine, die unter
Bezeichnung Tocopherole zusammengefasst werden. Der
wichtigste Vertreter aus der Gruppe des Vitamin E ist das �-Tocopherol.
Es ist an zahlreichen Reaktionen des Fettstoffwechsels
und der Bildung von Eiweißen in Nerven und Muskeln beteiligt.
Das Vitamin E gilt als das wirksamste aller im Körper vorhandenen
antioxidativen Substanzen. In besonders hoher
Konzentration findet man Vitamin E in den Zellmembranen der
Außensegmente der Lichtrezeptoren. Hier beugt es offensichtlich
den schädigenden Einflüssen von Licht und Sauerstoffradikalen
vor. Ein Mangel an Vitamin E, der bei normaler ausgewogener
Ernährung ausgesprochen selten ist, führt besonders zu
Veränderungen der Muskulatur und der Nerven. Da Vitamin E
durch die Wirkung von Vitamin C ständig erneuert wird, ist der
Vitamin E-Bedarf relativ niedrig. Speziell für die Schutzwirkung
für die Linse ist die Vitamin E Konzentration über lange Zeiträume
ernährungsunabhängig (Augustin et al., 2001). Ein Erwachsener
benötigt am Tag rund 12 mg Vitamin E. Auch in höheren
Dosierungen gilt Vitamin E als ungiftig.
4.4 Zinkoxid
Zink ist das zweithäufigste Spurenelement im menschlichen
Körper. Sein Gesamtgehalt wird mit ca. 2 Gramm angegeben.
Mehr als 300 Proteine und Enzyme sind zinkabhängig. Am Auge
ist Zink am Vitamin A-Stoffwechsel beteiligt. Es stabilisiert
die Zellmembranen der Fotorezeptoren. Ein Zinkmangel kann
hier zu einem vermehrten Untergang von Zellen und damit zur
Bildung freier Lipidradikale führen. Die Lichtreaktionen des
Rhodopsins, des Fotopigments der Stäbchen, sind auf die Anwesenheit
von Zink angewiesen. In vitro konnte eine antioxidative
Wirkung von Zink nachgewiesen werden. Ob Zink auch in
der Netzhaut antioxidative Wirkung entfaltet, ist bisher nicht
geklärt.
Der tägliche Zinkbedarf beträgt rund 10 bis 15 mg. Der größte
Teil des Zinks wird über den Darm ausgeschieden, sodass
Zink mit der täglichen Nahrung aufgenommen werden muss.
Eine Nahrungsergänzung mit Zink sollte den Tagesbedarf an
Zink nicht überschreiten. Dies ist besonders erwähnenswert,
da im ARED-Cocktail das sechs- bis achtfache des täglichen
Zinkbedarfs enthalten ist. Eine Aufnahme von Zink durch die
normale Ernährung ist in jedem Fall einer Aufnahme durch
zinkhaltige Tabletten vorzuziehen. Als besonders Zinkhaltig gelten
tierische Lebensmittel, einige Käsesorten (Camembert,
Schmelzkäse, Emmentaler) und Getreideprodukte und Hafer.
Zinkmangel führt zu Symptomen wie beispielsweise
• Depressionen, Antriebsschwäche, Konzentrationsmangel,
Lernschwierigkeiten
• erhöhte Infektanfälligkeit
• Wachstumsstörungen
• Geschmacks- und Geruchsstörungen
• Nachtblindheit
• verzögerte Wundheilung
• dünnere Haare und Haarausfall, brüchige Fingernägel
Eine chronische Überdosierung mit Zink hat primär einen
Kupfermangel zur Folge, der wiederum eine so genannte
hypochrome Anämie auslösen kann. Dies ist eine Variante
der Blutarmut, bei der die roten Blutkörperchen zu wenig
sauerstoffbindendes Hämoglobin enthalten.
Die rechtliche Situation zur Abgabe von Zink an den Patienten/Kunden
ist in Deutschland nicht einheitlich. Zinkoxid und
Zinksalze zur oralen Anwendung beim Menschen sind verschreibungspflichtig.
Zinkpräparate in Tablettenform mit einem
Zinkgehalt von weniger als 25 mg sind hingegen nicht verschreibungspflichtig,
aber apothekenpflichtig. Niedrig dosierte
Zinkpräparate mit einem Zinkgehalt von 5 mg sind hingegen
auch in Drogerien und Reformhäusern erhältlich.
4.5 Kupferoxid
Die Anwesenheit von Kupfer, das hier als Kupferoxid vorliegt,
kann nicht mit antioxidativen Wirkungen des Kupfers erklärt
werden. Vielmehr geht es hier um die Vermeidung der oben beschriebenen
durch Zink verursachten Kupfermangelzustände.
34 DOZ 3-2004

■ 5 Weitere Schutzsubstanzen
5.1 Lutein
Nicht zum ARED-Cocktail gehört das Lutein, das sich einer
zunehmenden Popularität erfreut. Da �-Carotin in höheren
Dosierungen – wie erwähnt besonders bei Rauchern –
die Entstehung von Lungenkrebs begünstigen kann, wird
empfohlen in zukünftigen Präparaten das �-Carotin durch
Lutein zu ersetzen.
Der Einsatz von Lutein zur Verhütung von Lichtschäden ist
durch ein hohes Maß biologischer Plausibilität gekennzeichnet.
Lutein ist das charakteristische Pigment der Makula. Es
weist hier mit einer Konzentration von rund einem pmol/mm_
die höchste Dichte im gesamten Organismus auf. Das Pigment
ist in der Netzhaut vor den lichtabsorbierenden Außensegmenten
der Lichtrezeptoren eingelagert. Es erfüllt hier auf
Grund seiner Fähigkeit zur Absorption von kurzwelliger optischer
Strahlung (400 bis 500 nm) zwei wichtige Aufgaben.
Zum einen vermindert es durch die Absorption blauen Lichtes,
das bekanntlich mit großen Zerstreuungskreisen auf die Netzhaut
abgebildet wird, die störenden Auswirkungen der chromatischen
Aberration auf das Sehen. Zum anderen werden
mögliche fotochemische Lichtschäden der Lichtrezeptoren,
die bevorzugt bei Wellenlängen unterhalb von 510 nm auftreten,
verhindert. Ein Mangel an Lutein könnte die Entstehung
von fotochemischen Lichtschäden der Netzhaut begünstigen.
Umgekehrt soll, so die der Nahrungsergänzung mit Lutein
zugrunde liegende Überlegung, der Entstehung von fotochemischen
Schäden vorgebeugt werden. Eine antioxidative
Wirkung ist auf Grund der Lokalisation des Luteins vor den
lichtabsorbierenden Außensegementen der Lichtrezeptoren
unter natürlichen Bedingungen nicht vorgesehen. Die Schutzwirkung
basiert allein auf der Absorption der schädlichen
Strahlung.
Abb. 10: Lutein in der Netzhaut. Das Lutein ist vor den Außensegmenten
in der Netzhaut eingelagert. Es absorbiert bevorzugt blaues
Licht. Oben: Grünes Licht wird von Lutein nicht absorbiert. Unten:
Lutein erscheint nach Absorption von blauem Licht als schwarzer
horizontaler Streifen.
Lutein und das verwandte Zeaxanthin sind in sehr hoher Dosierung
im Eigelb sowie zahlreichen Gemüsearten (Mais, Kiwi,
Zucchini, Spinat, Grapefruit usw.) vorhanden. Eine Erhöhung
der Zufuhr von Lutein um 10 % hat einen Anstieg des Blut-
PATHOLOGIE
spiegels an Lutein um 2,4 % zur Folge (Rock et al., 2002).
Es ist aber noch nicht geklärt, in welchem Maße sich dadurch
die Luteinkonzentration in der Netzhaut ändert.
In der Populärliteratur werden dem Lutein und seinem
Verwandten Zeaxanthin wundersame Eigenschaften von der
Verhütung der altersbedingten Makuladegeneration bis hin zu
einer Reduzierung des Risikos von Herz-Kreislauf-Krankheiten
und Krebs zugeschrieben. In der fachwissenschaftlichen Literatur
liest sich dies hingegen ganz anders. Obgleich dem
Einsatz von Lutein eine biologische Plausibilität nicht abgesprochen
werden kann, äußern sich die allermeisten wissenschaftlichen
Autoren über den Einsatz von Lutein, besonders
auch vor dem Hintergrund möglicher schädlicher Nebenwirkungen
nach einem lang währenden Einsatz dieser Mittel in
hoher Dosierung, sehr zurückhaltend. So schreibt beispielsweise
Beatty: „Bis zu dem Zeitpunkt, wo die gesundheitsfördernden
Effekte einer Nahrungsergänzung mit Lutein und Zeaxanthin
nicht eindeutig belegt sind und deren Langzeitsicherheit
nicht gesichert ist, kann die routinemäßige Verordnung
von Zubereitungen von Mikronährstoffen zur Vermeidung des
Fortschreitens der altersbedingten Makuladegeneration, die
diese Mittel enthalten, nicht gerechtfertigt werden. Jedoch
sollten Patienten mit einer AMD oder solche mit einem Risiko
diese Krankheit zu bekommen, ermuntert werden eine ausgewogene
Nahrung, die reich an Obst und Gemüse ist, zu sich zu
nehmen.“ Es ist weiter anzuführen, dass es bisher keinen überzeugenden
experimentellen oder epidemiologischen Beweis
dafür gibt, dass durch Lutein und Zeaxanthin die Entstehung
bzw. das Fortschreiten einer altersbedingten Makuladegeneration
verhindert wird. „Der jetzige Wissensstand reicht für
die Schlussfolgerung nicht aus, dass ein gesundheitsfördernder
Effekt von Lutein und Zeaxanthin besteht, auch nicht im
Hinblick auf die Vermeidung von altersbedingten Erkrankungen
des Auges.“ (Mares-Perlman , 2002)
Abb. 11: Stillleben mit Früchten (Paul Cezanne). Die Aufnahme von
Vitaminen und Spurenelemente durch eine gesunde, ausgewogene
Ernährung ist der Aufnahme durch Pillen oder Tabletten vorzuziehen.
DOZ 3-2004 35

5.2 Selen
PATHOLOGIE
Vitamin C Vitamin E Lutein Zink Selen
Zitrusfrüchte Pflanzenöle Eigelb Fleisch Fisch
Sauerkraut Nüsse Mais Fisch Fleisch
Broccoli Mangold Camembert Eigelb
Kohl Kiwi Getreide Leber
Tomaten Zucchini Getreide
Paprika Spinat Nüsse
Hagebutten Pampelmuse
Tabelle 4: Ausgewählte Lebensmittel, die reich an Vitamin C und E,
Lutein, Zink und Selen sind
Neben dem chemischen Element Zink erfreut sich auch das
Element Selen einer großen Beliebtheit unter den Nahrungsergänzungsstoffen.
Selen war nicht Bestandteil des ARED-Cocktails,
dennoch sollen einige Anmerkungen hierzu gemacht
werden.
Selen ist ein Spurenelement, das der Körper für die Aktivierung
einiger Enzyme benötigt. Für das Auge von besonderer
Bedeutung ist hier das Enzym Glutathionperoxidase, das freie
Radikale zu neutralisieren vermag. Selen ist an der Aktivierung
der Schilddrüsenhormone beteiligt. Weiterhin soll es eine Rolle
bei der Immunabwehr spielen. Der tägliche Bedarf an Selen
wird mit 30 bis 70 µg angegeben. Als selenhaltige Nahrungsmittel
gelten Fische, Eigelb, Fleisch, Leber, Getreideprodukte
und Nüsse. Der Selengehalt der Nahrung gilt als gerade ausreichend
für den täglichen Bedarf. Einige Studien weisen auf
einen Zusammenhang zwischen Selenmangel und einem
erhöhten Risiko von Krebserkrankungen von Leber, Darm und
Lunge hin. Regelmäßige Selendosen bis zu 400 µg gelten
noch als ungefährlich. Zu den Überdosierungssymptomen
zählen neben Störungen des Magen-Darm-Trakts auch Haarausfall
sowie Schädigungen der peripheren Nerven. Da das
Wissen über das Spurenelement Selen zur Zeit noch sehr
gering ist, sollte von einer unkritischen, nicht ärztlich empfohlenen
Einnahme von Selen abgeraten werden. Selenhaltige Tabletten
dürfen nicht zusammen mit Vitamin C eingenommen
werden, da andernfalls elementares Selen entsteht, das im
Magen-und Darm-Trakt nicht resorbiert werden kann.
■ 6 Folgerungen aus der AREDS-Studie
Aus der AREDS-Studie kann nicht hergeleitet werden, dass
jeder über 50-Jährige zur Vermeidung einer AMD Vitamine, Lutein
und Zink zu sich nehmen sollte. Für den größten Teil dieser
Personen hat die Einnahme dieser Nahrungsergänzungstoffe,
was die Verhinderung einer altersbedingten Makuladegeneration
anbelangt, keine positiven Effekte. Über etwaige Nebenwirkungen
einer langjährigen hoch dosierten Einnahme dieser
Mittel gibt es zurzeit keine zuverlässigen Erkenntnisse.
Die Empfehlungen aus der AREDS-Studie lauten, aufgestellt
von den Verfassern dieser Studie (AREDS, 2001):
• Jeder über 55-Jährige sollte regelmäßig bei medikamentös
geweiteter Pupille seine Netzhaut auf etwaige Veränderungen
hin untersuchen lassen.
• Sind Netzhautveränderungen, wozu zahlreiche mittelgroße
oder mindestens eine große Druse, größere Defekte des
retinalen Pigmentepithels oder eine weit fortgeschrittene
AMD zählen, nachgewiesen, so sollte, sofern keine Gründe
wie z.B. Rauchen dagegen sprechen, über die Einnahme
von Vitaminen, Lutein und Zink nachgedacht werden.
■ 7 Zusammenfassung
Die Aufnahme von Vitaminen und Spurenelementen ist eine
unabdingbare Voraussetzung für die Gesundheit des Organismus.
Speziell den Vitaminen E und C kommt eine nachgewiesene
antioxidative Wirkung zu. In der Regel reicht aber die
Aufnahme der genannten Substanzen durch eine ausgewogene
Ernährung aus, um den erforderlichen Bedarf an Vitaminen
und Spurenelementen zu decken. Daher wird von Ernährungswissenschaftlern
der natürlichen Aufnahme dieser Stoffe mit
der Nahrung der Vorzug gegenüber der Einnahme von Nahrungsergänzungspräparaten
gegeben. Im letzteren Fall sind
leicht Überdosierungen möglich, deren Langzeitwirkungen
noch nicht in allen Fällen eindeutig bekannt sind. Bei verschiedenen
Nahrungsergänzungsstoffen wie z.B. Lutein oder Selen
ist das Wissen um mögliche Nebenwirkungen noch so gering,
dass von einer Selbstmedikation dringend abzuraten ist.
Anschrift des Autors:
Dr. Andreas Berke,
Höhere Fachschule für Augenoptik Köln,
Bayenthalgürtel 6-8,
50968 Köln
Literatur:
Albanes D: Am J Clin Nutrition 1999; 69: 1345S -1350S
Ames BN, Catheart R, Schwiers E, Hochstein P: Uric Acid Provides
an Antioxidant Defense in Human Against Oxidant and Radical-Induced
Aging and Cancer: A Hypothesis, Proc. Natl. Acad.
Sci. USA78; 1981: 6858 - 6862
AREDS Report No. 8: A Randomized, Placebo-Controlled, Clinical
Trial of High-Dose Supplementation with Vitamins C and E, Beta
Carotene, and Zinc for Age-Related Macular DEgeneration
and Vision Loss, Arch Ophthalmol 2001; 119: 1417 – 1436
Augustin AJ: Oxidative Schäden des Auges – Ursache und Prävention,
Ophthalmologische Nachrichten 09/2002: 28
Augustin AJ, Dick HB, Winkgen A, Schmidt-Erfurth U: Ursache und
Prävention oxidativer Schäden des Auges, Der Ophthalmologe
2001; 98: 776 - 797
Flammer J: Glaukom: Verlag Hans Huber, Bern 2000
Rock CL, Thornquist, MD, Neuhouser ML, Kristal AR, Neumark-
Sztainer D, Cooper DA, Patterson RE, Cheskin LJ: Diet and Lifestyle
Correlates of Lutein in the Blood and Diet, J. Nutr. 132;
2002: 525S – 530S
Viano H: Toxicology Letters 2000; 112: 513 – 517
36 DOZ 3-2004

Anhang: Zum Umgang mit Statistik oder wie man
mit statistischen Verfahren unbefriedigende Ergebnisse
schönfärben kann.
In der ophthalmologischen Literatur wird von „mäßigen
therapeutischen Erfolgen mit dem sicherlich nicht unstrittigen
antioxidativen ARED-Cocktail“ gesprochen (Augustin,
2002). Bei einer Analyse der AREDS-Studie erfährt man im
Originaltext, dass die Wahrscheinlichkeit einer fortschreitenden
altersbedingten Makuladegeneration bei Gabe eines
Plazebo bei 35,7% liegt, während sie bei Gabe von Antioxidanzien
und Zink bei 26,7 % liegt. Die Wahrscheinlichkeit
eines Fortschreitens der AMD ist also bei Einnahme des
ARED-Cocktail 9 % niedriger als bei einem Verzicht auf
zusätzliche nahrungsergänzende Vitamine und Zink. In der
Sekundär- und Populärliteratur über die AREDS-Studie liest
man aber fast ausschließlich, dass die Gabe von Antioxidanzien
und Zink das Risiko eines weiteren Fortschreitens der
AMD um 25% senke. Diese Zahlenangabe erhält man,
wenn man das Risiko des Fortschreitens nicht auf alle
Teilnehmer der Studie bezieht, sondern nur mit denen in
Beziehung setzt, die bei Gabe des Plazebo eine Verschlimmerung
ihres Netzhautbefundes erlitten haben. Diese Zahl
ist, wenn man bedenkt, dass nur jeder Dritte eine
Verschlechterung seines Netzhautbefundes erlitten hat,
wesentlich kleiner als die absolute Zahl der Versuchsteilnehmer.
Das relative Risiko einer Verschlechterung der AMD
ergibt sich somit als
RR = (35,7 – 26,7) / 35,7 = 0,252 = 25,2 %
Beide Zahlenangaben sind korrekt, jedoch werden die
25 % des relativen Risikos, obwohl sie immer noch kein
überzeugender Beweis für die Wirksamkeit von Antioxidanzien
sind, beim Publikum einen wesentlich größeren Eindruck
hinterlassen als die 9% des absoluten Risikos. Ein um
25 % geringeres relatives Risiko für das Fortschreiten der
Makuladegeneration kann allenfalls als ein mittelmäßiger
Therapieerfolg bezeichnet werden.
In ähnlicher Weise erfolgte die Darstellung des relativen
Risiko für die Verschlechterung der Sehschärfe. Auch hier
bezieht man sich nicht auf alle Teilnehmer der Studie,
sondern nur auf die, die bei Gabe eines Plazebos eine
Verschlechterung ihrer Sehschärfe erfahren haben. Erlitten
aus der Gruppe der Teilnehmer, die ein Plazebo erhielten
38,5 % einen Visusverlust von mehr als 3 Reihen auf der
Sehprobentafel, so waren es bei den Teilnehmern, die Antioxidanzien
plus Zink einnahmen, mit 31,4 % nur 7,1 %
weniger. Das relative Risiko ergibt sich hier als
RR = (38,5 – 31,4) / 38,5 = 0,184 = 18,4 %.
Ein Wert von 18,4 % lässt sich, obgleich er alles andere als
überzeugend ist, auf jeden Fall besser „verkaufen“ als ein
Wert von 7,1 %.
Prof. Heinz Diepes
Prof. Ralf Blendowske
PATHOLOGIE
Optik und Technik
der Brille
Kein optisches Instrument ist weltweit so verbreitet wie
die Brille. Jedoch bestand bisher eine literarische Lücke
zu diesem Thema. Das vorliegende Buch „Optik und
Technik der Brille“ schließt diese Lücke auf exzellente
Art und Weise. Es richtet sich an alle, die mit der Brille
als optisches Instrument zu tun haben und mehr über
die optischen Zusammenhänge erfahren wollen. In
den Ausführungen wurde nicht nur auf die Bedürfnisse
der Studierenden, sondern auch auf die Belange der
Praktiker eingegangen. Zur Unterstützung wurden zahlreiche
Abbildungen verwendet.
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Postfach 12 02 01, 69065 Heidelberg
Tel. (0 62 21) 90 5170, Fax 90 5171
DOZ 3-2003 37