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BRENNPUNKT ARZNEI
Jhrg. 17, Nr. 4 – Dezember 2012
Pharmakotherapie
Rationale und rationelle Pharmakotherapie in der Praxis
Hausärzte werden immer öfter mit
neuen Thrombozytenaggregationshemmern konfrontiert
Was bringen sie wirklich?
Clopidogrel hat Konkurrenz bekommen: Von Herstellern und Kliniken werden für
die Zeit nach einem Myokardinfarkt immer wieder die neuen Thrombozytenaggregationshemmer
Prasugrel (Efient ® ) und Ticagrelor (Brilique ® ) empfohlen. Aber wie
sinnvoll ist es wirklich, statt des Clopidogrel die neuen und wesentlich teureren
Substanzen einzusetzen? Wir haben die vorliegenden Fakten ausgewertet und für
Sie zusammengefasst – und festgestellt: Die Neuen sind zwar manchmal, aber
nicht immer die bessere Alternative. Seite 4
Wann Fentanylpflaster gefährlich werden
Fentanylpflaster sind bequem anzuwenden. So mancher Schmerzpatient, der
ein Opioid erhalten soll, hat das schon gehört und spricht seinen Arzt auf diese
„sanfte Alternative“ an. Doch gerade zu Beginn einer Opioid-Behandlung sind
die bequemen Pflaster problematisch und können sogar gefährlich werden. Außerdem
nützen sie bei akuten Schmerzen zunächst gar nichts, weil die Wirkung
verzögert eintritt. Wie Sie Fentanylpflaster sinnvoll einsetzen und wann Sie dem
Patienten besser eine andere Applikationsform verorndnen, steht auf Seite 19
Statt besserer Ergebnisse höhere Mortalität beobachtet
Telemonitoring kann Arztkontakt
nicht ersetzen
Telemonitoring ist zweifellos eine moderne Überwachungsmethode und der Fortschrittsgläubige
möchte darin gerne eine Verbesserung der Versorgung sehen.
Doch dies ist bisher wohl eher ein Irrglaube. Eine Studie, in der die Patienten zum
Teil konventionell, zum Teil per Telemonitoring überwacht wurden, brachte ein
ernüchterndes Ergebnis: Die Mortalität war unter Telemonitoring höher als bei den
konventionell überwachten Patienten. Offenbar kann auch die moderne Informationstechnik
den direkten Kontakt mit dem Arzt nicht ersetzen. Seite 25
Geisterschreiber führen uns in die Irre
Wenn professorale Experten einen Artikel veröffentlichen, ist man durchaus
geneigt, dessen Inhalt zu glauben und in die Praxis umzusetzen. Doch Vorsicht:
So mancher dieser Beiträge ist gar nicht von dem Experten selbst verfasst – vor
allem, wenn er ein Medikament besonders positiv heraushebt. Ein Gerichtsverfahren
und weitere Fakten haben gezeigt, dass die Pharmaindustrie offenbar
in erheblichem Umfang Ghostwriter einsetzt, um Ärzte zum Verordnen ihrer
Produkte zu bringen. Seite 27
Herausgeber: Kassenärztliche Vereinigung Hessen

Seite 2 KVH • aktuell Nr. 4 / 2012
In eigener Sache – 20 Jahre KVH aktuell
Sehr geehrte Frau Kollegin, sehr geehrter Herr Kollege,
„… ab 01.01.1993 weht uns durch die Bonner Spargesetze insbesondere in der Pharmakotherapie ein
scharfer Wind entgegen. ... Wir müssen uns deswegen alle auf die Prinzipien der rationalen und rationellen
Pharmakotherapie rückbesinnen und diese streng beachten, wenn wir nicht mit unseren Honoraren einen
Teil der Medikamente für unsere Patienten aus eigener Tasche bezahlen wollen. Die Broschüre ist die erste
einer Serie von periodischen Informationen, die wir allen Kassenärzten in Hessen
als Information und Unterstützung für die schwierige Arzneimitteltherapie
in der täglichen Praxis zur Verfügung stellen.
Der Bonner Sparkurs wird zu einschneidenden Veränderungen
in der täglichen Sprechstunde führen,
denn manches lieb gewordene und
gewohnte Medikament bei Bagatellbeschwerden
oder mit zweifelhafter Wirkung
werden wir verweigern müssen. Aber wir
müssen uns diesem Sparkurs beugen, damit
wir die notwendigen therapeutischen Freiräume
behalten, um lebensnotwendige Medizin
ohne Regressdruck verordnen zu können ….“
Dies stand im Editorial der Erstausgabe von KVH
aktuell, die im November 1992 erschien. Vom
kleinen, schlichten kartonierten DIN-A5 Heft ohne
Grafiken oder Tabellen hat sich KVH aktuell in den
letzten 20 Jahren zur vielgelesenen und anerkannten
kritischen Therapieinformation in der heutigen Form
entwickelt – das Bild zeigt den Werdegang des Hefts.
Unverändert gilt das Motto „rationale und rationelle
Pharmakotherapie in der Kassenpraxis“, mit dem Ärztinnen
und Ärzten in zwischenzeitlich insgesamt 7 KVen
und mit einer aktuellen Auflage von 27.000 gedruckten
Exemplaren eine Hilfe zur kritischen Meinungsfindung bei
der Arzneimitteltherapie gegeben wird.
Nach wie vor ist KVH aktuell hundertprozentig frei von Pharmainteressen,
die Redaktion besteht größtenteils aus engagierten niedergelassenen
Ärztinnen und Ärzten. Unverändert ist das Ziel, wie im Editorial in November 1992 ausgeführt wird, dass
mögliche Einsparvolumina bei den Arzneimittelkosten angestrebt werden müssen, damit die neuen, immer
teureren und aufwändigeren Pharmakotherapien, wie beispielsweise in der Onkologie, in der Immunologie,
in der Neurologie und Psychiatrie oder Antidiabetika zum Nutzen der Patienten verschrieben werden können.
Hierbei ist aber unbedingt zu beachten, dass die praxisnahe, realistische und evidenzbasierte Therapie in
jedem Fall den Vorrang bei einer Therapieentscheidung vor den gegebenenfalls teureren Therapiekosten hat.
Dies hat für KVH aktuell immer gegolten und wird auch in Zukunft für unsere Zeitschrift von zentraler
Bedeutung sein.
Wir hoffen und wünschen uns, dass Sie uns weiterhin als kritischer Leser treu bleiben.
Ihr Dr. med. Wolfgang LangHeinrich
Hinweis zu KVH – Brennpunkt Arznei
Die vorliegende Publikation „KVH – Brennpunkt Arznei“ ist ein Informationsangebot zur rationalen und rationellen Pharmakotherapie
in der Praxis. Sie wird herausgegeben und mit freundlicher Genehmigung zur Verfügung gestellt von der
Kassenärztlichen Vereinigung Hessen. Die enthaltenen Beiträge geben die Auffassung der Verfasser bzw. der Redaktion
wieder. Aufgrund der regionalen Unterschiede können nicht alle Inhalte auf die Gegebenheiten in Hamburg übertragen
werden. Für die Richtigkeit und Vollständigkeit der Angaben kann keine Gewähr übernommen werden.

Nr. 4 / 2012
KVH • aktuell
Seite 3
Editorial 2
Die neuen Thrombozytenaggretationshemmer
Wie sollen Hausärzte da noch durchsteigen? 4
Dr. med. Günther Egidi, Dr. med. Hans Wille
Gerinnungshemmung: Update 2012, Teil 2 10
Dr. med. Alexander Liesenfeld und Dr. med. Anja Kessler-Thönes
Omega 3-Fettsäuren: Sinnlos oder sinnvoll? 15
Dr. med. Christian Albrecht
Plättchenhemmung in der Sekundärprophylaxe vaskulärer Erkrankungen
Clopidogrel nicht viel besser als ASS 16
Mehr Verordnungen von Psychopharmaka für Frauen 17
Was bedeuten die Daten aus dem Arzneimittelreport der DAK?
Dr. med. Klaus Ehrenthal
Unkritische Anwendung von Fentanylpflastern erhöht
das Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen 19
Risikoprofil von Metamizol 22
Sterben Patienten unter Telemonitoring früher? 25
Von Dr. med. Klaus Ehrenthal
Wissenschaftliche Irreführung durch Publikationsplanung
(Ghost management) und Ghostwriting 27
Sicherer verordnen 30
Dr. med. Günter Hopf
Escitalopram: QT-Intervall-Verlängerung 30
Venlafaxin: inadäquate ADH-Sekretion 30
Diabetogene Arzneistoffe 30
Isotretinoin: Kolitis und okuläre Probleme 31
Statine: müde Muskeln 31
Azithromycin: kardiales Risiko 32
Ärztliche Meinungsführer: wissen sie, was sie tun? 32
Erhöhtes Krebsrisiko bei Calcitonin-haltigen Nasensprays in der Menopause 32
Flupirtin: Abhängigkeit und Lebertoxizität 33
Übersicht zum rechtlichen Rahmen bei Off-Label-Use 33
Neue Impfempfehlungen der STIKO 34
STOPP: Eine weitere Checkliste für Verordnungen bei älteren Patienten 34
Was hilft, wenn die Metformin-Monotherapie ausgereizt ist? 38
Dr. med. Uwe Popert
Hartenbach: „DIE CHOLESTERIN-LÜGE” 39
… zum aktuellen Stand der Debatte um die Cholesterinsenkung
Inhaltsverzeichnis
Zwei Seiten, die Ihnen die Behandlung von Diabetikern erleichtern 42
Impressum
Verlag: XtraDoc Verlag Dr. med. Bernhard Wiedemann, Winzerstraße 9, 65207 Wiesbaden
Herausgeber und verantwortlich für die Inhalte: Kassenärztliche Vereinigung Hessen, Georg-Voigt-Straße 15,
60325 Frankfurt (www.kvhessen.de)
Redaktionsstab: Dr. med. Joachim Fessler (verantw.),
Dr. med. Christian Albrecht, Dr. med. Klaus Ehrenthal, Dr. med. Margareta Frank-Doss, Dr. med. Jan Geldmacher, Dr. med.
Harald Herholz, Klaus Hollmann, Dr. med. Günter Hopf, Dr. med. Wolfgang LangHeinrich, Dr. med. Alexander Liesenfeld,
Dr. med. Uwe Popert, Karl Matthias Roth, Dr. med. Michael Viapiano, Petra Bendrich, Dr. med. Jutta Witzke-Gross
Fax Redaktion: 069 / 79502 501
Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. Ferdinand Gerlach, Institut für Allgemeinmedizin der Universität Frankfurt;
Prof. Dr. med. Sebastian Harder, Institut für klinische Pharmakologie der Universität Frankfurt
Die von Mitgliedern der Redaktion oder des Beirats gekennzeichneten Berichte und Kommentare sind redaktionseigene Beiträge; darin zum Ausdruck gebrachte Meinungen entsprechen
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Wie alle anderen Wissenschaften sind Medizin und Pharmazie ständigen Entwicklungen unterworfen. Forschung und klinische Erfahrung erweitern unsere Erkenntnisse, insbesondere, was
Behandlung und medikamentöse Therapie anbelangt. Soweit in dieser Broschüre eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass Autor und
Herausgeber große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angaben dem Wissensstand bei Fertigstellung der Broschüre entsprechen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und
Applikationsformen kann vom Herausgeber jedoch keine Gewähr übernommen werden. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers.

Seite 4 KVH • aktuell
Nr. 4 / 2012
Kritische
Analyse
Die neuen Thrombozytenaggregationshemmer
Wie sollen Hausärzte da noch
durchsteigen?
Dr. med. Günther Egidi, Dr. med Hans Wille
Vorbemerkung: Mit Prasugrel (Efient ® ) und Ticagrelor (Brilique ® ) sind neue, deutlich
teurere, nach Akutem Koronarsyndrom (ACS) einzusetzende Substanzen mit
unterschiedlichen Anwendungsempfehlungen auf den Markt gekommen. Viele
Hausärztinnen und Hausärzte sind bereits mit entsprechenden Klinikempfehlungen
konfrontiert worden – und sind zunehmend verunsichert im Spagat zwischen dem
Bedürfnis, ihren Patienten eine wirksame Therapie nicht vorzuenthalten – und den
Einengungen durch die Richtgrößenvereinbarungen für Medikamente. Dieser Artikel
versucht, die entscheidende Evidenz vorzustellen und so zusammenzufassen, dass
sich daraus eine im vielseitigen hausärztlichen Alltag handhabbare Empfehlung
ergibt. Der Artikel ist aufgeteilt in
einen kurzen Überblick über pharmakologische Eigenschaften der verschiedenen
Substanzen,
eine Zusammenfassung bekannter sowie eine Darstellung neuer Informationen
zu Clopidogrel sowie
jeweils eine Darstellung der entscheidenden Zulassungsstudien für Prasugrel
und Ticagrelor sowie die daraus zu ziehenden Konsequenzen.
Kurzer pharmakologischer Überblick
1 Dosierungen
a) Clopidogrel: initial mit 300 (-600 I ) mg dosiert („loading-dose“),
dann 75mg/d
b) Prasugrel: initial 60 mg, dann 10 mg/d
c) Ticagrelor: initial 180 mg, dann 2 x 90 mg/d
2 klinischer Wirkeintritt
a) Clopidogrel auch mit Loading frühestens nach (6-)12-24 Stunden (je nach
Höhe der Loading-Dose)
b) Prasugrel mit Loading Dose nach 2 bis 4 Stunden
c) Ticagrelor bereits nach 2 Stunden
Der unterschiedlich rasche klinische Wirkeintritt ist im Zusammenhang mit der
Interpretation der Prasugrel-Zulassungsstudie TRITON-TIMI 38 von erheblicher
Bedeutung.
3 Interaktionen
a) Prasugrel und Clopidogrel: nur wenige relevante Interaktionen (Eine klinische
Bedeutung der viel diskutierten, möglichen Wirkabschwächung von
Clopidogrel durch Protonenpumpenhemmer ist nicht belegt.)
b) Ticagrelor: etliche! Ticagrelor ist Substrat von CYP3A4 + p-GP.
4 Zulassungsstatus
a) Clopidogrel ist in der Monotherapie zugelassen nach Infarkt, ischämischem
Insult oder bei nachgewiesener pAVK sowie in Kombination mit
ASS bei Akutem Koronarsyndrom ohne ST-Hebung (NSTEMI, instabile
Angina) und bei STEMI-Patienten, die lysiert werden.
b) Prasugrel ist zugelassen in Kombination mit ASS nur beim akuten
I
600 mg als Loading nicht zugelassen

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Koronarsyndrom (alle Formen) mit PTCA-Versorgung.
c) Ticagrelor ist zugelassen in Kombination mit ASS beim Akuten Koronarsyndrom
(alle Formen), und zwar unabhängig von der weiteren Therapie
(PTCA, Bypass, rein medikamentöse Behandlung).
Bekanntes zu Clopidogrel
Bislang ist die Verordnung von Clopidogrel als Monotherapie zu Lasten der gesetzlichen
Krankenversicherung nur gestattet [1] bei
Symptomatischer pAVK (Gehstrecke unter 200 m) [2] und
echter ASS-Unverträglichkeit (schwere Allergien, ASS-Asthma)
Keine Indikationen zu Clopidogrel als Monotherapie sind
Zustand nach Insult / TIA oder stabile KHK [3]
Zustand nach Insult / TIA unter ASS [4]
Übelkeit oder Ulcus unter ASS oder NSAR [5].
Die Kombination mit ASS (duale Plättchenhemmung) ist indiziert
nach koronarem Stent unabhängig von der Indikation für diesen Stent [6]
nach akutem koronarem Syndrom [7]
vermutlich auch nach Stenting anderer Gefäße (Carotis, Femoralis) –
bislang hierfür keine Zulassung, Analogieschluss.
Keine Indikationen für die Kombination von Clopidogrel mit ASS sind
Zustand nach Insult / TIA [8]
eine symptomatische pAVK
eine chronisch stabile KHK [9]
bei Vorhofflimmern statt Antikoagulation [10] oder ASS [11]
Zur Dauer der dualen Plättchenhemmung existierten bislang folgende
Empfehlungen:
nach STEMI ohne Stent 8 bis maximal 28 Tage [12]
nach NSTEMI ohne Stent 3 Monate. (Auch wenn viele Kardiologen in
Anlehnung an Leitlinien ihrer europäischen Fachgesellschaft ESC eine
9-monatige Gabe empfehlen, lässt sich aus der entscheidenden Studie [13]
erkennen, dass sich die Vorteile der dualen Plättchenhemmung auf die
ersten 3 Monate beziehen, während im weiteren Verlauf die Blutungskomplikationen
dieser Behandlung deutlich zunehmen [14]).
nach unbeschichtetem Stent („bare metall stent“ = BMS) 4 Wochen
nach beschichtetem Stent („drug eluting stent“ = DES) 12 Monate. Aber
beachten dazu die folgenden Absätze!
Neues zu Clopidogrel
Die Empfehlungen zur Dauer der dualen Plättchenhemmung bei beschichteten
Stents (DES) sind neu zu formulieren. Relevant sind hier zwei aktuelle
Studien:
In der einen Studie [15] wurde bei 2701 Patienten mit DES, die ohne größere kardiovaskuläre
Ereignisse oder Blutungen bereits 12 Monate Clopidogrel + ASS erhalten
hatten, über weitere 19,2 Monate Clopidogrel + ASS oder ASS allein gegeben. Bei
zwei relevanten Sammelendpunkten schnitt die duale Plättchenhemmung über 12
Monate hinaus ungünstiger ab als eine Monotherapie mit ASS (Infarkt + Insult +
Gesamtsterblichkeit 3,2% vs. 1,8%; Infarkt + Insult + kardiale Sterblichkeit 2,7%
vs. 1,3%). Für schwere Blutungen wurden keine Unterschiede gefunden.
In einer Grafik aus dieser ZEST/REAL-LATE-Studie [14] ergibt sich, wie nach einem
Jahr die Kurve für Infarkt oder kardiale Sterblichkeit in der Kombinationsgruppe
nach oben geht (siehe Grafik 1).
In der zweiten, der PRODIGY-Studie [16], erhielten 2013 Patienten mit Indi-

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Grafik 1: Infarkt oder kardiale Sterblichkeit
unter dualer Plättchenhemmung vs. ASS
in ZEST/REAL-LATE.
kation zur PTCA randomisiert einen „blanken“ oder einen mit Everolimus, Paclitaxel
oder Zotarolimus beschichteten Stent. Im Anschluss bekamen sie randomisiert
entweder 6 oder 24 Monate lang eine duale Plättchenhemmung mit Clopidogrel +
ASS, auf jeden Fall aber ASS. Die 24 Monate lang durchgeführte duale Plättchenhemmung
blieb ohne jeden Vorteil, es traten aber mehr Blutungskomplikationen
auf (siehe Grafiken 2 und 3).
Sollen wir die von vielen Labors beworbenen in-vitro-Aggregationstests
durchführen lassen?
Unsere Patienten sprechen offensichtlich sehr unterschiedlich auf Clopidogrel an,
wenn man die Aggregationshemmung im Labor misst. Es ist sogar durch Schnelltests
möglich, die unter Clopidogrel ausgelöste Plättchenhemmung zu messen, um so genannte
Non-Responder zu identifizieren. Dies sind je nach Test und Schwellenwerten
bis zu 30% der Patienten unter ASS und bis zu 20% unter Clopidogrel. Bislang ist
aber nicht belegt, dass diese Identifizierung als Non-Responder im Labor den Betroffenen
etwas nützt: eine Dosiserhöhung von Clopidogrel bei Non-Respondern war in
einem RCT [17] ohne Nutzen. Auch der klinische Nutzen von pharmakogenetischen
Untersuchungen (CYP2C19- und ABCB1-Polymorphismen) für die Therapieführung
von Clopidogrel ist bislang nicht belegt.
Grafik 2: Infarktrate unter dualer
Plättchenhemmung in PRODIGY.
Grafik 3: Blutungsrate unter
dualer Plättchenhemmung in PRODIGY.

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Sollen wir den Clopidogrel-Nachfolger Prasugrel (Efient ® ) einsetzen?
Der Nutzen dieser Substanz wurde in der großen TRITON-TIMI-38-Studie [18] geprüft.
13.608 Patienten mit Akutem Koronarsyndrom und geplanter PTCA erhielten
zusätzlich zu ASS entweder Prasugrel oder Clopidogrel. Nach durchschnittlich 14,5
Monaten trat der primäre Sammelendpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt
und Schlaganfall signifikant und relevant absolut um 2,2% (9,9 vs. 12,1%) seltener
auf. Dieses positive Bild wurde getrübt durch häufigere Blutungsereignisse:
bei nicht mit Bypass versorgten Patienten bei 2,4 vs. 1,8%, bei ACVB-Patienten
bei 13,4 vs. 3,2%. Zu lebensbedrohlichen Blutungen kam es bei 1,4 vs. 0,9%, zu
letalen bei 0,4 vs. 0,1%. Patienten über 75 Jahre und unter 60 kg Körpergewicht
profitierten nicht, solche mit Schlaganfall in der Anamnese hatten mehr Schaden
als Nutzen. Die TRITON-TIMI-38-Studie wurde wiederholt kritisiert [19]: nur 24%
der Patienten erhielten Clopidogrel, das ja ohnehin bis zum Wirkeintritt länger
braucht, kunstgerecht vor der koronaren Intervention – und zudem unterdosiert: ein
unfairer Vergleich. Bei den Infarkten wurden rein enzymatische mitgezählt, bei den
Blutungskomplikationen dagegen nicht diejenigen, die nach einer Bypass-OP aufgetreten
waren. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
(IQWIG) hat die entsprechenden Studiendaten nachgefordert und in einem Bericht
[20] verarbeitet. Das Ergebnis: klinisch relevante Infarkte traten unter Prasugrel zwar
seltener auf als unter Clopidogrel, aber bei Weitem nicht in solchem Unterschied
wie in TRITON-TIMI-38 dargestellt. Die Zunahme schwerwiegender Blutungen unter
Prasugrel war dagegen deutlich häufiger als in der Publikation angegeben (Details
zeigt die Tabelle 1).
Prasugrel ist längst
nicht so gut, wie es
die Studien-
Interpreten
suggerieren möchten
TRITON-TIMI-38
IQWiG-Nachanalyse
Prasugrel Clopidogrel Prasugrel Clopidogrel
Klinisch relevante Infarkte 6,3% 8,9% 1,4% 2,6%
Schwerwiegende Blutungen 2,4% 1,8% 5,2% 3,5%
Tabelle 1: Infarkte und Blutungen in TRITON-TIMI-38 und in einer genaueren Nachanalyse des IQWiG.
Zusammenfassung:
Prasugrel reduziert bei akutem koronarem Syndrom die Zahl relevanter Infarkte
um gut 1%.
Es erhöht die Zahl schwer wiegender Blutungen um gut 1,5%.
Die Mortalität bleibt unbeeinflusst.
In der Bilanz findet sich allenfalls eine Gleichwertigkeit zu Clopidogrel, das zudem
inadäquat gegeben wurde.
Die Substanz ist 6-fach teurer als Clopidogrel-Generika und in der Summe verzichtbar.
Wenn von Prasugrel auf Clopidogrel umgestellt wird, ist keine Aufsättigungsdosis
nötig – beide Substanzen sind irreversible Plättchenhemmer, die Wirkung
hält 5 bis 7 Tage nach Absetzen an.
Bedeutung
für
unsere
Praxis
Und wie ist es mit dem neuen Ticagrelor?
Auch zu Ticagrelor hat das renommierte New England Journal mit PLATO [21] eine
große Studie veröffentlicht. Darin erhielten 18.624 Patienten mit akutem koronarem
Syndrom randomisiert entweder Ticagrelor oder Clopidogrel – unabhängig davon,
wie sie weiter behandelt wurden (rein medikamentös, PTCA oder ACVB). Der primäre
Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Infarkt oder Insult trat nach 12 Monaten bei
1,9% weniger Patienten auf (9,8 vs. 11,7%). Unter Ticagrelor starben 1,4% weniger
Patienten (4,5 vs. 5,9%). Schlaganfälle ereigneten sich unter Ticagrelor nicht

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signifikant häufiger (1,5 vs. 1,3%). Der Blick auf die Kurve mit kardiovaskulärem
Tod, Infarkt oder Schlaganfall zeigt einen kontinuierlich zunehmenden Vorteil von
Ticagrelor (siehe Grafik 4).
Etwas auffällig und unklar bleiben Unterschiede bei den Ergebnissen je nach Land
(USA kein Vorteil, Ungarn und Türkei überproportionaler Vorteil für Ticagrelor);
nach zusätzlichen statistischen Analysen werden sie als zufallsbedingt angesehen.
Grafik 4: primärer Sammel endpunkt unter Ticagrelor versus Clopidogrel
in PLATO
Größere Blutungen traten unter beiden
Substanzen mit 11,6 vs. 11,2% nicht
signifikant unterschiedlich auf, alle zusammen
(größere und kleinere relevante)
waren unter Ticagrelor häufiger (16,1 vs.
14,6%); fatale und intrakranielle waren
ohne Häufigkeits-Unterschied.
Luftnot war unter Ticagrelor erheblich
häufiger (13,8 vs. 7,8%), meist aber nach
einigen Wochen reversibel und zwang
nur selten zum Absetzen (0,9 vs. 0,1%).
Weiterhin fanden sich Pausen > 3 sec. im
LZ-EKG (5,8 vs. 3,3%) und ein Anstieg
von Kreatinin (11 vs. 9%) und Harnsäure
(15,0 vs. 7,0%) unter Ticagrelor häufiger.
Bedeutung
für
unsere
Praxis
Zusammenfassung:
Ticagrelor scheint, über 12 Monate nach akutem koronarem Syndrom gegeben
– unabhängig von der Art der gewählten Therapie – Vorteile gegenüber
Clopidogrel zu bieten.
Relevante Blutungen treten nicht häufiger auf.
Es verteuert die Therapie um das 7-fache. Für Patienten mit instabiler Angina
pectoris und NSTEMI sollen die Kosten als Praxisbesonderheiten anerkannt
werden [22].
Kreatinin und Harnsäure sollten vor und unter der Behandlung kontrolliert
werden.
In den ersten Wochen kann es zu Dyspnoe kommen, die aber meist reversibel ist.
Wenn von Prasugrel oder Clopidogrel auf Ticagrelor umgestellt wird, sollten
1 bis 3 Tage Pause eingelegt werden – die Wirkung der irreversiblen Plättchenhemmer
hält an, diejenige von Ticagrelor setzt rasch ein.
Interessenkonflikte: keine
Literatur:
1 https://www.g-ba.de/downloads/39-261-634/2008-02-21-AMR10-Clopidogrel-ASS_BAnz.pdf
2 CAPRIE Steering Committee A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of
ischaemic events (CAPRIE) Lancet 1996; 348: 1329–39
3 Siehe CAPRIE-Studie
4 Siehe CAPRIE-Studie
5 Chan F, Ching Y, Hung L et al Clopidogrel versus Aspirin and Esomeprazole to Prevent Recurrent UlcerBleeding
N Engl J Med 2005;352:238-44
6 Mehta S, Yusuf S, Peters R et al. Effects of pre-treatment with clopidogrel and aspirine followed by long-termtherapy
undergoing percutaneous intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527–33
7 The Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events trial investigators. CURE Effects of Clopidogrel
in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation N Engl J Med
2001;345:494-502

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8 Diener HC, Bogousslavsky J, Brass L et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after
recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind,
placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 331–37
9 Bhatt D, Fox K, Hacke W et al. The CHARISMA investigators. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for
the Prevention of Atherothrombotic Events N Engl J Med 2006;354:1706-17
10 The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation
for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular
Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 1903–12
11 The ACTIVE Investigators Effect of Clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med
2009; 360:2066-2078
12 siehe CURE-Studie
13 siehe CURE-Studie
14 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG) Prasugrel plus ASS bei akutem Koronarsyndrom.
Abschlussbericht A04-01B Version 1.0 vom 21.08.2009
15 Park SJ, Park DW, Kim YH et al. Duration of Dual Antiplatelet Therapy after Implantation of Drug-Eluting Stents
ZEST/REAL-LATE New Engl J Med 2010;362:1374-82
16 Valgimigli M, Campo G, Monti M et al. Short- Versus Long-Term Duration of Dual-Antiplatelet Therapy After
Coronary Stenting. PRODIGY-Trial. Circulation. 2012;125:2015-2026
17 Price MJ, Berger PB, Teirstein PS et al.for the GRAVITAS Investigators: Standard- vs high-dose clopidogrel based
on platelet function testing after percutaneous coronary intervention. JAMA 2011; 305:1097-105.
18 Wiviott S, Braunwald E, Mc Cabe C et al. Prasugrel versus Clopidogrel in patients with acute coronary syndrome.
TRITON-TIMI-38-study. N Engl J Med 2007;357:2001-15
19 Siehe Nachdruck aus a-t 2009; 40 (Nr. 4): 34- 36 in KVH-aktuell 2/2010 S. 6-11 und Langheinrich W in KVH
aktuell 2/2011 S. 25-26
20 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG) Prasugrel bei akutem Koronarsyndrom.
Abschlussbericht A09-02 Version 1.0 vom 11.7.2011; https://www.iqwig.de/download/A09-02_Kurzfassung_Abschlussbericht_Prasugrel_bei_akutem_Koronarsyndrom.pdf
21 Wallentin L, Becker R, Budaj A et al. PLATO. Ticagrelor versus Clopidogrel in patients with acute coronary
syndrome. NEJM 2009;361:1045-57
22 siehe Blitz-Arzneitelegramm zu den Preisverhandlungen vom 2.7.2012
Bitte beachten Sie zu diesem Thema auch unseren Beitrag auf Seite 16
Zusammenfassende Übersicht
Clopidogrel 75 mg (Loading-dose 300-600 mg)
Monotherapie bei
symptomatischer pAVK

Seite 10 KVH • aktuell
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Für Sie
gelesen
Gerinnungshemmung: Update 2012
Teil 2
Dr. med. Alexander Liesenfeld und Dr. med. Anja Kessler-Thönes
Die Gerinnungshemmung ist in der Praxis häufig, aber es häufen
sich diesbezügliche Fragen auch außerhalb der Routinetherapie.
Wir haben daher – nach den wichtigsten Empfehlungen der Fachgesellschaft
AMERICAN COLLEGE OF CHEST PHYSICIANS (ACCP) im
letzten Heft – einige weitere Empfehlungen zusammengestellt.
Die im Text verwendeten Abkürzungen sind im Kasten auf Seite
14 erklärt.
Eingriff geplant: Kumarin absetzen?
Bei allen Empfehlungen sollte hausärztlicherseits für jeden einzelnen Patienten
das Risiko einer venösen Thromboembolie (VTE) dem Risiko der Blutungsgefahr
gegenüber gestellt werden. Die Tabelle 1 zeigt die Risiken häufiger
Interventionen [1].
Ein Anliegen der Autoren ist es, Patienten mit hohem Thromboembolie-Risiko
und relativ niedrigem Blutungsrisiko nicht durch Absetzen der VKA oder Bridging
zu gefährden. Die Tabelle 2 zeigt daher einige Empfehlungen, in welchen
Tabelle 1: Blutungs- und thromboembolisches Risiko verschiedener Interventionen
(aus Nagler et al. [1])
Thromboembolische
Komplikationen
Hohes Risiko Mittleres Risiko Niedriges Risiko
Intrakranielle Operationen
Operationen am Spinalkanal
Operationen an der Orbita /
hinteren Augenkammer
Grosse Tumoreingriffe
Herzchirurgische Eingriffe
Schilddrüsenchirurgie
Leber- und Pankreasresektionen
Übrige Operationen
Koloskopie, insbesondere bei
Biopsie und Polypektomie
ERCP mit Papillotomie
Biopsien parenchymatöser
Organe
Reihen-Zahnextraktion,
operative Zahnentfernung,
kieferchirurgische Eingriffe
Transurethrale Eingriffe
Blutungskomplikationen
Ösophago-Gastro-Duodenoskopie
Endosonographie
Hautbiopsien
Dentalhygiene, parodontale
Eingriffe
konservierende Eingriffe
Kronen und Brücken, Prothesen
Wurzelbehandlungen
Extraktion einzelner Zähne
Hohes Risiko Mittleres Risiko Niedriges Risiko
Endoprothetik
Hüftnahe Frakturen und
Trümmerfrakturen
Grosse Beckeneingriffe
Tumorchirurgie
Operationen obere Extremitäten
und übrige Eingriffe
untere Extremitäten
Grosse Operationen (>30
min) der Viszeralchirurgie,
Urologie, Gynäkologie
Operationen von Lunge, T
horaxwand, Mediastinum
Varizenoperation
Gefässchirurgische Eingriffe
Kleine Operationen (

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Fällen die orale Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten gestoppt werden
muss und wann nicht.
In unserem hausärztlichen Alltag geschieht es oft, dass ein Patient vom
Facharzt oder aus der Klinik mit der Empfehlung in die Sprechstunde kommt,
dass für eine spezielle Untersuchung oder Intervention das Kumarin abzusetzen
sei. Diese Anordnung sollte immer hinterfragt werden. Oft haben wir
dann die schwierige Aufgabe, sowohl den Patienten als auch den Facharzt zu informieren
und zu überzeugen, dass durch das Absetzen des Vitamin-K-Antagonisten
(VKA) der Patient gefährdet ist. Es ist besser bei speziellen Eingriffen das Kumarin
weiter zu geben (niedriger therapeutischer Bereich des INRs), um die relativ höhere
Gefahr einer VTE-Komplikation zu vermeiden [1].
Tabelle 2: Umstellung von VKA in Abhängigkeit von der geplanten Intervention.
(aus Nagler et al. [1])
Fachgebiet Intervention Management
Viszeralchirurgie Alle Eingriffe VKA stoppen und überbrücken mit NMH
Urologie
Gastroenterologie
Transurethrale Eingriffe
Zystoskopie
Retrograde Pyelographie
Prostatabiopsie
Zystostomieeinlage
Alle anderen Eingriffe
Obere Endoskopie mit/ohne Biopsie
Endosonographie
Evtl. Koloskopie ohne Biopsie
Koloskopie mit Biopsieentnahme
Polypektomie
Mukosaresektion
Bougierung oder Ballondilatation
Varizenligatur oder -sklerotherapie
PEG-Einlage
ERCP mit Papillotomie
Leberbiopsie
VKA nicht stoppen
VKA stoppen und überbrücken mit NMH
VKA nicht stoppen
Biopsie-Entnahme Hautbiopsien VKA nicht stoppen
Zahneingriffe
Alle anderen Eingriffe
Biopsien parenchymatöser Organe
Dentalhygiene
Paradontale Eingriffe
Konservierende Eingriffe
Kronen und Brücken
Prothesen
Wurzelbehandlungen
Extraktion einzelner Zähne
Reihen-Zahnextraktion
Schwierige operative Zahnentfernung
Grössere kieferchirurgische Eingriffe
VKA stoppen und überbrücken mit NMH
VKA stoppen und überbrücken mit NMH
VKA nicht stoppen
VKA stoppen und überbrücken mit NMH
VKA stoppen und überbrücken mit NMH

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Wissenswertes zum Vorhofflimmern
Das New England Journal of Medicine berichtet von einer internationalen Studie,
in der das subklinische Vorhofflimmern auch ein erhöhtes Risiko für Schlaganfälle
widerspiegelt [2]. Dabei wurden im Zusammenhang mit einer Implantation
eines Herzschrittmachers oder eines Kardioverter-Defibrillators über den Zeitraum
von 2,5 Jahren die Aufzeichnungen bei 2600 Patienten (>65 Jahre) analysiert. In 10%
aller Auslesungen fielen subklinische Phasen von Vorhofflimmern auf, die bei den
betroffenen Patienten mit einem zweifach erhöhten Risiko eines Apoplexes oder
Tabelle 3: Risiko-Scores für Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern [4]
CHADS 2 Risikofaktoren
Herzinsuffizienz in der Anamnese 1
Hypertonie 1
Alter ≥75 Jahre 1
Diabetes mellitus 1
Schlaganfall, TIA oder andere Embolie in der Anamnese 2
CHA 2 DS 2 VASc Risikofaktoren
Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Dysfunktion 1
Hypertonie 1
Alter ≥75 Jahre 2
Alter 65–74 Jahre 1
Diabetes mellitus 1
Schlaganfall oder TIA 2
Gefäßerkrankung (Myokardinfarkt, Katheterintervention oder koronarer Bypass in der Anamnese,
periphere Arteriostenose, Aorten-Plaques)
Weibliches Geschlecht 1
HAS-BLED Risikofaktoren
Hypertonie (systolischer Druck >160 mm Hg) 1
Nierenprobleme (Dialyse, Transplantation, Serumkreatinin ≥200 μmol/L [2·6 mg/dL]) 1
Leberprobleme (chronische Lebererkrankung; Bilirubin >2x über Obergrenze; AST, ALT oder ALP > 3× über
Obergrenze
Schlaganfall in der Anamnese 1
Blutung in der Anamnese 1
Labile INR-Einstellung 1
Alter über 65 1
Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern, NSAID oder anderen Entzündungshemmern 1
Medikamente (ASS, Clopidogrel o.ä.) 1
Alkoholabusus 1
Punkte
Punkte
1
Punkte
Die Tabelle zeigt drei verschiedene Scores zur Risikoeinschätzung. Die Punktzahlen der vorliegenden Risikofaktoren werden addiert, daraus
ergibt sich das Gesamtrisiko. In der Praxis empfehlen wir, den seit 10 Jahren bekannten CHADS 2 Score zu verwenden. Bei Patienten mit einem
Score ≥ 2 sollte eine Antikoagulation wie bisher erfolgen. Bestehen Bedenken hinsichtlich der Antikoagulation bei niedrigeren Werten (0 oder 1)
dient der erweiterte CHA 2DS 2VASc-Score der Differenzierung. Dieser neue Score gewichtet zusätzlich das Alter, das weibliche Geschlecht
und vaskuläre Erkrankungen. Kritisch zu bemerken ist an dieser Stelle, dass dies im Alltag eine Verdopplung von antikoagulierten Patienten
bedeuten würde. Das Arzneimitteltelegramm (at 9/2012, Seite 75) empfiehlt: „Wir halten den CHADS 2-Score weiter für ein einfaches und
bewährtes Instrument, um Patienten mit klarer Indikation für orale Antikoagulanzien zu erkennen (Werte ≥ 2).“ Der HAS-BLED-Score hilft das
Risiko einer Hirnblutung unter Antikoagulanzien abzuschätzen (siehe Beitrag).
(AST=Aspartattransaminase; ALT=Alanintransaminase; ALP=Alkalische Phosphatase)
1

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einer systemischen Embolisierung einhergingen. Die Empfehlungen sind in diesem
Zusammenhang, ohne in Leitlinien verankert zu sein, dahingehend, dass asymptomatische
Patienten mit einem hohen CHADS 2 -Score und gelegentlich (nachgewiesenen)
auftretenden Phasen von Vorhofflimmern antikoaguliert werden sollten [2].
Um das Risiko einer Hirnblutung unter Antikoagulantientherapie abzuschätzen,
wurde 2010 von der European Society of Cardiology der HAS-BLED-Score herausgegeben.
Dieser dient unter Addition von 9 Risikofaktoren der individuellen
Kalkulation (siehe Tab. 3). Dieser Risikoscore sollte im hausärztlichen Alltag vor der
Entscheidung, einem Patienten VKA zu geben, berücksichtigt werden.
In einer retrospektiven schwedischen Studie zeigte sich, dass Frauen mit Vorhofflimmern
ein größeres Risiko für einen Schlaganfall besitzen als Männer. Daher
sollte im Prozess der Entscheidungsfindung für eine Antikoagulantientherapie unbedingt
das Geschlecht des Patienten berücksichtigt werden. Der CHA 2 DS 2 -VASc
Score wird diesem Punkt gerecht und lässt zusätzlich auch das Alter und vaskuläre
Erkrankungen in diesen erweiterten Score mit einfließen [3,4]. Beachten Sie hierzu
bitte auch die Tabelle 3.
Hinweis
für die
Praxis
Wichtige
Informationen
zu den neuen
Thrombin-Inhibitoren
finden Sie in
KVH aktuell 4/2011
auf den
Seiten 10 bis 18.
Autoimmunerkrankung: Lungenembolie-Risiko steigt
Das Gesamtrisiko innerhalb des ersten Jahres nach Diagnosestellung einer Autoimmunerkrankung
an einer Lungenembolie zu erkranken, liegt nach einer schwedischen
Studie mit über 535.000 Teilnehmern und einem Beobachtungszeitraum
von 44 Jahren bei 6.38 OR (!) [6] . Dabei sind Patienten mit einer ITP (idiopathisch
thrombopenische Purpura), einer Polyarteritis nodosa, einer Polymyositis oder
Dermatomyositis und auch eines systemischen Lupus erythematodes besonders
gefährdet. Das Gesamtrisiko fällt im weiteren Verlauf in den ersten 5 Jahren auf
1.53 und nach fünf bis zehn Jahren auf 1,15, nach zehn Jahren auf 1,04.
Fazit: Im ersten Jahr nach einer stationären Behandlung wegen einer Autoimmunerkrankung,
besteht ein hohes Risiko, eine Lungenembolie zu erleiden.
Geschwollenes Bein:
Ist es eine Venenthrombose?
Klassische Situation: Freitag 14 Uhr. Der Laborfahrer
hat gerade die Blutröhrchen abgeholt,
ein Facharzt ist nicht mehr erreichbar. Eine
junge Patientin kommt in die Praxis mit einer
Schwellung des gesamten Unterschenkels nach
Distorsion im Sprunggelenk vor 4 Tagen. Wie
geht man vor? Hier empfehlen wir den Wells-
Score.
Entsprechend den aktuellen interdisziplinären
S2-Leitlinien für Venenthrombose und Lungenembolie
[5] kann mit dem Wells-Score die
Wahrscheinlichkeit einer Beinvenenthrombose
berechnet werden (Tabelle 4). Zwei und mehr
Punkte sprechen für eine tiefe Beinvenenthrombose
und erfordern eine weitere Abklärung.
Tabelle 4: Der Wells-Score hilft bei der
Diagnose einer tiefen Beinvenenthrombose
Symptome
Punkte
Aktive Krebserkrankung 1
Lähmung oder kürzliche Immobilisation der Beine 1
Bettruhe (>3 Tage); große Chirurgie (3 cm gegenüber Gegenseite 1
Eindrückbares Ödem am symptomatischen Bein 1
Kollateralvenen 1
Frühere, dokumentierte tiefe Venenthrombose 1
Alternative Diagnose mindestens ebenso wahrscheinlich
wie tiefe Venenthrombose
-2
ASS und Test auf okkultes Blut im Stuhl
In einer deutschen Studie zeichnete sich ab, dass es unter der Einnahme von ASS
zu einer Sensitivitätssteigerung der Testergebnisse (immunologischer Stuhltest auf
okkultes Blut) hinsichtlich Darmkrebses kam. Unter ASS-Einnahme kam es

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zudem nicht wie befürchtet zu einer Steigerung der falsch-positiven Befunde [9].
Fazit für die Praxis: ASS muss während des Tests auf okkultes Blut nicht
abgesetzt werden!
Weitere Empfehlungen des American College
of Chest Physicians [7,8]
1. Kritisch kranke Patienten:
Für kritisch kranke Patienten wird die Gabe von niedermolekularem Heparin (LWMH)
oder unfraktioniertem Heparin (UFH) als Thromboseprophylaxe empfohlen, nicht
aber die routinemäßige Ultraschalluntersuchung der Beinvenen zum Ausschluss
einer Thrombose (Evidenzgrad 2C – die Bedeutung der Evidenzgrade wurde im
ersten Teil des Beitrags in Heft 3/2012 erläutert).
2. Patienten mit soliden Tumoren:
Patienten mit soliden Tumoren und zusätzlichen Risikofaktoren für eine venöse
Thromboembolie (VTE) wird die Gabe von LWMH oder UFH empfohlen. Zusätzliche
Risikofaktoren sind: VTE in der Anamnese, kurz zurückliegende Operation oder
Trauma, aktives Malignom, Schwangerschaft, Östrogeneinnahme, fortgeschrittenes
Alter, eingeschränkte Beweglichkeit, schweres Übergewicht oder bekannte
Thrombophilie (Grad 2B).
3. Hochrisiko-Patienten mit maligner Erkrankung:
Für Hochrisiko-Patienten, die im Bereich des Abdomens am Tumor operiert werden
und zusätzlich eine maligne Erkrankung in diesem Bereich haben, ohne erhöhtes
Blutungsrisiko, wird die Gabe von niedermolekularem Heparin oder unfraktioniertem
Heparin für die Dauer von vier Wochen und nicht kürzer empfohlen (Grad 1B).
4. Allgemeinchirurgische Patienten:
Patienten, die abdominell operiert werden und ein hohes Risiko für eine VTE bei
gleichzeitig geringer Blutungsgefahr haben, sollten bei Kontraindikation für niedermolekulares
(LMWH) oder unfraktioniertes Heparin (UFH) niedrig dosiert ASS
erhalten (Grad 2C). Beachten Sie bitte hierzu auch den Beitrag aus KVH aktuell Nr. 3
vom August 2012: ASS kann nach Antikoagulation vor Thromboembolie-Rezidiven
schützen.
5. Thoraxchirurgische Patienten:
Thoraxchirurgischen Patienten mit hohem Risiko für eine VTE und ohne erhöhtes
Blutungsrisiko sollten neben LMWH oder UFH (Grad 1B) auch eine Thromboseprophylaxe
mit elastischen Kompressionsstrümpfen bekommen (Grad 2C).
Interessenkonflikte: keine
Die Abkürzungen:
ACS = Akutes Coronar-Syndrom
LMWH = Niedermolekulares Heparin
NSAR = Nichtsteroidale Antirheumatika
OR = Odds-Ratio
PTT = Partielle Thrombopastinzeit
UFH = Unfraktioniertes Heparin
VKA = Vitamin-K-Antagonisten (Kumarine); hierzulande wird im Gegensatz zu den USA meist Phenproucoumon
(Marcumar) und weniger Warfarin (Coumadin) verwendet.
VKA-Patienten = Patienten, die ein Kumarin erhalten
VTE = venöse Thromboembolie

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Für weitergehend Interessierte hier der Link zur Zusammenfassung der Originalarbeit:
http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/7S.full.html
Literatur:
1 Nagler M. et al.: Periinterventionelles Management der Antikoagulation und Antiaggregation: Schweiz Med
Forum 2011;11(23–24):407–412
2 Healey J S, Conolly S J, et al.: Subclinical atrial fibrillation and the risk of stroke. N Engl J Med 2012; Vol 366,
Pages 120-129
3 Friberg L, et al.: Assessment of female sex as a risk factor in atrial fibrillation in Sweden: Nationwide retrospective
cohort study. BMJ 2012; 344:e3522
4 The Lancet, Early Online Publication, 2 October 2012; doi:10.1016/S0140-6736(12)60986-6
5 Bein- und Beckenvenenthrombose (TVT) Interdisziplinäre S2 – Leitlinie: Venenthrombose und Lungenembolie
VASA 2005; 34:Suppl. 66 5-13
6 Zöller B, Xinjun L, et al.: Risk of pulmonary embolism in patients with autoimmune disorders: a nationwide
follow-up study from Sweden. The Lancet 2012; Volume 379, Issue 9812, Pages 244 – 249
7 Gyatt GH et al: Executive Summary : Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th Edition:
American College of Chest Physicians (ACCP) Evidance-Based Clinical Practice Guidelines Guidelines
8 Holbrook A, Schulman S, Witt DM, et al. Evidence-based management of anticoagulant therapy: antithrombotic
therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical
practice guidelines. Chest. 2012;141(2)(suppl):e152S-e184S.
9: Brenner H et al.: Low-Dose Aspirin Use and Performance of Immunochemical Fecal Occult Blood Tests: JAMA.
2010; 304(22):2513-2520
Im Internet findet man einige nützliche Instrumente zur Beurteilung des Thromboserisikos. Ein Risikorechner
ist beispielsweise unter www.qthrombosis.org zu finden.
Kalkulatoren, mit denen man die Wahrscheinlichkeit einer tiefen Beinvenenthrombose errechnet
werden kann, findet man oft auf den Seiten von Laborpraxen; hier nur ein Beispiel:
www.labor-enders.de/331.html.
Omega-3-Fettsäuren:
Sinnlos oder sinnvoll?
Studien
kritisch
durchleuchtet
Dr. med. Christian Albrecht
Die ORIGIN-Studie [1] suggeriert wie schon andere Metaanalysen [2], dass Omega-
3-Fettsäuren in der Lipidtherapie und Sekundärprävention der Arteriosklerose keinen
evidenzbasierten Nutzen gegenüber Placebo haben. Es wäre aber falsch, deshalb
der Omega-3-FS-Gabe (1 g/die) jedweden Nutzen für alle Herzpatienten abzusprechen:
Es gibt eine besondere Gruppe, für die eine große (über 11.000 Patienten)
randomisierte Studie [3] einen klaren Nutzen dieser Therapie belegen konnte: die
Patienten, die einen frischen Herzinfarkt hatten. Für diese Herzinfarktpatienten
konnte ein deutlicher 1-Jahres-Überlebensvorteil nachgewiesen werden, wenn sie
1 g/die Omega-3-Fettsäuren nahmen (Evidenzgrad Ib).
Wenn nun im Nachgang nach einer solchen Meilenstein-Studie immer wieder neue
Studien veröffentlicht werden, die die Ineffektivität von Omega-3-FS „belegen“
sollen, dann „gelingt“ dies nur, wenn man ausblendet, dass in diesen nachgereichten
Studien ganz andere Patientenkollektive untersucht wurden – nämlich KEINE
Patienten mit frischem Herzinfarkt: Man vergleicht sozusagen Äpfel mit Birnen. Mit
anderen Worten: Es gibt KEINE Studie, die bei frischen Herzinfarktpatienten die
Ergebnisse von GISSI widerlegt hat.
Pathophysiologisch geht man davon aus, dass die Omega 3-FS einen Membran- und
Herzrhythmus-stabilisierenden Effekt an der infarzierten Herzmuskelzelle haben,
weil gerade der plötzlich Rhythmustod in der Studie drastisch reduziert wurde.

Seite 16 KVH • aktuell
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Einen Vorteil in Bezug auf das Fortschreiten der Arteriosklerose insgesamt durch
Modulation der Lipide hat GISSI zu keinem Zeitpunkt für die Patienten reklamiert
und der konnte folgerichtig auch nie nachgewiesen werden, wie die jetzige ORIGIN-
Studie wieder einmal zeigt [4].
Möglicherweise ist das informative Wechselbad, dem Ärzte und Patienten in Sachen
Omega-3-FS ausgesetzt sind, aber auch durch die Marketingstrategien der produzierenden
Firmen mitverursacht: Vielleicht wollte man ja die Verkaufszahlen durch
eine möglichst weite Indikationsstellung positiv beeinflussen und übersah dabei
das Wesentliche: Zunächst danach zu schauen und ERST DANN anzupreisen, was
Omega-3-FS können (Reduktion des plötzlichen Herztodes nach akutem Infarkt)
und was nicht (günstige Beeinflussung des Lipidstatus und damit des Verlaufes
arteriosklerotischer Erkrankungen allgemein).
Interessenkonflikte: keine
Literatur:
1 N Engl J Med 2012; 367:319-328; DOI: 10.1056/NEJMoa1203859
2 Kwak SM: Arch Intern Med 2012 April 9 (in press)
3 GISSI: Lancet 1999; 354:447-55
4 The ORIGIN Trial Investigators: N Engl J Med 2012; 367:319-328. DOI: 10.1056/NEJMoa1203858.
Kurze
Meldung
Qualitätsinstitut untersucht Plättchenhemmung
bei der Sekundärprophylaxe vaskulärer Erkrankungen
Clopidogrel nicht viel besser als ASS
Das IQWiG (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen) hat
anhand der vorliegenden Studien untersucht, ob das (teure) Clopidogrel besser ist
als das preiswerte ASS. Hier das Fazit:
„Die Langzeittherapie mit Clopidogrel (Monotherapie) hat im Vergleich zu einer
Behandlung mit ASS bei Patienten mit symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit
einen Zusatznutzen in Bezug auf die Reduktion des Risikos für vaskuläre/thromboembolische
Ereignisse. Für eine Reduktion der Gesamtsterblichkeit liegt
ein solcher Nachweis nicht vor. Für Patienten mit zerebrovaskulärer Erkrankung und
Patienten mit koronarer Herzkrankheit (jeweils ohne gleichzeitiges Vorliegen einer
symptomatischen peripheren arteriellen Verschlusskrankheit), ist ein Zusatznutzen von
Clopidogrel nicht nachgewiesen. Es liegt kein Nachweis dafür vor, dass diese Aussagen
für bestimmte Patientengruppen mit einem höheren Risiko für thromboembolische
Ereignisse wie z.B. Patienten mit Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus oder Manifestation
der Atherosklerose in mehr als einer Gefäßregion, anders zu werten sind.
Es liegt kein Nachweis dafür vor, dass bei Patienten, die unter einer Behandlung
mit ASS eine Blutungskomplikation erlitten haben, eine Umstellung der Behandlung
auf Clopidogrel zu einem patientenrelevanten Zusatznutzen führt. Bei Patienten mit
vorausgegangener gastrointestinaler Blutung unter ASS liegen Hinweise dafür vor,
dass die Behandlung mit niedrig dosiertem ASS bei zusätzlicher Gabe eines Protonenpumpenhemmers
(Esomeprazol) einen höheren patientenrelevanten Nutzen hat
als die Umstellung der Behandlung von ASS auf Clopidogrel.
Es liegt kein Nachweis dafür vor, dass bei Patienten, die unter einer Behandlung
mit ASS ein vaskuläres Ereignis erleiden, eine Umstellung der Behandlung auf Clopidogrel
zu einem patientenrelevanten Zusatznutzen führt.“
Die ausführliche Beschreibung der Untersuchung und ihrer Ergebnisse finden Sie
unter www.iqwig.de.
red
Bitte beachten Sie zu diesem Thema auch unseren Beitrag auf Seite 4.

Nr. 4 / 2012
KVH • aktuell
Seite 17
Mehr Verordnungen von
Psychopharmaka für Frauen
Was bedeuten die Daten aus dem Arzneimittelreport 2012?
Dr. med. Klaus Ehrenthal
Für Sie
gelesen
Derzeit rauscht es mal wieder im Blätterwald: Nachdem Ende Juni 2012 die Barmer/
GEK zum dritten Mal ihren Arzneimittelreport in der Schriftenreihe zur Gesundheitsanalyse
auf der Basis der Daten aus dem Jahr 2011 ihrer fast 9,1 Millionen
Versicherten veröffentlichte [1], werden die Ergebnisse von Krankenkassen und
Ärzten unterschiedlich interpretiert.
Die von der Arbeitsgruppe Arzneimittelversorgungsforschung im Zentrum für
Sozialpolitik der Universität Bremen unter der Federführung von Prof. Dr. Gerd Glaeske
dargestellten, je nach Geschlecht unterschiedlichen Verordnungshäufigkeiten
führten mitunter zu polemischen und wenig differenziert betrachteten Überschriften:
„Frauen erhalten häufiger Antidepressiva“ (aerzteblatt.de / POLITIK 26. Juni
2012), „Barmer-GEK-Arzneimittelreport: Frauen erhalten häufiger Antidepressiva“
(aerzteblatt.de / AKTUELL pp.11, Ausgabe Juli 2012, S 294), „Ärzte kritisieren Diskriminierung
psychisch Kranker im Arzneimittelreport“ (aerzteblatt.de / ÄRZTESCHAFT
05. Juli 2012), „Arzneimittelreport: Zu viele Psychopharmaka“ (Deutsches Ärzteblatt
vom 09. Juli 2012), „Warum Frauen depressiv werden – und Männer nicht wirklich
daran Schuld sind“ (Psychologie heute, September 2012 [2]).
Zwar wurden auch Verbesserungen in der Therapie gesehen: so wurden die suchtmachenden
Benzodiazepine 2011 weniger verordnet und statt dessen für Frauen
gegenüber Männern vermehrt tri- und tetrazyklische Antidepressiva aber auch
noch Hypnotika und Tranquilizer verordnet. Hier setzt die Kritik von Glaeske ein:
„Arzneimittel sind oft die schnelle Lösung in der Praxis, aber man sollte genau
überlegen, ob damit nicht auf Dauer mehr Schaden als Nutzen verbunden ist“
und weiter werden von ihm weniger riskante pflanzliche Arzneimittel empfohlen,
und gefordert, zunächst nur die Verwendung von Kleinpackungen und erst bei
chronischen Fällen Grosspackungen anzuwenden. Und weiter: „Im Vergleich zu
Männern“… sei bei Frauen festzustellen, „dass Tranquilizer, Antidepressiva und
Schlafmittel ohne erkennbare therapeutische Indikation in einer Menge verordnet
werden, die auf Dauer zu erheblichen unerwünschten Wirkungen führen kann“.
Er beklagt Absetzprobleme bei langdauernder Antidepressiva-Behandlung, „die
Betroffenen mögen oder können ihre Alltagsbelastung nicht mehr aushalten“ und
beklagt ein erhöhtes Risiko, „auch bei Missbefindlichkeiten im Alltag Arzneimittel
verordnet zu bekommen“.
Hier widerspricht vehement der Präsident der DGPPN (Deutsche Gesellschaft für
Psychotherapie und Nervenheilkunde) Prof. Dr. Peter Falkai in einer gemeinsamen
Stellungnahme mit dem Berufsverband Deutscher Nervenärzte (BVDN) und dem
Berufsverband Deutscher Psychiater (BVDP) den Schlussfolgerungen Glaeskes: „Bei
Frauen treten Depressionen und Angststörungen weit häufiger auf als bei Männern,
ebenso ist die Bereitschaft, sich mit psychischen Störungen in ärztliche Behandlung
zu begeben, höher“ [3].
Er beklagt die „wie in den vergangenen Jahren verbreiteten … Vorurteile, die
der Stigmatisierung psychischer Störungen weiter Vorschub leisten und diesen den
Status von ‚Missbefindlichkeit‘ einräumen.“
Er berichtet, dass die aktuelle Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland
(DEGS) des Robert-Koch-Instituts [4] zeigte, dass nahezu jeder vierte männliche und
jede dritte weibliche Erwachsene im Erhebungsjahr unter voll ausgeprägten psychischen
Störungen gelitten haben, am häufigsten unter Angst- und depressiven

Seite 18 KVH • aktuell
Nr. 4 / 2012
Störungen, gefolgt von Substanz- und somatoformen Störungen. Falkai fand im
Barmer/GEK Arzneimittelreport keinerlei Hinweise für eine Überversorgung mit
Psychopharmaka. Unter den 20 am häufigsten verordneten Präparaten fand sich
nur ein einziges Psychopharmakon, unter den 20 umsatzstärksten Medikamenten
fand sich lediglich eins, mit dem auch Angststörungen behandelt werden sowie
zwei Medikamente zur Schizophreniebehandlung.
Er stellt dar, dass grosse Aufklärungsbemühungen der vergangenen Jahre dazu
geführt haben, wodurch vermehrt von betroffenen Patienten auch ärztliche Hilfe
in Anspruch genommen wird und dass dadurch besonders bei den vielen chronischen
psychischen Störungen, die mitunter auch eine Dauertherapie erforderlich
machen können, somit den betroffenen Patienten ein selbstbestimmtes Leben mit
verbesserter Lebensqualität erst ermöglicht wird.
Durch Psychopharmakotherapie ausgelöste UAW einschliesslich Fehlgebrauch (z.B.
willkürliche Dosierungsänderungen) und Beigebrauch (z.B. Alkohol, Analeptika
usw.) können vorkommen, sie müssen erkannt und beseitigt werden und kommen
ebenfalls bei der Therapie der grossen Volkskrankheiten (Diabetes, Hypertonie usw)
vor. Insbesondere gilt es bei der Therapie mit Tranquilizern und Hypnotika, rechtzeitig
Abhängigkeiten zu erkennen und zu vermeiden. Da der Report der Krankenkasse
aber zeigt, dass diese beiden Stoffklassen meistens nur kurzfristig verordnet wurden
und langdauernde Verordnungen die absolute Ausnahme waren, scheint mit den
mitunter polemischen Vorwürfen an die Ärzteschaft eher ein gängiges Klischee
der Diskriminierung der medikamentösen Psychotherapie (besonders bei Frauen)
bedient worden zu sein, als dass die Durchführung einer sachgerechten Therapie
von psychischen Störungen anzuzweifeln ist.
Es ist ein Fakt, dass Frauen weit häufiger an Angststörungen und Depressionen
leiden [2,3,4] und dass sie sich auch häufiger deswegen in ärztliche Behandlung
begeben, während Männer fünfmal häufiger Missbrauch und Abhängigkeit von
Alkohol zeigen. Das erklärt die erhöhte Zahl von Psychopharmaka-Verschreibungen
bei Frauen.
Im Übrigen erfolgt eine psychopharmakologische Behandlung leitlinienkonform,
z.B. anhand der S3-Leitlinie Depressionen (DGPPN 2010), S3-Leitlinie Angststörungen
(Dengler, Selbmann 2000). Nach dem World Health Report 2001 werden 50%
aller Depressionen trotz aller Bemühungen um eine leitliniengerechte Psychomedikation
überhaupt nicht behandelt.
Bedeutung
für
unsere
Praxis
Bei Tri- und Tetrazyklika auf individuelle kardiovaskuläre Risiken achten
Antidepressiva sollten besonders bei Frauen nach sachgerechter Diagnostik
indikationsgerecht verordnet werden und auf ihre Risiken hin wohlüberlegt
verschrieben werden (Suizidalität, UAW-Möglichkeiten, eventuelle Interaktionen
mit anderen Stoffen, Missbrauchgefahr durch Suchtkranke usw.).
Die Behandlung mit Tri- oder Tetrazyklika sollte im Lichte neuerer Ergebnisse
besonders im Hinblick auf kardiovaskuläre Risiken individuell realistisch eingeschätzt
werden. Derzeit werden diese Risiken je nach den Befunden des Einzelfalls
auch für Ältere deutlich als weniger gravierend bewertet [5].
Tranquilizer sollten wegen ihres Abhängigkeitspotentials weiterhin möglichst
restriktiv und nur für eine kurze Zeitdauer verordnet werden.
Es ist wichtig, die erwünschte therapeutische Wirkung ausreichend lange und
aufmerksam zu überprüfen und angstauslösende Fremdeinflüsse zu erkennen
und zu lindern, Beigebrauch (z.B. Alkohol, Koffein u.a.) bei der Therapie zu
reduzieren und die Therapiedauer wenn erforderlich auch lange anhaltend zu
planen und fortzuführen.
Dabei sollte in der Regel eine begleitende empathische, möglichst fachkun-

Nr. 4 / 2012
KVH • aktuell
Seite 19
dige verbale unterstützende Therapie durchgeführt werden.
Bei Männern gilt das Gleiche. Da Männer jedoch weniger spontan psychische
Beschwerden dem Arzt gegenüber äußern, muss hier oftmals nachgefragt werden,
um psychische Probleme aufzudecken. Bei Männern werden Missbrauch
und Abhängigkeit im Umgang mit Alkohol vermehrt verdrängt. Das sollte auch
im Zusammenhang mit der Psychopharmakotherapie bedacht werden.
Interessenkonflikte: keine
Literatur:
1 Glaeske G, Schicktanz C: BARMER GEK Arzneimittelreport 2012, Juni 2012 in der Schriftenreihe zur Gesundheitsanalyse,
Band 14, ISBN 978-3-943-74479-8, Asgard Verlagsservice GmbH, Schützenstrasse 4, 53721
Siegburg; 223 S.
2 Nuber U: Warum Frauen depressiv werden – und Männer nicht wirklich daran schuld sind. (in Psychologie,
heute Sept.2012;9:38-43), Auszug aus: Ursula Nuber: Wer bin ich ohne dich? Warum Frauen depressiv werden
– und wie sie zu sich selbst finden. Campus-Verlag Frankfurt am Main. August 2012, Gebunden, ca 249 Seiten
19,99 €, ISBN 978-3-593-39555-5
3 Stellungnahme Nr. 12 / 04.07.2012 der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Nervenheilkunde (DGPPN),
des Berufsverbandes Deutscher Nervenärzte (BVDN) und des Berufsverbandes Deutscher Psychiater (BVDP).
http//www.dgppn.de/helpermenu/impressum.html oder über die Geschäftsstelle der DGPPN: Reinhardtstrasse
27 B, 10117 Berlin, segretariat@dgppn.de
4 Kurth BM: Erste Ergebnisse der „Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland“ (DEGS). Bundesgesundheitsbl
2012 DOI 10.1007/s00103-011-1504-5 Springer-Verlag 2012
5 Ehrenthal K: Gibt es Qualitätsunterschiede moderner Antidepressiva ? KVH aktuell Pharmakotherapie 2012;
17(1): 8-10
Leiden Männer
wirklich seltener
an psychischen
Problemen oder
reden sie bloß
seltener darüber?
Unkritische Anwendung von
Fentanylpflastern erhöht das Risiko für
schwerwiegende Nebenwirkungen
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (www.akdae.de)
Fentanylpflaster sind in Deutschland zum stark wirksamen Opioid der ersten Wahl
geworden. Bei Verordnung und Umgang werden jedoch Empfehlungen für eine
sichere Anwendung nicht immer beachtet: So werden Fentanylpflaster häufig bei
opioidnaiven Patienten eingesetzt, und durch die Verordnung von zu hohen Dosierungen
bei Therapiebeginn können vor allem ältere und multimorbide Patienten
gefährdet werden. Trotz Kontraindikation werden Fentanylpflaster auch bei akuten
Schmerzen verordnet, und nur bei einem Viertel der Patienten liegen Erkrankungen
vor, die z. B. wegen Schluckstörungen eine transdermale Schmerzmittelgabe erforderlich
machen. Dies zeigt eine Untersuchung von Krankenversicherungsdaten aus
den Jahren 2004 bis 2006 [1].
Der
Gastbeitrag
Nachdruck mit
freundlicher
Genehmigung
von Redaktion
und Verlag
des Deutschen
Ärzteblatts
aus: Deutsches
Ärzteblatt, Jg. 109,
Heft 14. April 2012,
S. A-724
Informationen zur Indikation und Verordnung von Fentanylpflastern
Indikation für Erwachsene: Chronische Schmerzen, die nur mit Opioidanalgetika
ausreichend behandelt werden können und einer längeren, kontinuierlichen
Behandlung bedürfen.
Entwicklung der Verordnungen: Seit dem Jahr 2000 steigen die Verordnungen
stark wirksamer Opioide. Der Anstieg ist bei Fentanylpflastern besonders ausgeprägt:
Im Jahr 2010 wurden mehr als 40% der stark wirksamen Opioide in Form
von Fentanylpflastern verordnet [2].

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Nr. 4 / 2012
Praxis-Tipp
Viele Patienten
haben schon
vom Pflaster
gehört und
möchten gerne
gleich mit dieser
„sanften
Methode“ behandelt
werden.
Aber Vorsicht:
Opioid-Pflaster
sind als erste
Maßnahme bei
Schmerzen problematischer
als
andere Applikationsformen!
Bei richtiger Anwendung sind Fentanylpflaster wirksame und sichere Schmerzmittel.
Die britische und die US-amerikanische Arzneimittelbehörde warnen jedoch
vor schweren Intoxikationen aufgrund von Anwendungsproblemen: durch falsche
Dosierung, unzweckmäßigen Einsatz oder auch Unglücksfälle wie das Verschlucken
von Pflastern durch Kinder [3, 4]. Die FDA weist darauf hin, dass Fentanylpflaster
entsprechend der US-Zulassung nur bei opioidtoleranten Patienten eingesetzt
werden sollen. Als opioidtolerant gilt ein Patient, der über mindestens eine Woche
60 mg Morphin pro Tag oder mehr eingenommen hat (oder die Äquivalenzdosis
eines anderen Opioids). In der deutschen Fachinformation wird bei opioidnaiven
Patienten empfohlen, zunächst niedrig dosierte unretardierte Opioide (z. B. Morphin,
Hydromorphon oder Oxycodon) einzusetzen, die Dosis langsam bis zu einer
äquianalgetischen Dosis von 25 μg/h Fentanyl zu steigern und erst dann auf ein
Pflaster umzustellen.
Im deutschen Spontanmeldesystem liegen Berichte zu Überdosierungen durch Fentanylpflaster
mit zum Teil schwerwiegenden Folgen vor. Darüber hinaus wurden
unerwünschte Reaktionen gemeldet, die auf eine Überdosierung hindeuten könnten,
wie Bewusstseinsstörungen, Somnolenz oder Atemdepression. Die AkdÄ hat
daher mehrfach Hinweise für eine sichere Anwendung zur Verfügung gestellt und
sieht eine Indikation für Fentanylpflaster vor allem bei Patienten mit Dauerschmerzen
(mittelgradig bis schwer) und stabilem und gleichmäßigem Opioidbedarf [5-7]. Besonders
angezeigt sind sie bei Patienten, die keine oralen Schmerzmittel einnehmen
können, zum Beispiel bei einem Passagehindernis im Gastrointestinaltrakt oder bei
therapieresistentem Erbrechen [8].
Studie zur Anwendung von Fentanylpflastern in Deutschland
Das Bremer Institut für Präventionsforschung und Sozialmedizin (BIPS) hat die
Verordnungspraxis bei Fentanylpflastern untersucht [1]. Anhand von Krankenkassendaten
wurden unter 14 Mio. Versicherten aus ganz Deutschland etwa 35.000
Patienten identifiziert, die im Untersuchungszeitraum von zwei Jahren erstmalig ein
Fentanylpflaster verordnet bekamen. Es zeigte sich, dass 84,5% der Erstanwender
opioidnaiv waren, also zuvor kein stark wirksames Opioid eingenommen hatten.
Nur bei etwa einem Drittel dieser Erstanwender lag eine Tumorerkrankung vor.
Überraschend waren auch folgende Ergebnisse:
Bei mehr als 25% der opioidnaiven Erstanwender waren Fentanylpflaster das
erste Analgetikum, das überhaupt ärztlich verordnet wurde. Allerdings konnte
die vorhergehende Einnahme rezeptfreier Analgetika in dieser Studie nicht erfasst
werden.
Bei mehr als 70% der opioidnaiven Patienten wurde initial ein Fentanylpflaster
verordnet mit einer Abgaberate von mehr als 12 μg/h (niedrigste verfügbare
Dosierung).
Bei 72,5% der Patienten, die erstmalig ein Fentanylpflaster anwendeten, gab
es bei den Diagnosen keine Hinweise auf mögliche Probleme bei einer oralen
Einnahme.
Bei etwa der Hälfte der Patienten wurden Fentanylpflaster nur ein einziges Mal
verordnet.
Fentanylpflaster werden nach dieser Studie somit oft als Analgetikum der ersten
Wahl eingesetzt, obwohl andere Mittel eventuell besser geeignet wären. Der
hohe Anteil von einmaligen Verordnungen spricht zudem dafür, dass sie – trotz
Kontraindikation – auch bei akuten Schmerzen angewendet werden. Die zum
Teil hohen Dosierungen, die bei opioidnaiven Patienten eingesetzt werden,

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KVH • aktuell
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gehen zudem mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen
einher. Die AkdÄ möchte daher an folgende Empfehlungen erinnern.
Hinweise der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
(AkdÄ) zur Anwendung von Fentanylpflastern
Stark wirksame Opioide sind indiziert, wenn Nichtopioidanalgetika, schwach
wirkende Opioide oder deren Kombination nicht ausreichend wirksam sind
(WHO-Stufenschema). Vor Anwendung eines Fentanylpflasters sollte geprüft
werden, ob ein stark wirksames Opioid oder eher eine andere analgetische
Therapie indiziert ist.
Fentanylpflaster eignen sich vor allem für Patienten mit chronischen Schmerzen
und stabilem Opioidbedarf, die ein orales Opioid nicht einnehmen können.
Fentanylpflaster bilden ein Wirkstoffdepot in den oberen Hautschichten. Die
Wirkung tritt erst mit einer Latenz von 12 bis 24 Stunden ein, daher ist die
Verabreichung bei akuten Schmerzen nicht sinnvoll.
Empfehlungen zur Ersteinstellung opioidnaiver Patienten mit einem Fentanylpflaster
findet man in der Fachinformation (siehe oben).
Wärmeeinwirkung (zum Beispiel Sonnenbestrahlung, Sauna, heißes Duschen)
kann die Wirkstoffaufnahme verstärken und zur Überdosierung führen.
Patienten sollten über Zeichen einer Überdosierung aufgeklärt werden: langsame
oder flache Atmung, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schwierigkeiten beim Denken,
Sprechen oder Laufen.
Patienten mit Intoxikationen sollten mindestens 24 Stunden überwacht werden,
da nach Abziehen des Pflasters noch mehrere Stunden Wirkstoff aus dem Depot
freigesetzt wird.
Fentanylpflaster müssen sicher aufbewahrt und entsorgt werden, sie dürfen
nicht in die Hände von Kindern gelangen.
Da Fentanyl hauptsächlich über das Zytochrom-P450-(CYP)3A4 metabolisiert
wird, kann die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren zur Plasmaspiegelerhöhung
führen und wird nicht empfohlen (z. B. Ritonavir, Itraconazol,
Fluconazol, Clarithromycin, Verapamil, Diltiazem, Amiodaron).
Bei akuten
Schmerzen sind
Pflaster sinnlos
Literatur:
1 Garbe E, Jobski K, Schmid U: Utilisation of transdermal fentanyl in Germany from 2004 to 2006. Pharmacoepidemiol
Drug Saf 2012; 21: 191–8
2 Schwabe U, Paffrath D (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2011. Berlin, Heidelberg: Springer Medizin Verlag, 2011
3 Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, Commission on Human Medicines: Fentanyl patches:
serious and fatal overdose from dosing errors, accidental exposure, and inappropriate use. Drug Safety Update
2008; 2(2): 2–3
4 FDA: Public Health Advisory: Important information for the safe use of fentanyl transdermal system:
www.fda.gov/ 21. Dezember 2007. Internetquelle zuletzt geprüft: 3. Januar 2012
5 Frobel AK, Läer S: Fentanylpfl aster – die richtige Anwendung. Arzneiverordnung in der Praxis (AVP) 2009; 36:
37–40
6 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Empfehlungen zur Therapie von Tumorschmerzen. 3. Aufl
age. Arzneiverordnung in der Praxis (Therapieempfehlungen), Januar 2007; Band 34, Sonderheft 1
7 Stammschulte T, Brune K: Probleme der Arzneimittelsicherheit bei der Anwendung von opioidhaltigen Pfl astern
in der Schmerztherapie (Drug safety problems in association with the use of opioid containing patches for the
management of pain). Dtsch Med Wochenschr 2010; 135: 870–3
8 Schmerztherapie mit Opioiden. Arzneimittelbrief 2011; 45: 65–70

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Nr. 4 / 2012
Der
Gastbeitrag
Nachdruck mit
freundlicher
Genehmigung
der KV Baden-
Württemberg
Aus: KVBW
Verordnungsforum
23; Juli 2012
Synonyme für
Metamizol:
Novaminsulfon
Dipyrone
Risikoprofil von Metamizol
Metamizol (zum Beispiel Novalgin ® , Novaminsulfon ratiopharm ® ) wird als potenter
Wirkstoff in der Behandlung von Schmerzen unterschiedlicher Genese, als starkes
Antipyretikum und als gutes Spasmolytikum geschätzt [1]. Gleichzeitig ist bekannt,
dass unter Metamizol-Therapie schwerwiegende Nebenwirkungen wie Agranulozytose
oder hypotensive Reaktionen auftreten können. Hauptsächlich aufgrund des
Agranulozytose-Risikos wurde Metamizol in einigen Ländern vom Markt genommen
oder nie zugelassen. In Deutschland hat die Zahl der Verordnungen von Metamizol
in den vergangenen Jahren im ambulanten Bereich stetig zugenommen. Parallel
dazu ist die Anzahl der Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen
(UAW) im deutschen Spontanmeldesystem (z. B. an die Arzneimittelkommission
der deutschen Ärzteschaft, AkdÄ) gestiegen [2,4]. Diese Erkenntnisse stellen den
Ausgangspunkt für die vorliegende Arbeit über Metamizol dar.
Entwicklung der Verordnungszahlen in Deutschland
und Baden-Württemberg
Der starke Anstieg der Verordnungszahlen in den vergangenen Jahren lässt vermuten,
dass Metamizol zunehmend auch bei Indikationen eingesetzt wird, für
die der Wirkstoff nicht zugelassen ist. Ein Grund für diese Entwicklung könnte
sein, dass Metamizol enthaltende Arzneimittel im Unterschied zu anderen Analgetika
verschreibungspflichtig und damit erstattungsfähig sind. Weitere Gründe
sind vermutlich die gute analgetische und antipyretische Wirksamkeit, niedrigere
gastrointestinale Komplikationen sowie die Nennung in verschiedenen aktuellen
Leitlinien [2,3,4].
Zugelassene Indikationen Metamizol:
Akute starke Schmerzen nach Verletzungen oder
Operationen
Koliken
Tumorschmerzen
sonstige akute oder chronische starke Schmerzen,
soweit andere therapeutische Maßnahmen
nicht indiziert sind
hohes Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht
anspricht.
Die parenterale Anwendung ist nur indiziert, sofern
eine enterale Applikation nicht infrage kommt.
Nur starke Schmerzen dürfen mit Metamizol behandelt werden
Metamizol darf nicht angewendet werden bei leichten oder mittelstarken Schmerzen
oder zur Therapie von Fieber, wenn nicht vorher andere Antipyretika ohne
ausreichende Wirksamkeit angewendet wurden
[2].
Die in den Spontanmeldungen zu unerwünschten
Arzneimittelwirkungen aufgeführten
Indikationen weisen darauf hin, dass
Metamizol häufig auch bei leichten oder
mittelstarken Schmerzen oder – trotz wirksamer
Alternativen – als Erstlinientherapie bei
Beschwerden wie zum Beispiel Rückenschmerzen
eingesetzt wird. Bei diesen Indikationen,
die durch die Zulassung nicht abgedeckt sind
(Off-Label-Use), ist das Nutzen-Risiko-Profil
von Metamizol ungünstig und die Aufklärungspflichten
des Arztes unterliegen den
strengen Sorgfaltsanforderungen des Arzthaftungsrechts
[3].
UAW Agranulozytose
Eine mögliche Nebenwirkung der Behandlung mit Metamizol ist die Entwicklung
einer immunologisch bedingten Agranulozytose, die infolge von Infektionen oder
Sepsis einen tödlichen Ausgang haben kann. Wie hoch das Risiko von Agranulozytosen
durch Metamizol ist, lässt sich aufgrund der Seltenheit der Ereignisse schwer
bestimmen. Die Angaben zur Häufigkeit variieren je nach Studie: von eins zu 1.000
bis 3.000 Anwendern pro Jahr bis zu eins zu 20.000 Anwendern pro Jahr.

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KVH • aktuell
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Wird – wie bei der zuletzt genannten Häufigkeit geschehen – eine andere Bezugseinheit
gewählt (Woche anstelle von Jahr), erhält man eine Häufigkeit von eins zu
1,1 Millionen Anwender pro Woche – ein Rechentrick, der das Risiko deutlich kleiner
erscheinen lässt [3,6].
Definition Agranulozytose
Die Agranulozytose ist eine ausgeprägte Neutropenie mit weniger als 500 neutrophilen Granulozyten
pro μl Blut. Sie ist selten, die jährliche Inzidenz wird mit weniger als fünf Fällen pro Million Einwohner
angegeben, wobei die Mehrzahl der Fälle arzneimittelbedingt ist. Die Letalität unter adäquater
Therapie wird mit etwa fünf Prozent angegeben.
Agranulozytosen sind in den meisten Fällen immunologisch vermittelte Reaktionen. Sie treten in
der Regel etwa sieben Tage bis einige Wochen nach Einnahmebeginn auf, nach vorangegangener
Exposition mit dem ursächlichen Arzneimittel kann sich eine Agranulozytose jedoch auch sehr rasch
entwickeln. Die Art der Applikation (intravenös oder oral) beeinfl usst das Risiko vermutlich nicht [2,3].
Empfehlungen für die Praxis
Bei vorbestehenden Störungen des blutbildenden Systems darf Metamizol nicht
angewendet werden. Das Blutbild – einschließlich Differenzialblutbild – sollte während
der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden. Patienten müssen über das
Risiko und mögliche Warnsignale wie Fieber, Halsschmerzen und Entzündungen
im Bereich der Mundschleimhäute (Stomatitis) aufgeklärt werden. Dabei sollte
auch beachtet werden, dass Patienten nach einmaliger Verordnung Metamizol
möglicherweise auch zu einem späteren Zeitpunkt aufgrund anderer Beschwerden
ohne nochmalige Rücksprache mit einem Arzt einnehmen oder an andere Familienmitglieder
weitergeben [2,3].
UAW Hypotensive Reaktionen
Die (nicht allergisch bedingten) blutdrucksenkenden Eigenschaften von Metamizol
sind seit Langem bekannt. Im Einzelfall kann es zu schweren hypotensiven

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Nr. 4 / 2012
Praxis-Tipp
Metamizol ist
in der
Palliativ-
Medizin
sicherlich ein
hervorragendes
Schmerzmittel,
sollte aber bei
allen anderen
Patienten nur
mit Vorsicht
eingesetzt
werden.
Reaktionen kommen. Dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
(BfArM) liegen Meldungen von Todesfällen vor. Das Risiko für schwere hypotensive
Reaktionen besteht insbesondere bei parenteraler Anwendung. Daher ist die
parenterale Applikation nur zugelassen, wenn eine orale oder rektale Gabe nicht
möglich ist. Bei hoher Dosierung, bei schneller Verabreichung, bei vorbestehender
Hypotonie oder erhöhtem Risiko hierfür (zum Beispiel Hypovolämie, Schock) sowie
bei hohem Fieber muss mit einem erhöhten Risiko für hypotensive Reaktionen
gerechnet werden. Daher ist die parenterale Anwendung bei Patienten mit bestehender
Hypotonie und instabiler Kreislaufsituation kontraindiziert. Tritt nach Anwendung
von Metamizol eine hypotensive Reaktion auf, ist differenzialdiagnostisch
auch an eine anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktion zu denken. Diese treten
unter Metamizol selten auf (Inzidenz für anaphylaktoide Reaktionen nach i.v. Gabe
1:5.000) und sind entsprechend aktueller Leitlinien zu behandeln [2,5].
Empfehlungen für die Praxis
Eine parenterale Anwendung von Metamizol muss unter ärztlicher Überwachung
beim liegenden Patienten erfolgen. Die Applikation muss langsam durchgeführt
werden (maximal 500 mg pro Minute). Eine Verabreichung als Kurzinfusion oder
Dauerinfusion ist daher zu bevorzugen. Auch nach der Applikation ist der Patient
angemessen zu überwachen. Patienten, bei denen eine unkontrollierte Absenkung
des Blutdrucks besonders vermieden werden muss, wie etwa bei schwerer koronarer
Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Insuffizienz, sollten Metamizol nur unter
sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks erhalten [2].
Hinweise zur wirtschaftlichen Verordnungsweise
Metamizol sollte nicht anstelle von anderen, nicht verordnungsfähigen analgetischen
oder antipyretischen Wirkstoffen verordnet werden. Metamizol darf nicht
angewendet werden bei leichten oder mittelstarken Schmerzen oder zur Therapie
von Fieber, wenn nicht vorher andere Antipyretika ohne ausreichende Wirksamkeit
angewendet wurden.
Fazit
Die Einnahme von Metamizol kann zu schweren, teilweise tödlichen, unerwünschten
Arzneimittelwirkungen führen. Metamizol sollte daher nur innerhalb der zugelassenen
Indikationen eingesetzt werden.
In anderen Ländern wie USA, Schweden, Großbritannien ist Metamizol – vor allem
aufgrund des Agranulozytose-Risikos – nicht im Handel.
Literatur:
1 Metamizol – Renaissance eines Analgetikums: PZ 32/2006
2 Bulletin zur Arzneimittelsicherheit: Informationen aus BfArM und PEI; Ausgabe 3, September 2011
3 Agranulozytose nach Metamizol – sehr selten, aber häufi ger als gedacht – Aus der UAW-Datenbank; Arzneimittelkommission
der deutschen Ärzteschaft; Deutsches Ärzteblatt, Jg. 108, Heft 33, 19.8.2011
4 Lebensbedrohliche hypotensive Reaktionen nach Metamizol – Aus der UAW-Datenbank;
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft; Deutsches Ärzteblatt, Jg. 106, Heft 17, 24.4.2009
5 Todesfalle Metamizol? Bremer Ärztejournal, Ausgabe 4/2011
6 Agranulozytose: Verzerrungen. Deutsches Ärzteblatt; Jg. 108, Heft 48 2.12.2011

Nr. 4 / 2012
KVH • aktuell
Seite 25
Sterben Patienten
unter Telemonitoring früher?
Von Dr. med. Klaus Ehrenthal
Für Sie
gelesen
E-Health wird in der aktuellen gesundheitlichen Diskussion mit Vorschusslorbeeren
bedacht, um Verordnungssicherheit und Qualitätskontrolle bei Risikopatienten zu
verbessern und dabei Kosten zu reduzieren. Mehrfach wurden jedoch fundierte
Untersuchungen zu Risikoaspekten für den Patienten sowohl bei stationärer als
auch bei ambulanter Behandlung angemahnt [1,2].
Studie
An der Mayo-Klinik in Rochester/USA ist nun eine Arbeitsgruppe diesen Fragen
nachgegangen [3, 5]. Es wurden aus insgesamt 513 älteren multimorbiden Patienten
ohne wesentliche kognitive Defizite insgesamt 205 Patienten ausgewählt, von
denen nach Randomisation 103 mit „usual care“ (Kontroll-Gruppe) und 102 durch
telemetrische Betreuung versorgt wurden. Die Patienten waren über 60 Jahre alt,
sie hatten einen „Elder Risk Assessment Index“ (ERA) >15. Dabei handelt es sich um
einen Score mit maximal 32 Punkten, Patienten mit mehr als 16 Punkten hatten ein
sehr hohes Hospitalisierungs-Risiko (> 2 Krankenhausbehandlungen in 2 Jahren) (4).
Nach täglichen Messungen durch Module zur Überprüfung von Blutdruck, Blutzucker,
Pulsoxymetrie und Peakflow und mit einer Real-Time-Videokonferenz sollten
die Probanden aus der Telemetriegruppe täglich für 5 bis 10 Minuten mit einer
Health-Website kommunizieren. Im Studienzentrum überprüfte das Health-Care-
Team anhand der übermittelten Daten und der vorliegenden elektronischen Akte
die Notwendigkeiten für aktuelle Massnahmen, die durch eine Krankenschwester
veranlasst wurden: zum Beispiel direkte Anweisungen an den Patienten, oder Aufforderung,
die Ambulanz zu verständigen. Sie informierte auch den behandelnden
Arzt.
Teilnehmer
Aus den primär ausgewählten 513 über 60 Jahre alten, multimorbiden Patienten
wurden Pflegeheimpatienten und solche mit grösseren kognitiven Defekte ausgeschlossen,
ebenso solche, die sich den Umgang mit der Technik nicht zutrauten. Es
verblieben 205 Patienten, die randomisiert in 2 Gruppen aufgeteilt wurden: 103
„usual care“-Fälle (Kontroll-Gruppe) und 102 Telemetriefälle mit etwa gleichen
klinischen Charakteristika.
Das mittlere Alter betrug 80 Jahre, 46% waren Männer, 46% waren alleinlebend.
Der mittlere ERA-Score betrug 17,7, der mittlere Barthel-Index war 94,4. Von ihnen
litten 36% an einer Herzinsuffizienz, 42% an COPD, 38% an Diabetes und 20,5%
hatten eine chronische Niereninsuffizienz.
Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus Hospitalisierung und Besuch
einer Notaufnahme innerhalb von 12 Monaten (per protocol-Analyse).
Ergebnisse
Von den 205 Patienten schieden 38 (=18,5%) vorzeitig aus (19 verstarben, 19 brachen
die Studie ab), 26 aus der Telemonitoring-Gruppe, 12 aus der Kontroll-Gruppe.
Von den 11.212 geplanten Telemonitoring-Visiten wurden 9.938 plangemäss
durchgeführt (88,6%). Per Telefon wurden 3 942 Interventionen durchgeführt.
In der Telemonitoring-Gruppe erreichten 63,7% den primären Endpunkt, in der
Kontroll-Gruppe 57,3% (p=0,35).
Somit war kein Nutzen hinsichtlich verminderten Hospitalisierungen in der
Telemonitoring-Gruppe erkennbar. Auch war die Krankenhaus-Verweildauer

Seite 26 KVH • aktuell
Nr. 4 / 2012
Sterblichkeit war
bei Telemonitoring
erhöht
Bedeutung
für
unsere
Praxis
Telemonitoring
kann den Arzt nicht
ersetzen!
in der Zeit der Studie in der Telemonitoring-Gruppe nicht signifikant kürzer (4,1 vs.
6,1 Tage, p=0,61).
Die Sterblichkeit war in der Telemonitoring-Gruppe signifikant erhöht (14,7% vs.
3,9%, p=0,008). Dieses Ergebnis konnte in der Studie von Takahashi et al. nicht
erklärt werden [3]. Es sollte weiter beobachtet werden. In anderen Studien war dies
nicht aufgefallen [6,7].
In einer kürzlich veröffentlichten Studie [7] wurde bei 710 stabil eingestellten
älteren Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA II und III zu gleichen Teilen, Durchschnittsalter
66,9 +/-10,8 Jahre, etwa 80,5-82% männlich) Telemonitoring (354
Fälle), verglichen mit „usual care“ (356 Fälle), keine Senkung der Mortalität bei den
Fällen mit Telemonitoring gesehen.
In einer Metaanalyse der Cochrane Collaboration 2011 mit Vergleichen strukturierter
Telefon-Kontrollen (5613 Patienten) versus Telemonitoring-Programmen (2710
Patienten) bei Patienten mit chronischem Herzschaden aller Altersstufen fanden
sich folgende Ergebnisse: Die hergebrachte Telefon-Kontrolle reduzierte signifikant
die Zahl der stationären Behanldungstage wegen Herzinsuffizienz (p

Nr. 4 / 2012
KVH • aktuell
Seite 27
Wissenschaftliche Irreführung
durch Publikationsplanung (Ghost
management) und Ghostwriting
1500 Originaldokumente aus einem Rechtsstreit gegen den Arzneimittelhersteller
Wyeth Pharmaceuticals weisen nach, dass die Firma in den 90er Jahren im großen
Umfang Ghostwriting-Agenturen angeheuert hat, um ihre Arzneimittel Prempro ®
und Premarin ® zur sogenannten Hormonersatz-Therapie (HRT) zu vermarkten.
Adriane Fugh Berman von der Georgetown Universität Washington hat diesen
Vorgang in dem frei zugänglichen Online-Journal PLoS Medicine sehr detailliert
aufgearbeitet [1]. Demnach verdiente Wyeth bis 2002 über zwei Mrd. US-$ mit
diesen Arzneimitteln, bis bekannt wurde, dass die HRT das Risiko für Brustkrebs
und Thrombosen erhöht. In den USA haben daraufhin mehr als 10.000 betroffene
Frauen gegen die Hersteller Wyeth und Pfizer geklagt. 8.000 „Fälle“ wurden zu
einer Sammelklage in Arkansas zusammengefasst. Der verantwortliche Richter ordnete
die Veröffentlichung aller Prozessunterlagen an. Hierdurch wurde öffentlich
gemacht, dass zwischen 1997 und 2005 mindestens 50 wissenschaftliche Artikel
zur HRT primär nicht von den aufgeführten Autoren verfasst wurden, sondern
von Ghostwriting-Agenturen im Auftrag von Wyeth. Bei diesen Publikationen [1]
handelte es sich überwiegend um Editorials, Briefe an den Herausgeber und Reviews
– aber auch um klinische Studien wie die sogenannte Women’s HOPE-Studie
[z.B. 8, 9]. Alle diese Artikel bewerteten den Nutzen zu positiv und verharmlosten
die Risiken bzw. Schäden der HRT. Sie führten dadurch die Leser der Artikel in die
Irre und verstießen gleichzeitig gegen ein Grundprinzip der ärztlichen Berufsethik:
Patienten nicht zu schaden („Primum non nocere“).
Laut Prozessunterlagen beauftragte Wyeth im Jahre 1997 die Firma DesignWrite
Inc. damit, innerhalb von zwei Jahren über 30 Fachartikel zur HRT zu verfassen.
Wie das ablief, zeigt ein gut dokumentierter Fall aus dem Jahre 2003. Die Agentur
DesignWrite hatte einen 14-seitigen Artikel über die Therapie von Hitzewallungen
an Dr. Gloria Bachman geschickt und sie gebeten, als Autorin zu fungieren („Guest
author“). Dr. Bachman von der Robert Wood Johnson Medical School ist eine „Key
opinion leader“ im Bereich der Gynäkologie. Die Wissenschaftlerin schlug eine kleine
Veränderung im Manuskript vor und erklärte sich per E-Mail mit dem Inhalt und
ihrer Autorschaft einverstanden. Der Artikel erschien daraufhin 2005 nach „Peer
review“ im Journal of Reproductive Medicine unter ihrem Namen [2]. In diesem
Review wird die HRT als Goldstandard der Therapie postmenopausaler Hitzewallungen
bezeichnet. DesignWrite erhielt für diesen Artikel 25.000 US-$ von Wyeth.
Der
Gastbeitrag
Nachdruck mit
freundlicher
Genehmigung
der Redaktion des
Arzneimittelbriefes
Aus: AMB 2012,
46, 59
Zusammenfassung: Die medizinische Literatur, insbesondere sekundäre Quellen wie Reviews,
Metaanalysen und Briefe an Herausgeber werden offensichtlich durch Ghost management und
Ghostwriting stark von pharmazeutischen Unternehmen (pU) manipuliert und dadurch als Marketinginstrument
verwendet. Professionelle Ghostwriting-Agenturen werden beauftragt, Artikel mit positivem
Fazit zum Nutzen neuer Arzneimittel zu verfassen. Als (Gast)-Autoren werden dabei renommierte
„Key opinion leaders“ genannt. Die finanzielle Abhängigkeit medizinischer Verlage bzw. Zeitschriften
von Werbeanzeigen und Sonderdrucken pharmazeutischer Unternehmen sorgt dafür, dass diese
Artikel dann häufig auch in führenden medizinischen Fachzeitschriften publiziert werden. Das wahre
Ausmaß des Ghost management und Ghostwriting und der daraus resultierenden wissenschaftlichen
Irreführung ist nicht klar. Alle an medizinischen Publikationen Beteiligte – Autoren, akademische
Institutionen, Herausgeber medizinischer Fachzeitschriften, Verlage und vor allem pharmazeutische
Unternehmen – sind deshalb aufgerufen, durch korrektes Verhalten ihren Beitrag zu leisten bei der
Beseitigung dieser offensichtlich korrupten Praktiken.

Seite 28 KVH • aktuell
Nr. 4 / 2012
Beim Prozess konnte nachgewiesen werden, dass DesignWrite zwischen 1997 und
2003 für Wyeth weitere 50 Originalartikel, über 50 Abstracts sowie Poster und
Journal Supplements verfasst hat. Diese erschienen in renommierten Zeitschriften,
darunter The American Journal of Obstetrics and Gynecology oder The International
Journal of Cardiology. Die Herausgeber wurden nie über die wahre Urheberschaft
der Artikel informiert.
Der Leistungsnachweis von DesignWrite – nicht nur bei den beiden oben genannten
Arzneimitteln zur HRT – ist „beeindruckend“ und konnte noch 2010 im Internet
auf der Website der Firma nachgelesen werden [1]. Über einen Zeitraum von 12
Jahren (1997-2009) plante, initiierte und/oder managte DesignWrite unter anderem
Hunderte von Beratergremien („Advisory boards“), tausende Abstracts und Poster,
etwa 500 Publikationen zu medizinischen Themen, mehr als 200 Satellitensymposien
und mehr als 10.000 „Speakers’ bureau“-Programme. Heute gibt sich die Firma
weniger auskunftsfreudig, vermutlich als Folge ihrer inzwischen publik gewordenen
Aktivitäten und dem daraus resultierenden enormen Ausmaß der wissenschaftlichen
Irreführung von Ärzten. Aber das Geschäft mit dem medizinischen Ghostwriting,
einem wichtigen Bestandteil der Marketingstrategien von pU [vgl. 15], scheint nach
wie vor sehr profitabel zu sein. Es gibt zwei internationale Fachgesellschaften für
Publikationsplanungen mit jeweils über 1000 Mitgliedern: die „International Society
for Medical Publication Professionals“ [ISMPP; 3] und „The International Publication
Planning Association“ [TIPPA; 4]. Sergio Sismondo von der Queens Universität in
Ontario/Kanada war zu Gast auf deren Jahrestagungen. Er berichtete auf der diesjährigen
Generalversammlung der International Society of Drug Bulletins (ISDB) in
Vancouver, Kanada, dass sich die Verleger der großen medizinischen Zeitschriften
hier die Klinke in die Hand gaben, um für Veröffentlichungen in ihren Journals zu
werben [5, 6]. So inserierten die „Annals of Internal Medicine“ im Kongressband der
ISMPP: „Give your advertising dollar the greatest impact“ und das „New England
Journal of Medicine“: „Location is everything, no matter what you’re selling“. Anscheinend
sind also nicht nur die pU, sondern auch die großen Verlage Nutznießer
des Ghostwriting. Diese finanzieren sich zu einem beträchtlichen Anteil mit den
Anzeigen und Einnahmen für Sonderdrucke durch pU, profitieren aber auch von
einer Steigerung des Impact-Faktors ihrer Zeitschriften durch Publikation großer,
von pU gesponserter, häufig auch geschriebener Artikel [10,11].
Ghostwriting ist generell sehr schwer nachzuweisen. Oft finden sich Hinweise
im Kleingedruckten oder in den Aussagen bzw. im Stil der Publikation. Letztlich
liefern aber nur Gerichtsprozesse klare Beweise. Mittlerweile wurde Ghostwriting
unter anderem für Gabapentin, Rofecoxib und besonders in den Publikationen zu
Antidepressiva (z.B. Paroxetin, Sertralin) nachgewiesen [12]. Zu Sertralin finden
sich 85 Artikel in begutachteten Fachzeitschriften und zu Rofecoxib 96 Artikel. Es
besteht der Verdacht, dass viele dieser Artikel nicht von den auf der Publikation
angegebenen Autoren ursprünglich verfasst wurden und dass Ghostwriting in der
medizinischen Literatur, vor allem bei den von der Industrie initiierten Studien, weit
verbreitet ist [7,13,14].
Von pU beauftragtes Ghostwriting ist jedoch nur eine Facette eines insgesamt für
die Öffentlichkeit undurchsichtigen Publikationsplans – besonders vor und unmittelbar
nach Zulassung eines neuen Arzneimittels. Hierunter versteht man den meist
streng geheimen, sorgfältig geplanten und gesteuerten Informationsprozess bis
zur Markteinführung eines neuen Arzneimittels, der auch als Ghost management
bezeichnet wird [16,17]. Dieser Prozess wird von großen Teams, überwiegend mit
Experten aus dem Bereich Marketing, bei den pU festgelegt. Die Publikationen
zu einem neuen Arzneimittel beginnen in der Regel mit „Pre-Launch“-Veröffentlichungen.
Sie verfolgen das Ziel, viele Monate vor der Markteinführung die

Nr. 4 / 2012
KVH • aktuell
Seite 29
Aufmerksamkeit auf einen neuen, angeblich „innovativen“ Wirkstoff zu lenken und
dadurch Bedarf zu entfachen. Angesehene Wissenschaftler mit engen Kontakten
zu pU (Key opinion leaders) berichten über ein bestimmtes Problem und deklarieren
dringenden Handlungsbedarf (Zitat einer Werbeagentur: „Building your brand
before its birth“). Für einige Arzneimittel sollen in der Vergangenheit bis zu 15%
aller Werbeaufwendungen in dieser Pre-Launch-Phase ausgegeben worden sein. Im
weiteren Verlauf werden dann vorwiegend Ergebnisse der Phase-II/-III-Studien zum
neuen Arzneimittel publiziert und nach der Zulassung schließlich Sekundäranalysen,
Metaanalysen und Reviews bestellt, die häufig von sehr gut bezahlten „fremden
Federn“ verfasst werden. Alles in allem entsteht der Eindruck, dass viele medizinische
Fachartikel heute mehr den Gesetzen der Werbung als denen der Wissenschaft
gehorchen und deshalb auch ärztliche Entscheidungen über die medikamentöse
Therapie häufiger auf Marketing- als auf Evidenz-basierter Medizin beruhen [12].
Es wird sicher nicht ausreichen, an pU, Herausgeber medizinischer Fachzeitschriften
und Autoren zu appellieren, das weiterhin intensiv praktizierte Ghost management
oder Ghostwriting rasch zu beenden. Zwei im Jahr 2011 abgehaltene Workshops
haben sich deshalb diesem wichtigen Thema gewidmet und verschiedene Gegenmittel
gegen diese Art wissenschaftlicher Irreführung vorgeschlagen [18]. Hierzu
zählen rechtliche Schritte sowie Sanktionen bei bewusster Täuschung gegen pU,
aber auch „Ghost authors“ und „Guest authors“ – d.h. Autoren, die wesentliche
Abschnitte einer Publikation verfassen, ohne genannt zu werden, oder aber ehrenhalber
als Autoren auf der Publikation erscheinen, obwohl sie die heute geltenden
Anforderungen an eine Autorschaft nicht erfüllen [19]. Darüber hinaus wurde eine
gründliche Revision der aktuellen Empfehlungen des International Committee of
Medical Journal Editors (ICMJE) diskutiert, die unter anderem vorsehen sollte, dass
von pU beauftragte professionelle Verfasser medizinischer Artikel auch als Autoren
genannt werden. Wenige medizinische Fachzeitschriften (z.B. Neurology) haben
inzwischen begonnen, die Transparenz hinsichtlich der Autorenschaft zu verbessern
und dadurch dem Ziel einer größeren Seriosität wissenschaftlicher Publikationen
näherzukommen [20].
Literatur
1 Fugh-Berman, A.J.: PLos Med. 2010, 7, e1000335.
2 Bachmann, G.A.: J. Reprod. Med. 2005, 50, 155.
3 http://www.ismpp.org (Zuletzt aufgerufen 10.8.2012)
4 http://www.publicationplanningassociation.org (Zuletzt aufgerufen 10.8.2012).
5 Sismondo, S.: Managing Key Opinion Leaders and their Publications. ISDB General Assembly 2012. 24.-
27.3.2012; Vancouver, Kanada.
6 Sismondo, S., und Nicholson, S.H.: J. Pharm. Pharm. Sci. 2009, 12, 273.
7 Sismondo, S.: PLoS Med. 2007, 4, e286.
8 Lindsay, R., et al. (HOPE = Women‘s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen): JAMA 2002, 287, 2668.
9 Utian, W.H., et al. (HOPE = Women‘s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen): Fertil. Steril. 2001, 75, 1065.
10 Lundh, A., et al.: PLoS Med. 2010, 7, e1000354. Vgl. AMB 2010, 44, 83.
11 AMB 2011, 45, 36.
12. Spielmans, G.I., und Parry, P.I.: J. Bioeth. Inq. 2010, 7, 13.
http://i.bnet.com/blogs/spielmans-parry-ebm-to-mbm-jbioethicinqu-2010.pdf (Zuletzt aufgerufen 10.8.2012)
13 Gøtzsche, P.C., et al.: PLoS Med. 2007, 4, e19.
14 Wislar, J.S., et al.: BMJ 2011, 343, d6128.
15 http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s18659en/s18659en.pdf (Zuletzt aufgerufen: 10.8.2012).
16 Sismondo, S., und Doucet, M.: Bioethics 2010, 24, 273.
17 Lieb, K., Klemperer, D., Ludwig, W.-D. (Hrsg.): Interessenkonflikte in der Medizin – Hintergründe und Lösungsmöglichkeiten.
Springer-Verlag, Heidelberg 2011. AMB 2012, 46, 16b.
18 PloS Medicine Editors: PloS Med 2011, 8, e1001084.
19 http://www.icmje.org/urm_full.pdf (Zuletzt aufgerufen: 10.8.2012).
20 Baskin, P.K., und Gross, R.A.: BMJ 2011, 343, d6223.
Genehmigter Nachdruck aus Arzneimittelbrief 2012, 46, 59. Sie können den Arzneimittelbrief
unter www.der-arzneimittelbrief.de oder Westkreuz-Verlag GmbH
Berlin/Bonn Töpchiner Weg 198/200, 12309 Berlin, abonnieren.

Seite 30 KVH • aktuell
Nr. 4 / 2012
Sicherer
verordnen
Dr. med.
Günter Hopf
Escitalopram: QT-Intervall-Verlängerung
Eine dosisabhängige QT-Intervall-Verlängerung unter der Therapie des selektiven
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers Escitalopram (Cipralex ® ) hat zu der Empfehlung
geführt, bei älteren Patienten 10 mg/d als Höchstdosis einzusetzen und eine
Kombination mit anderen Arzneimitteln mit ähnlicher UAW als Kontraindikation
aufzuführen. Auch hier hat der Hersteller mit einem Rote-Hand-Brief reagiert und
auf erhöhte Vorsicht bei Patienten z.B. mit einer Torsade-de-Pointes-Tachykardie
oder anderen Herzerkrankungen hingewiesen, wobei vor allem weibliche Patienten
betroffen sein könnten.
Eine erste einstweilige Entscheidung eines Landessozialgerichtes gegen einen
Festbetrag von Escitalopram (u.a. wegen eines verbesserten Nebenwirkungsprofils)
scheint in Bezug auf Verlängerungen des QT-Intervalls nicht nachvollziehbar: Auch
unter dem Racemat Citalopram (Cipramil ® , viele Generika) ist diese UAW beschrieben.
Man darf auf die Entscheidung in der Hauptsache gespannt sein.
BFARM: Mitteilung 5. Dezember 2011
Venlafaxin: inadäquate ADH-Sekretion
Das zu den SSRI gehörende Venlafaxin (Trevilor ® , Generika) soll bei älteren Patienten
als Antidepressivum der Wahl gelten. Gerade im Alter kann jedoch eine UAW dieser
Substanzgruppe zu lebensbedrohlichen Zuständen führen: die Induktion eines
Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion mit erheblicher Hyponatriämie (SIADH,
Inzidenz bei Gabe eines SSRI in einer geriatrischen Population im Prozentbereich, in
Einzelfällen erst Monate nach Therapiebeginn). In einem Fallbericht führte die Gabe
von zu niedrig osmolarer Kochsalzlösung zu einer weiteren Verschlechterung bis hin
zu einem generalisierten Krampfanfall, denn die Substitutionsflüssigkeit muss eine
höhere Osmolarität als die Urinosmolarität besitzen. Erst die Gabe des Vasopressin-
Antagonisten Tolvaptan (Samsca ® ) unter engmaschiger Elektrolytkontrolle führte
zur Normalisierung.
Quelle: Dtsch. Med. Wschr. 2012; 137: 1096-9
Diabetogene Arzneistoffe
Bei Störungen des Glukosestoffwechsels durch Medikamente (Typ-IIIe-Diabetes)
stehen an erster Stelle Glukokortikoide. Meist bei oraler Gabe, abhängig von
Dosis und Dauer, Normalisierung des Stoffwechsels nach Absetzen (evtl. auch erst
nach Monaten), in einigen Fällen jedoch auch permanenter Diabetes.
Immunsuppressiva wie Tacrolimus, Ciclosporin. Insbesondere nach Organtransplantation
in Kombination mit Glukokortikoiden, 15 bis 30 % der Transplantierten
haben nach einem Jahr Diabetes.
Antihypertonika wie nicht-selektive Betablocker, Thiazide. Diabetes
kann bei hohen Dosen auftreten, Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich, insbesondere
bei Patienten mit metabolischem Syndrom oder Adipositas.
Lipidsenker wie Statine, Nikotinsäure. Dosisabhängig, bei geringem kardiovaskulären
Risiko Nutzen-Risiko-Abwägung einer Lipidsenkung.
Atypische Neuroleptika wie Clozapin, Olanzapin. Insbesondere auf Gewichtszunahme
(circa 5 kg) zurückzuführen, vorbeugende Empfehlungen für

Nr. 4 / 2012
KVH • aktuell
Seite 31
ausgewogene Ernährung und ausreichende Bewegung erforderlich (gilt auch für
Antidepressiva wie Amitryptilin oder Tranylcypromin).
Hoch-aktive antiretrovirale Therapie (HAART). Alle 2 - 3 Monate Nüchternglukosewerte
bestimmen, auf neuere Proteaseinhibitoren wie Atazanavir oder
Darunavir oder andere nukleosidischeTranskriptase-Inhibitoren ausweichen, eine
Koinfektion mit Hepatitis-C-Viren fördert eine Glukosetoleranzstörung.
Auch unterschiedliche Arzneistoffe für eine Androgendeprivation wie GnRH-Analoga
oder Antiandrogene zur Therapie eines Prostatakarzinoms, Interferon-a oder das
Betazell-toxische Pentamidin zur Therapie einer Infektion mit Pneumocystis carinii
können diabetogen wirken. Wenn die beschriebenen Änderungen des Lebensstils
nicht ausreichen, kann Metformin die Insulinempfindlichkeit wieder verbessern.
Sicherer
verordnen
Dr. med.
Günter Hopf
Quelle: Pharm. Ztg. 2012; 157:1574-9
Isotretinoin: Kolitis und okuläre Probleme
Die AkdÄ verweist aufgrund eines Fallberichtes auf das Auftreten chronisch entzündlicher
Darmerkrankungen unter der oralen Therapie mit Isotretinoin (Generika).
Typisch für die Schwierigkeit des Aufdeckens von Kausalzusammenhängen zwischen
UAW und Arzneistoffen sind dazu zwei Fallkontrollstudien, von denen eine keinen
Zusammenhang und die andere einen Zusammenhang nur mit dem Auftreten einer
Kolitis ulzerosa vermuten lässt. Hinzu kommt, dass auch eine wiederholte Antibiotikagabe
- bei Aknepatienten nicht ungewöhnlich - für eine Kolitis verantwortlich
sein kann. Die AkdÄ empfiehlt eine Aufklärung der Patienten über die Symptome
einer Kolitis ulzerosa vor Beginn einer Isotretinointherapie.
Ähnlich schwierig zu beurteilen sind auftretende Sehstörungen unter Isotretinoin,
denn die Grunderkrankung Akne kann selbst zu Sehstörungen führen. Nach einer
Studie sind diese Sehstörungen, wie u.a. Konjunktivitis oder Hordeolum, jedoch
unter Isotretinoineinnahme häufiger. Auch hier scheint derzeit bis zur Publikation
sorgfältiger Studien nur eine Aufklärung der Patienten möglich, abgesehen von
einer engen Indikationsstellung.
Quellen: Dt. Ärztebl. 2012; 109(20): C 896; Ärztezeitung Nr. 85 vom 10.05.12, S. 10
Statine: müde Muskeln
Alle Statine können – vor allem in höherer Dosierung – Muskeln bis hin zu einer
Rhabdomyolyse schädigen. Aber auch in niedriger Dosierung fiel zuerst bei Sportlern
auf, dass nach einer Einnahme eines Statins Muskelschmerzen auftraten, die
erst nach Absetzen des jeweiligen Statins wieder verschwanden. In einer neuen
Studie konnte nun nachgewiesen werden, dass die Gabe von Statinen (untersucht
wurden 40 mg Pravastatin und 20 mg Simvastatin/d über 6 Monate) bei circa 20 %
der Studienteilnehmer zu Ermüdungserscheinungen führt, vor allem bei sportlichen
Tätigkeiten. Weder ein Kreatininanstieg noch andere Hinweise auf eine Muskelschädigung
konnten gefunden werden. Bei Frauen waren diese unerwünschten
Wirkungen (UAW) ausgeprägter. Nachdem davon auszugehen ist, dass diese UAW
bei allen Statinen auftreten können, könnte so manche Klage über ein „Fatigue-
Syndrom“ in der Praxis auf die Einnahme eines Statins zurückzuführen sein. Ein
Auslassversuch könnte sich lohnen, vor allem bei Patienten, bei denen Statine nur
vorsorglich verordnet werden.
Quelle: Arch. Intern. Med. 2012, www. archinternmed.com

Seite 32 KVH • aktuell
Nr. 4 / 2012
Sicherer
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Dr. med.
Günter Hopf
Azithromycin: kardiales Risiko
Makrolide wie Clarithomycin oder Erythromycin können einen Herzstillstand hervorrufen.
Von Azithromycin (Zithromax ® , Generika) war dies bisher noch nicht
bekannt, möglicherweise weil dieses Antibiotikum nur kurzfristig über circa 5 Tage
angewandt wird. In einer neuen großen Kohortenstudie (circa 3,4 Millionen Verordnungen)
mit Ciprofloxacin und Amoxicillin als Vergleich fand sich ein kleines
erhöhtes Risiko des Auftretens kardialer Todesfälle (47 zusätzliche Todesfälle pro
einer Million Verordnungen), vor allem bei Patienten mit kardiovaskulärer Vorschädigung
(245 zusätzliche Todesfälle). Die Verlängerung des QT-Intervalls scheint dafür
ursächlich zu sein - eine UAW aller Makrolide.
Quellen: www.nejm.org/doi/full/10.1056; www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation
Ärztliche Meinungsführer:
wissen sie, was sie tun?
Es ist bekannt, dass ärztliche Meinungsführer, sog. „key opinion leaders“, das
Verordnungsverhalten von Ärztinnen und Ärzten beeinflussen können. Ihr guter
wissenschaftlicher Ruf und ihre Stellung im System lassen kaum Kritik an ihren
Aussagen zu. Weniger bekannt ist, dass diese Meinungsführer von der pharmazeutischen
Industrie genau beobachtet, wenn nicht beeinflusst und „geführt“
werden. Spezielle Werbeagenturen kümmern sich um sie und sogar um mögliche
zukünftige Meinungsführer durch Unterstützung ihrer Publikationen, Vorbereitung
ihrer Vorträge und Hilfe in fast allen Lebenslagen (sogenanntes Mikromarketing). Ein
kritischer Artikel weist auf die Kosten für dieses Engagement hin (zweitkostspieligste
Maßnahme bei der Einführung eines neuen Arzneimittels). Sie können jedoch wieder
ausgeglichen werden. Nach Schätzungen fließt eine doppelt so hohe Summe wie
die der Ausgaben für Pharmavertreter wieder zurück, wenn ein Meinungsführer zu
einem neuen Arzneimittel vorträgt.
Nachdem das vollständige Risikopotential eines neuen Arzneistoffes bei Markteinführung
noch nicht bekannt sein kann, birgt ein unkritisches Loben eines neuen
Stoffes auch persönliche Risiken, z.B. bei schneller Marktrücknahme wegen auftretender
schwerer UAW. Beispiele sind bekannt.
Für Ärzte an der „Verordnungsfront“ gilt, dass die Aussagen eines Meinungsführers
kritisch hinterfragt werden sollten. Insbesondere bei Empfehlungen außerhalb
der zugelassenen Indikationsgebiete.
Quelle: Prescr. Internat. 2012; 21: 163-5
Erhöhtes Krebsrisiko bei Calcitoninhaltigen
Nasensprays in der Menopause
Die europäische Arzneimittelagentur EMA - angeschlossen hat sich auch die kanadische
Arzneimittelbehörde – hat empfohlen, Calcitonin-haltige Nasensprays (Karil ® ,
Generika) zur Therapie der Osteoporose in der Menopause vom Markt zu nehmen.
Grund war ein bis zu 2,4 Prozent erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen bei
nasaler Anwendung. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für die Behandlung einer Hyperkalzämie
bei Tumorerkrankungen und bei Morbus Paget (Injektionslösungen) sei
weiterhin positiv. Die Behandlungsdauer sollte sich jedoch in der letztgenannten
Indikation auf 3 Monate bis maximal 6 Monate beschränken.
Quellen: www.bfarm.de, www.hc-sc.gc.ca

Nr. 4 / 2012
KVH • aktuell
Seite 33
Flupirtin: Abhängigkeit und
Lebertoxizität
Bereits 1992 wurde in der damaligen Preisvergleichsliste zu Flupirtin (z.B. Katadolon
® ) angemerkt, dass zur Frage einer Abhängigkeit von diesem Analgetikum noch
länger dauernde Erfahrungen abzuwarten seien. 2009 publizierte die AkdÄ einen
Fallbericht über eine langjährige Abhängigkeit von Flupirtin bei einer 33-jährigen
Patientin, über 44 ähnliche Fälle sind der AkdÄ bekannt.
2012 startete eine Werbekampagne zu Flupirtin bei Rückenschmerzen. Eine propagierte
sogenannte Reanalyse ist nicht überprüfbar, da unveröffentlichte Studien
berücksichtigt wurden. In Anbetracht des Abhängigkeitspotentials und insbesondere
der Lebertoxizität von Flupirtin (bis hin zu tödlichem Leberversagen) sollte dieser
in seiner Wirkung nur schlecht belegte Alt-Arzneistoff nur zurückhaltend, wenn
überhaupt, verordnet werden – trotz Unterstützung durch die Deutsche Gesellschaft
für Schmerztherapie (DGS).
Sicherer
verordnen
Dr. med.
Günter Hopf
Quellen: www.akdae.de, arzneitelegramm 2012; 43(7): 61-2
Übersicht zum rechtlichen Rahmen bei
Off-Label-Use
Vor allem in der Intensivtherapie Neugeborener beträgt der Anteil an Off-Label-
Anwendungen eines Arzneistoffes über 90 %, bei Erwachsenen sollen in Kanada
mehr als 10% der Verordnungen off label sein.
Definitionen
Off-Label-Use: Arzneimittel bereits zugelassen in Deutschland, Anwendung
außerhalb der Zulassung für andere Indikationsgebiete, Dosierungen oder Patientengruppen.
Unlicensed Use: Arzneimittel in Deutschland (noch) nicht zugelassen, Einzelimport
für individuelle Patienten möglich (mit Genehmigung der gesetzlichen
Krankenkasse).
Compassionate Use: Arzneimittel in klinischer Prüfung oder mit Zulassungsantrag,
aus humanen Erwägungen für lebensbedrohliche Erkrankungen eingesetzt,
vom Hersteller kostenlos abzugeben.
In der Praxis bestehen viele Unsicherheiten zu diesem Thema. In einer neuen Übersicht
wird der rechtliche Rahmen beleuchtet.
a) Nach dem Arzneimittelgesetz kann ein Arzt ein Arzneimittel off label verordnen.
Er muss es, wenn es medizinischem Standard entspricht. Allerdings hat er eine
intensivierte Pflicht zur Aufklärung auch über das mögliche Auftreten bisher
noch unbekannter Risiken und zur Beobachtung des Behandlungsverlaufes. Nur
in geringem Maß haben auch der „mündige Patient“ und der pharmazeutische
Hersteller eine Eigenverantwortung.
b) Ein Off-Label-Use ist grundsätzlich keine Leistung der GKV. Ausnahmen gelten
unter engen Voraussetzungen (ausreichende Belege eines Nutzens, keine Therapiealternative,
Zustimmung des Gemeinsamen Bundesausschusses, niedergelegt
in den Arzneimittelrichtlinien) für schwerwiegende Erkrankungen. Bei
lebensbedrohlichen oder regelmäßig tödlich verlaufenden Erkrankungen sind die
Anforderungen an ausreichende Belege verringert – Hinweise mit niedrigerem
Evidenzgrad können ausreichen.
Quellen: Dtsch.med.Wschr. 2012; 137 (28/29): 1444, dto. 2012; 137 (30): 1519-23

Seite 34 KVH • aktuell
Nr. 4 / 2012
Kurze
Meldung
Neue Impfempfehlungen der STIKO
Die Ständige Impfkommission (STIKO) am Robert-Koch-Institut (RKI) hat ihre Impfempfehlungen
aktualisiert.
Bei der Meningokokken-Impfung wird auf die erweiterte Zulassung der 4-valenten
Impfstoffe auf Kinder ab dem ersten Lebensjahr verwiesen und der zu impfende
Personenkreis erweitert auf Reisende in Länder mit hohem Infektionsrisiko und auf
Personen mit erhöhtem Risiko für diese Infektion. Auch bei der Mumps-Impfung
wurde die Empfehlung erweitert auf Personen, die mit erkrankten Kindern zusammentreffen
könnten und auf alle nach 1970 Geborenen mit unklarem Impfstatus.
Für die Praxis sind die neuen Empfehlungen zu Nachholimpfungen für Personen
mit unvollständigem oder unbekanntem Impfstatus von großem Interesse. Im
Zweifelsfall rät die STIKO zum Nachimpfen, denn sie sieht praktisch kein Risiko durch
„Überimpfen“. Deshalb rät die STIKO auch zur Verwendung von Kombinationsimpfstoffen.
Nur sehr selten kann es nach Ansicht der STIKO zu lokalen, selbstlimitierten
Unverträglichkeitsreaktionen an der betroffenen Extremität kommen (Arthus-Phänomen).
Eine vorherige serologische Titerbestimmung wird aufgrund häufig unzureichender
Sensitivität und Spezifität der Labortests nicht als notwendig erachtet.
Einwilligungserklärungen in 15 Sprachen und weitere Informationen unter
www.rki.de/impfen, eine englischsprachige Version der STIKO-Empfehlungen findet
sich unter www.rki.de/en.
Für Sie
gelesen
STOPP: Eine weitere Checkliste für
Verordnungen bei älteren Patienten
Dass bei älteren polymorbiden Patienten das Risiko von Arzneiverordnungen beträchtlich
sein kann, ist seit langem bekannt. Um es in den Griff zu bekommen,
wurden beispielsweise die Beers- und die PRISCUS-Listen zusammengestellt, über
die wir bereits berichtet haben [1]. Daneben gibt es noch die sogenannte STOPP-
Liste (Screening Tool of Older People’s potentially inappropriate Prescriptions). Sie
wurde von 18 Experten im Delphi-Verfahren erstellt [2].
Wir haben die STOPP-Liste übersetzt und möchten sie hier ohne weitere Anmerkungen
vorstellen, bitten aber um Ihre Kommentare. Nach dieser Liste können die
folgenden Verordnungen bei Patienten ab 65 problematisch werden und sollten
kritisch überdacht werden:
A Kardiovaskuläres System
1 Dauerbehandlung mit Digoxin in einer Dosis über 125 µg pro Tag (erhöhtes
Toxizitätsrisiko).
2 Ein Schleifendiuretikum bei Knöchelödemen ohne Zeichen einer Herzinsuffizienz
(keine Evidenz für Wirksamkeit, Kompressionsstrümpfe sind wirksamer).
3 Schleifendiuretika als primäre Monotherapie bei Hypertonie (es gibt sicherere
und effizientere Altenativen).
4 Thiazide bei einer Gicht-Anamnese (Gefahr einer Gichtexazerbation).
5 Nicht kardioselektive Betablocker bei COPD (Risiko von Bronchospasmen).
6 Betablocker zusammen mit Verapamil (Risiko symptomatischer kardialer Reizleitungsstörungen).
7 Diltiazem oder Verapamil bei Herzinsuffizienz NYHA III oder IV (Gefahr der
Verschlechterung).
8 Kalzium-Kanalblocker bei chronischer Verstopfung (Gefahr der Verschlechterung).
9 Eine Kombination von ASS und einem Kumarin ohne H2-Blocker (außer

Nr. 4 / 2012
KVH • aktuell
Seite 35
Cimetidin wegen Interaktionen mit dem Kumarin) oder einem Protonenpumpenhemmer
(hohes Risiko einer gastrointestinalen Blutung).
10 Dipyridamol als Monotherapie zur kardiovaskulären Sekundärprävention (keine
Evidenz für Wirksamkeit).
11 ASS bei Ulkus-Anamnese ohne H2-Antagonist oder Protonenpumpenhemmer
(Blutungsrisiko).
12 ASS in einer Dosis über 150 mg pro Tag (erhöhtes Blutungsrisiko, keine Evidenz
für erhöhte Wirksamkeit).
13 ASS ohne koronare, zerebrale oder peripher-arterielle Symptome oder arteriellen
Verschluss in der Anamnese (nicht indiziert).
14 ASS gegen Schwindel, der keine eindeutige zerebrovaskuläre Ursache hat (nicht
indiziert).
15 Ein Kumarin bei einer ersten unkomplizierten Venenthrombose länger als sechs
Monate (kein gesicherter zusätzlicher Nutzen).
16 Ein Kumarin bei einer ersten unkomplizierten Lungenembolie länger als zwölf
Monate (kein gesicherter Nutzen).
17 ASS, Clopidogrel, Dipyridamol oder ein Kumarin bei einer Gerinnungsstörung
(hohes Blutungsrisiko).
Stopp!
Diese Verordnungen
sollten bei älteren
Patienten möglichst
vermieden werden.
B Gehirn und Psyche
1 Trizyklische Antidepressiva bei Demenz (kognitive Leistung kann sich weiter
verschlechtern).
2 Trizyklische Antidepressiva bei gleichzeitigem Glaukom (Gefahr der Exazerbation).
3 Trizyklische Antidepressiva bei gleichzeitigen kardialen Reizleitungsstörungen
(pro-arrhythmischer Effekt).
4 Trizyklische Antidepressiva bei gleichzeitiger Obstipation (Gefahr der Verschlechterung).
5 Trizyklische Antidepressiva zusammen mit einem Opiat oder Kalziumkanalblocker
(Risiko einer schweren Obstipation).
6 Trizyklische Antidepressiva bei Prostataadenom oder anamnestischem Harnverhalt
(Ischurie-Risiko).
7 Über einen Monat langwirksame Benzodiazepine wie Chlordiazepoxid, Fluazepam,
Nitrazepam, Chlorazepat oder Benzodiazepine mit langwirksamen Metaboliten
wie beispielsweise Diazepam (Gefahr einer prolongierten Sedation, von
Verwirrtheit, Gleichgewichtsstörungen, Stürzen).
8 Über einen Monat Neuroleptika als Langzeit-Hypnotika (Gefahr von Verwirrtheit,
Hypotonie, extrapyramidalen Nebenwirkungen, Stürzen).
9 Über einen Monat Neuroleptika bei Parkinsonismus (hohe Wahrscheinlichkeit,
dass sich extrapyramidale Symptome verschlechtern).
10 Phenothiazine bei Epileptikern (kann die Krampfschwelle senken).
11 Anticholinergika, um extrapyramidale Nebenwirkungen eines Neuroleptikums
zu behandeln (Gefahr anticholinerger Toxizität).
Sagen Sie uns Ihre Meinung!
Wie denken Sie über diese Liste bzw. deren einzelne Punkte? Ist sie praxistauglich? Haben Sie Anregungen
oder Kritik? Wir möchten diese ganz offen diskutieren und bitten um Ihre Zuschrift an:
Redaktion KVH aktuell, KV Hessen, Georg-Voigt-Straße 15, 60325 Frankfurt
Fax: 069 / 79502 501; e-Mail: info@kvhessen.de

Seite 36 KVH • aktuell
Nr. 4 / 2012
Stopp!
Diese Verordnungen
sollten bei älteren
Patienten möglichst
vermieden werden.
12 Ein SSRI bei einer klinisch signifikanten Hyponatriämie in der Anamnese.
13 Länger als eine Woche Antihistaminika der ersten Generation wie Diphenhydramin,
Chlorpheniramin, Cyclizin oder Promethazin (Gefahr der Sedierung und
anticholinerger Nebenwirkungen).
C Magen und Darm
1 Diphenoxylat, Loperamid oder Kodeinphosphat zur Behandlung einer Diarrhoe
mit unbekannter Ursache (Gefahr einer Diagnoseverschleppung, kann aus
einem toxischen Megakolon eine entzündliche Darmerkrankung machen oder
die Abheilung einer nicht erkannten Gastroenteritis verzögern).
2 Diphenoxylat, Loperamid oder Kodeinphosphat zur Behandlung einer
schweren Gastroenteritis, beispielsweise mit blutiger Diarrhoe, Fieber
oder schwerer systemischer Toxizität (Gefahr einer Exazerbation oder
Verschleppung einer Entzündung).
3 Prochlorperazin oder Metoclopramid bei Parkinson (Gefahr eines Parkinsonschubs).
4 Protonenpumpenhemmer bei peptischem Ulkus länger als acht Wochen
in voller therapeutischer Dosis (früher Absetzen oder Dosis reduzieren).
5 Anticholinerge Spasmolytika bei chronischer Obstipation (kann Obstipationsschübe
auslösen).
D Atemwege
1 Theophyllin als Monotherapie bei COPD (Nebenwirkungsgefahr durch schmalen
therapeutischen Bereich – bessere Alternativen verfügbar).
2 In der Dauertherapie der mäßiger bis schweren COPD systemische statt inhalierbarer
Kortikoide verordnen (unnötige Gefahr von Nebenwirkungen systemischer
Steroide).
3 Ipratropiumbromid bei Patienten mit Glaukom (Gefahr der Exazerbation).
E Bewegungsapparat
1 NSAR bei peptischem Ulkus oder Magenblutung in der Anamnese, es sei denn,
es wird gleichzeitig ein H2-Antagonist, ein Protonenpumpenblocker oder Misoprostol
gegeben (Gefahr eines Ulkus-Rezidivs).
2 NSAR bei moderater bis schwerer Hypertonie (> 160/100 mmHg) (Gefahr der
Exazerbation).
3 NSAR bei gleichzeitiger Herzinsuffizienz (Herzfunktion kann sich verschlechtern).
4 Länger als 3 Monate NSAR wegen leichter Gelenkbeschwerden bei Osteoarthritis
(nichtsteroidale Analgetika sind meist ebenso wirksam und daher zu bevorzugen).
5 Ein Kumarin und NSAR zusammen geben (gastrointestinales Blutungsrisiko!)
6 NSAR bei Patienten mit chronischem Nierenversagen (GFR 20 bis 50 ml/min)
(Gefahr der Verschlechterung der Nierenfunktion).
7 Steroide länger als drei Monate als Monotherapie bei rheumatoider Arthritis
und Osteoarthritis (Gefahr von systemischen Steroid-Nebenwirkungen).
8 Längere NSAR-Verordnung oder Colchicin wegen Gicht, wenn keine Kontraindikation
für Allopurinol vorliegt (Allopurinol ist bei Gicht das Mittel der ersten
Wahl).
F Urogenitalsystem
1 Anticholinergika zur Inkontinenzbehandlung an Demente verordnen (Verwirrtheit
kann verstärkt werden, es kann zu Agitiertheit kommen).
2 Anticholinergika bei chronischem Glaukom (Risiko der akuten Exazerbation).

Nr. 4 / 2012
KVH • aktuell
Seite 37
3 Anticholinergika bei chronischer Verstopfung (Gefahr der Exazerbation).
4 Anticholinergika bei chronischem Prostatismus (Gefahr der Urinretention).5
Alphablocker bei Männern mit häufiger Inkontinenz (Gefahr einer höheren Miktionsfrequenz
und Verschlechterung der Inkontinenz).
6 Alphablocker bei Patienten mit Langzeit-Blasenkatheter (länger als als zwei
Monate) (nicht indiziert!).
G Endokrines System
1 Glibenclamid oder Chlorpropamid bei Typ-II-Diabetes (Gefahr einer längeren
Hypoglykämie).
2 Betablocker bei Diabetikern mit häufigeren Hypoglykämien (mehr als eine pro
Monat) (es besteht die Gefahr, dass die hypoglykämischen Symptome
maskiert werden).
3 Östrogene bei Brustkrebs oder Venenthrombose in der Anamnese
(Rezidivgefahr).
4 Östrogene ohne Progesteron bei nicht hysterektomierten Frauen (Gefahr
eines Endometriumkarzinoms).
Stopp!
Diese Verordnungen
sollten bei älteren
Patienten möglichst
vermieden werden.
H Medikamente bei Sturzgefährdeten
(Faustregel für erhöhte Sturzgefahr: Ein Sturz in den zurückliegenden
drei Monaten)
1 Benzodiazepine (beeinträchtigen Aufmerksamkeit und Gleichgewichtssinn).
2 Neuroleptika (können Gang-Dyspraxie und Parkinsonismus verursachen).
3 Antihistaminika der ersten Generation (sedierend, können die Wahrnehmung
beeinträchtigen).
4 Blutdrucksenkende Vasodilatatoren bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie
(Blutdruckabfall > 20 mm Hg) (Gefahr von Synkopen und Stürzen).
5 Längere Opiatverordnung bei Patienten mit mehreren Stürzen in der Anamnese
(Gefahr von Schläfrigkeit, orthostatischer Hypotonie, Schwindel).
I Schmerzmittel
1 Langzeitverordnung von starken Opiaten wie Morphin oder Fentanyl als primäre
Therapie bei leichten bis moderaten Schmerzen (widerspricht den WHO-
Leitlinien).
2 Länger als zwei Wochen Opiate für Patienten mit chronischer Verstopfung ohne
ein begleitendes Laxans zu verordnen (Risiko der schweren Obstipation).
3 Langzeitverordnung von Opiaten bei Dementen, solange dies nicht aus palliativen
Gründen oder wegen stärkerer chronischer Schmerzen nötig ist (Gefahr
der kognitiven Verschlechterung).
J Substanzen aus der gleichen Klasse
Gleichzeitige Verordnung von zwei Substanzen aus der gleichen Klasse, wie beispielsweise
zwei Opiate, NSAR, SSRI, Schleifendiuretika oder ACE-Hemmer ist im
Prinzip nicht sinnvoll. Hiervon gibt es allerdings Ausnahmen, wie beispielsweise
die gleichzeitige Nutzung eines kurz- und langwirksamen Betamimetikums bei
Asthmatikern oder COPD-Patienten sowie die Gabe eines zusätzlichen Opiates, um
Durchbruchschmerzen zu kupieren.
Literatur:
1 Ehrenthal, K.: KVH aktuell Nr. 2/2011, S. 20.
2 Gallagher, P., Ryan, C., Byrne, S., Kennedy, J. & : STOPP (Screening Tool of Older Person’s Prescriptions) and
START (Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment). Consensus validation. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther.
46, 72–83 (2008).

Seite 38 KVH • aktuell
Nr. 4 / 2012
Beiträge
der
Redaktion
Bedeutung
für
unsere
Praxis
Was hilft, wenn die Metformin-
Monotherapie ausgereizt ist?
Dr. med. Uwe Popert
Der zusätzlich zu einer Metformin-Behandlung erfolgende HbA1c-senkende Effekt
einer Therapie mit Basalinsulin gegenüber einem DPP-4-Hemmer wurde in einer
multinationalen randomisierten Studie verglichen [1]. 515 Patienten mit einer nicht
mehr ausreichenden Metformin-Monotherapie wurden über 26 Wochen hinweg
entweder mit Sitagliptin oder mit Insulin Glargin behandelt.
Primärer Endpunkt war die HbA1c-Differenz. Ausgehend von einem Baseline-
HbA1c von 8,5% senkte Insulin Glargin durchschnittlich um -1,72% gegenüber
-1,13% bei Sitagliptin (Differenz -0,59%, 95% CI -0.77 bis -0,42). Entsprechend
erreichten mehr Patienten mit Insulin Glargin das vorgegebene HbA1c-Ziel von 7%
bzw. 6,5%, allerdings um den Preis von etwas vermehrten schweren Hypoglykämien
(n=3 gegenüber n=1 unter dem DPP-4-Hemmer). Unter Sitagliptin sank das
durchschnittliche Körpergewicht um 1,08 kg; bei den Insulinbehandelten stieg es
leicht um 0,44 kg.
Die Autoren um Pablo Aschner folgern daraus, dass bei nicht ausreichend mit
Metformin behandelbarem Diabetes Typ 2 Insulin Glargin effektiver als Sitagliptin
ist – bei insgesamt niedrigem Risiko von Hypoglykämien.
Die Autoren des begleitenden Editorials [2] verweisen darauf, dass es verlässlichere
Langzeit-Daten dazu bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse, Lebensqualität
und Kosten-Nutzen wohl erst mit der auf 7 Jahre Dauer angelegten ORIGIN-Studie
(Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) geben wird.
Ist Metformin ausgereizt, eher mit Insulin kombinieren
als mit den neuen Antidiabetika
Eigentlich bringt diese in der Presse viel beachtete Studie nicht viel Neues:
Es gibt weiterhin nur gute Studien-Belege für den Nutzen einer antidiabetischen
Therapie mit Metformin und Insulin (und in geringerem Maße auch für
Sulfonylharnstoffe) [3].
Der Blutzucker-senkende Effekt von Sitagliptin ist begrenzt.
Der Blutzucker-senkende Effekt von Langzeit-Insulinen ist stärker und deswegen
sind diese im Praxisalltag praktikabler.
bei niedrigen HbA1c-Zielen sind Unterzuckerungen ein beachtenswertes Risiko [4].
Insulin-Glargin hat gegenüber den NPH-Insulinen keine entscheidenden Vorteile,
deswegen sollten NPH-Insuline leitliniengerecht bevorzugt werden [5,6].
Interessenkonflikte: keine
Literatur:
1 Aschner P, Chan J, Owens DR, et al. EASIE investigators. Insulin glargine versus sitagliptin in insulin-naive
patients with type 2 diabetes mellitus uncontrolled on metformin (EASIE): a multicentre, randomised open-label
trial. Lancet. 2012 Jun 16;379(9833):2262-9
2 Diamant M. Choosing a blood-glucose-lowering agent after metformin. Lancet. 2012 Jun 16;379(9833):2220-1.
3 Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl
J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.
4 Institute for Quality and Efficiency in Health Care: Executive Summaries [Internet]. Cologne, Germany: Institute
for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG); Benefit assessment of long-term blood glucose lowering to
near-normal levels in patients with type 2 diabetes mellitus: Executive summary of final report A05-07, Version
1.0. 2005-. 2011 Jun 06.
5 Institute for Quality and Efficiency in Health Care: Executive Summaries [Internet]. Cologne, Germany: Institute
for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG); Long-acting insulin analogues in the treatment of diabetes
mellitus type 2: Executive summary of final report A05-03, Version 1.1. 2005-. 2009 Feb 26.
6 Waugh N, Cummins E, Royle P, et al. Newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes: systematic
review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2010 Jul;14(36):1-248. doi: 10.3310/hta14360.

Nr. 4 / 2012
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Hartenbach: „DIE CHOLESTERIN-LÜGE”
… zum aktuellen Stand der Debatte um die Cholesterinsenkung
Unter meinen Patienten sorgt Prof. HARTENBACHs Buch „Die Cholesterin-Lüge”
für einige Verwirrung. Nachdem ich das Buch selbst gelesen habe und mich einige
Aussagen durchaus nachdenklich gestimmt haben, bitte ich um Ihre Einschätzung.
Dr. med. A. KANSY (Facharzt für Allgemeinmedizin)
Wie der Buchtitel „Die Cholesterin-Lüge. Das Märchen vom bösen Cholesterin”
nahelegt, ist Walter HARTENBACH ein Gegner der Cholesterinsenkung, und zwar
jedweder Art. Eine Buchbesprechung ist im a-t unüblich und soll auch hier nicht
folgen. Da uns in den vergangenen Jahren aber immer wieder Anfragen zu dem
Bestseller, der 2012 in 32. Auflage erschienen ist, [1] erreichten, erscheint es uns
angebracht, vor dem Hintergrund der Hartenbachschen Position den aktuellen Stand
der Debatte zur Cholesterinsenkung zu beleuchten: Hartenbach gründet sein Veto
nämlich auf einen veralteten Diskussionsstand und simplifiziert die Kontroverse
bisweilen bis zur Unkenntlichkeit.
Vor etwa 20 Jahren wurde um die bevölkerungsweite Cholesterinsenkung, die
sowohl in den USA als auch in Europa in Leitlinien [2,3] empfohlen wurde, eine intensive
kontroverse Diskussion geführt. Einer ihrer Exponenten in Deutschland warbeispielsweise
der 2002 verstorbene Düsseldorfer Diabetologe Michael BERGER. [4]
Mit Recht verwiesen die damaligen Kritiker der Primärprävention mit Lipidsenkern
auf die bedenklichen Ergebnisse aus Studien und Metaanalysen. Die Senkung der
koronaren Sterblichkeit, die mit den vor der Statin-Ära verfügbaren Therapieoptionen
erreicht wurde, wurde durch einen Anstieg der nichtvaskulären Sterblichkeit
mehr als wettgemacht. [5] Aus dieser Diskussion Ende der 1980er, Anfang der
1990er Jahre zieht HARTENBACH seine Argumentation, wenn man bei der unbekümmerten
Mischung aus Behauptungen und Zitaten überhaupt von Argumentation
sprechen will. Den Fortgang der Erkenntnis und der Debatte nimmt der Autor
jedenfalls nicht mehr zur Kenntnis. Von den großen Statinstudien, die seit Mitte
der 1990er Jahre publiziert wurden, finden nur noch die 4S I -Studie (1994) [6] und
die WOSCOP I -Studie (1995) [7] Beachtung, werden aber ohne viel Federlesens als
„von der Industrie gefälschte Statistiken” erledigt.
Dabei markiert die 4S-Studie, eine zwar vom Hersteller MSD gesponserte, aber
methodisch gut durchgeführte Studie zur Sekundärprävention mit dem CSEHemmer
Simvastatin (ZOCOR, Generika), einen Wendepunkt in der Geschichte der medikamentösen
Cholesterinsenkung. Erstmals wurde hier der mortalitätssenkende Nutzen
eines Lipidsenkers überzeugend belegt. Das Ergebnis der 4S-Studie blieb zudem
nicht isoliert, sondern wurde 1998 durch die LIPID II -Studie [8] mit Pravastatin (PRA-
VASIN, Generika) und 2002 durch die unabhängig von der Industrie durchgeführte
HPS II -Studie [9] wiederum mit Simvastatin bestätigt. Beide Studien belegen ebenfalls
einen Überlebensvorteil unter den Statinen. Gemeinsam bilden vor allem diese drei
Studien, an denen ausschließlich oder überwiegend Patienten mit manifester atherosklerotischer
Erkrankung wie Herzinfarkt teilgenommen haben, die Evidenzbasis
für Statine in der Sekundärprävention dieser Erkrankungen, die hier inzwischen zur
Standardtherapie gehören – im Übrigen auch bei „normalen” Cholesterinwerten
(a-t 2002; 33: 83-4).
Dies bedeutet nicht, dass es heute keine Kontroverse um die Cholesterinsenkung
mehr gäbe. So ist ein Nutzen cholesterinsenkender Diäten – anders als es vielfach
proklamiert wird – bis heute nicht zweifelsfrei belegt (vgl. a-t 2010; 41: 19-23).
Strittig ist vor allem auch die Frage, ob die Senkung des LDL einen validen Surrogatparameter
für die Minderung klinischer Ereignisse wie Herzinfarkte darstellt. Aus
der Tatsache, dass Statine sowohl das Cholesterin senken als auch Herzinfarkte
Der
Gastbeitrag
Nachdruck aus
arznei-telegramm
8/2012
(a-t 2012; 43: 67-69)
mit freundlicher
Genehmigung der
Redaktion und des
Verlages des arzneitelegramm.
I
4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study WOSCOP = West of Scotland Coronary Prevention

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und Sterblichkeit mindern, kann nicht geschlossen werden, dass Cholesterinsenkung
mit welchen Mitteln auch immer, einen klinischen Nutzen hat. Statine haben neben
der Senkung des Cholesterins weitere gefäßaktive Wirkungen. Welche pharmakologischen
Effekte für den klinischen Nutzen entscheidend sind, ist dabei nicht
hinreichend geklärt. Umgekehrt wissen wir aus den Studien mit Clofibrat (außer
Handel: REGELAN) oder dem gar nicht erst zur Marktreife gelangten Torcetrapib,
dass mit bestimmten Lipidsenkern Morbidität und Mortalität trotz Cholesterinsenkung
gesteigert werden. Es ist daher zu fordern, dass Lipidsenker, so zum Beispiel
auch Ezetimib (EZETROL, in: INEGY), in kontrollierten Langzeitstudien auf ihren klinischen
Nutzen hin geprüft werden, bevor sie breit verordnet werden (a-t 2008; 39:
19-21). In diesen Kontext gehört auch die nach wie vor strittige Frage der optimalen
Strategie einer Statintherapie, nämlich als fixe Dosis („fire and forget”) [10] oder
Titration auf einen LDL-Zielwert hin, wie in vielen Leitlinien empfohlen. Während
der Nutzen einer Statintherapie in fixer Standarddosierung gut durch randomisierte
Langzeitstudien untermauert ist, gilt dies für die Titrierung auf bestimmte LDL-Werte
hin nicht (a-t 2011; 42: 28-9). [11]
Ein nach wie vor kontroverses Thema ist auch die Primärprävention atherosklerotischer
Erkrankung mit Statinen (vgl. a-t 2004; 35: 56-60). [12,13] Sowohl die
Studienlage als auch die Therapieentscheidungen in der Praxis sind hier mit deutlich
größeren Unsicherheiten behaftet als in der Sekundärprävention. Gleichwohl hat
sich auch hier der Kenntnisstand gegenüber der Zeit von vor 20 Jahren erheblich
erweitert. In mehr als zehn randomisierten Interventionsstudien mit klinischen Endpunkten
wurden Statine in der Primärprävention inzwischen geprüft. Konsistent
werden schwere koronare Ereignisse wie Herzinfarkte gemindert. Der absolute Nutzen
ist jedoch gering: Nach einer Metaanalyse [14] ergibt sich pro Jahr eine Number
needed to treat (NNT) von rund 400, im Vergleich zu einer NNT von 60 bis 170 pro
Jahr in den drei wichtigsten Sekundärpräventionsstudien. [6,8,9] Dabei dürfte dies
noch eine Überschätzung darstellen, da in einigen Primärpräventionsstudien bei
mehr als 10% der Patienten bereits eine Gefäßerkrankung bestand. Mit Ausnahme
der umstrittenen JUPITER II -Studie (a-t 2008; 39: 119-21) [15] lässt sich zudem in
keiner der großen Einzelstudien zur Primärprävention eine signifikante Minderung
der Gesamtsterblichkeit erkennen. Nach mehreren inzwischen veröffentlichten
Metaanalysen sinkt die Gesamtsterblichkeit relativ um rund 10% bis 15% – überwiegend,
aber nicht durchgehend signifikant. [14,16-19] Selbst wenn man von
einer signifikanten Minderung ausgeht, ist der Effekt jedoch sehr klein: Die NNT’s
liegen zwischen 650 und 700 pro Jahr, [14,18] wenn Patienten mit vorbestehenden
Gefäßerkrankungen gänzlich ausgeschlossen werden, sogar bei 1.100 bis 1.400
pro Jahr [17,19] (Sekundärprävention: 160 bis 280/Jahr). Dem stehen die Risiken
einer Statintherapie gegenüber, die in der Primärprävention prinzipiell nicht geringer
sind als in der Sekundärprävention (vgl. a-t 2012; 43: 31-2). Das Gros der Daten in
Primärpräventionsstudien bezieht sich auf Männer im mittleren Lebensalter. [18]
Frauen scheinen nach neueren Studien allerdings ähnlich zu profitieren wie Männer.
[15,20] Für den Beginn einer Primärprävention im hohen Lebensalter fehlen jedoch
nach wie vor hinreichende Daten: Die Ergebnisse für über 65-Jährige sollen sich
nach Metaanalysen zwar nicht von denen bei Jüngeren unterscheiden, [14,18] für
über 70 Jährige ohne manifeste Gefäßerkrankungen, die nach der PROSPER III -Studie
von einem Statin keinen Nutzen haben, [21] gibt es unseres Wissens aber keine
neueren gesonderten Auswertungen.
Angesichts dieser Datenlage ist es nachvollziehbar, dass sich einige Experten nach
wie vor gegen eine Primärprävention mit Statinen aussprechen, darunter auch das
unabhängige kanadische Arzneimittelbulletin „Therapeutics Letter”. [22] Es gibt
aber inzwischen auch viele kritische Experten, die die Primärprävention mit
II
III
HPS = Heart Protection Study, JUPITER = Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial
Evaluating Rosuvastatin, LIPID = Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease
PROSPER = Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk

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KVH • aktuell
Seite 41
Statinen in bestimmten Situationen befürworten. [23] Dabei besteht eine breite
Übereinstimmung darüber, dass nicht ein Laborwert behandelt werden soll, sondern
dass sich die Entscheidung für oder gegen eine medikamentöse Prävention an der
Höhe des kardiovaskulären Gesamtrisikos orientieren soll.
Über die Behandlungsschwelle selbst wiederum gibt es keinen allgemeinen
Konsens. Die Diskussion wird derzeit durch eine aktuell publizierte Metaanalyse der
CTT IV -Collaborators [19] neu angefacht, nach deren Ergebnissen koronare Ereignisse
bei Patienten ohne vorbestehende Gefäßerkrankungen nicht nur bei einem kardiovaskulären
10-Jahres-Risiko von unter 20%, sondern auch schon bei einem unter
10% signifikant gemindert werden. Die NNT’s sind aber hoch (303 bzw. 1.250/Jahr).
Eine klare Minderung der Gesamtsterblichkeit der primärpräventiv behandelten
Patienten ergibt sich zudem nur in der Gesamtgruppe einschließlich derjenigen mit
deutlich höherem Risiko. [19] Leitlinienempfehlungen variieren: Das britische NICE V
empfiehlt als Behandlungsschwelle ein kardiovaskuläres Risiko von 20% in zehn
Jahren. [24] Nach der Leitlinie der europäischen kardiologischen Gesellschaft (ESC)
kommt eine medikamentöse Therapie jedoch schon bei einem 10-Jahres-Risiko von
über 10% in Betracht. [25] Bei einer solchen Behandlungsschwelle, wie sie ähnlich
auch den CTTAutoren vorschwebt,[19] wären nach britischen Daten mehr als 80%
der über 50-jährigen Männer und mehr als die Hälfte der über 60-jährigen Frauen
Kandidaten für eine Statintherapie. [26] Die Umsetzung eines solchen Konzepts
würde demnach bedeuten, dass breite Bevölkerungsschichten ab einem bestimmten
Alter automatisch zu Patienten würden und beträchtliche finanzielle Ressourcen
für die Behandlung praktisch gesunder Menschen aufgebracht werden müssten.
Nach einem Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses erstattet die GKV die
Verordnung von Statinen in der Primärprävention erst ab einem Risiko von über
20% in zehn Jahren.[27] Neuseeländische Leitlinien sind noch konservativer: Hier
wird nach wie vor eine medikamentöse Primärprävention erst ab einem Risiko von
30% in zehn Jahren empfohlen. [28]
Die Ermittlung des Risikos ist ebenfalls nicht unproblematisch. In der Praxis hat
sich die Verwendung von Risikokalkulatoren wie PROCAM VI [29] oder arriba VI [30]
durchgesetzt. Unter pragmatischen Gesichtspunkten erscheint uns dies eine vertretbare
Lösung. Angesichts der unzureichenden Validierung aller verfügbarer Risikokalkulatoren
muss dabei aber berücksichtigt werden, dass die jeweils ermittelten
Werte auch bei präzisen Zahlenangaben nur eine grobe Schätzung darstellen. Wir
ziehen unter den verschiedenen Kalkulatoren den unter Beteiligung von Hausärzten
in Deutschland entwickelten Risikorechner arriba vor, unter anderem deshalb,
weil er gleichzeitig ein Beratungskonzept anbietet, das Ärzte unterstützen soll, die
besonders in der Primärprävention schwierige Entscheidung gemeinsam mit den
Patienten zu finden.
Das HARTENBACH-Buch „Die Cholesterinlüge” ist veraltet und klammert
wesentliche Erkenntnisse aus.
In der Sekundärprävention atherosklerotischer Erkrankungen mindern
Statine in mehreren Studien sowohl nichttödliche kardiovaskuläre
Komplikationen als auch die Sterblichkeit. Statine gehören bei diesen
Patienten heute zur Standardtherapie.
Auch in der Primärprävention gibt es mittlerweile eine Reihe von Studien,
in denen konsistent eine Minderung der Herzinfarktrate durch
Statine dokumentiert wird. Der Nutzen ist bei geringem kardiovaskulären
Ausgangsrisiko jedoch entsprechend klein. Die Gesamtsterblichkeit
dürfte bei diesen Patienten erst bei hohem Risiko gemindert sein.
arriba liefert
eine zuverlässige
Entscheidungs-
Grundlage
IV
V
VI
CTT = Cholesterol Treatment Trialists
NICE = National Institute for Health and Clinical Excellence
arriba = Akronym für die 6 Schritte der Entscheidungsfindung in der kardiovaskulären Prävention (www.arribahausarzt.de/arriba/index.html),
PROCAM = Prospective Cardiovascular Münster Study

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Statine sollten daher in der Primärprävention nur bei hohem kardiovaskulären
Risiko von über 20% in zehn Jahren in Betracht gezogen und
die Entscheidung für oder gegen eine Therapie gemeinsam mit den
Patienten getroffen werden.
Literatur (R =randomisierte Studie, M = Metaanalyse)
1 HARTENBACH, W.: Die Cholesterin-Lüge. Das Märchen vom bösen Cholesterin, 32. Aufl., Herbig Verlagsbuchhandlung
GmbH, München 2012
2 Consensus Conference: JAMA 1985; 253: 2080-86
3 Study Group, European Atherosclerosis Society: Eur. Heart. J. 1987; 8: 77-88
4 BERGER, M.: Dt. Ärztebl. 1991; 88: A-45-7
M 5 MULDOON, M.F. et al.: BMJ 1990; 301: 309-14
R 6 Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Lancet 1994; 344: 1383-9
R 7 SHEPHERD, J. et al.: N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1301-7
R 8 The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group: N. Engl. J. Med. 1998;
339: 1349-57
R 9 Heart Protection Study Collaborative Group: Lancet 2002; 360: 7-22
10 DONNER-BANZHOFF, N., SÖNNICHSEN, A.: BMJ 2008; 336: 288-9
11 HAYWARD, R.A., KRUMHOLZ, H.M.: Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes 2012; 5: 2-5
12 BLAHA, M.J. et al.: JAMA 2012; 307: 1489-90
13 REDBERG, R.F., KATZ, M.H.: JAMA 2012; 307: 1491-2
M 14 BRUGTS, J.J. et al.: BMJ 2009; 338: b2376
R 15 RIDKER, P.M. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 359: 2195-207
M 16 MILLS, E.J. et al.: J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 52: 1769-81
M 17 RAY, K.K. et al.: Arch. Intern. Med. 2010; 170: 1024-31
M 18 TAYLOR, F. et al.: Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. The Cochrane Database of Systematic
Reviews, Stand Sept. 2007
M 19 Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators: Lancet 2012; 380: 581-90
R 20 NAKAMURA, H. et al.: Lancet 2006; 368: 1155-63
R 21 SHEPHERD, J. et al.: Lancet 2002; 360: 1623-30
22 Therapeutics Letter, März-April 2010 http://www.ti.ubc.ca/sites/ti.ubc.ca/files/77.pdf
23 DONNER-BANZHOFF, N., SÖNNICHSEN, A.: BMJ 2008; 337: a2576
24 NICE: Lipid modification. Cardiovascular risk assessment and the modification of blood lipids for the primary
and secondary prevention of cardiovascular disease, März 2010;
http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11982/40689/40689.pdf
25 GRAHAM, I. et al.: Eur. Heart J. 2007; 28: 2375-414
26 EBRAHIM, S., CASAS, J.P.: Lancet 2012; 380: 545-7
27 G-BA: Arzneimittel-Richtlinie, Anlage III, Stand Okt. 2011 http://www.g-ba.de/downloads/83-691-269/AM-RL-
III-Verordnungseinschränkung-2011-10-01.pdf
28 New Zealand Guidelines Group: Primary Care Handbook 2012; zu finden über:
http://www.nzgg.org.nz/search?clinical_area_id=24
29 http://www.assmann-stiftung.de
30 http://www.arriba-hausarzt.de
(Weitere Informationen und die Möglichkeit des Abonnements unter www.arznei-telegramm.de)
Zwei Seiten, die Ihnen
die Behandlung von Diabetikern erleichtern
Bei chronisch Kranken kommt es sehr darauf an, dass der Patient sein Krankheitsbild versteht und
aktiv an der Behandlung mitarbeitet. Ganz besonders gilt dies beim Diabetiker. Entsprechen hoch
ist der Gesprächs- und Beratungsaufwand. Einer Erleichterung und Unterstützun in der Praxis stellen
die von der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Familienmedizin erstellten Informationsblätter
für Patienten dar. Auf den beiden folgenden Seiten finden Sie zum Kopieren entsprechende
Informationen zum Diabetes.

Informationen für Patienten
Leben mit Diabetes
Warum?
Eine Zuckerkrankheit erhöht das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall auf etwa das Doppelte. Natürlich
ist Diabetes nicht gleich Diabetes – Patienten, bei denen seit 2 Jahren eine geringe Erhöhung des Blutzuckers
festgestellt wurde, haben ein viel geringeres Risiko als solche mit 20-jähriger Zuckerkrankheit
und stark erhöhten Blutzucker-Werten. Und für die jungen schlanken so genannten Typ-1-Diabetiker,
deren Bauchspeicheldrüse kein Insulin mehr herstellt, gelten andere Maßstäbe als für die viel
größere Zahl meist übergewichtiger Typ-2-Diabetiker, an die wir uns
hier wenden.
Das Medikament Metformin kann bei übergewichtigen Diabetikern
das Risiko für einen Herzinfarkt um ein gutes Drittel senken und verursacht
keine Unterzuckerungen (siehe gesonderte Information). Wir
verordnen Metformin allen übergewichtigen Diabetikern, die ihren Zucker nicht
durch Gewichtsabnahme und Bewegung allein normalisieren können und die es vertragen.
Für alle anderen Zucker-senkenden Medikamente inklusive Insulin hat die große englische UKPD-Studie
(eine Untersuchung an 4000 Diabetikern) gezeigt, dass eine intensive Blutzucker-Senkung allein nichts
Wesentliches am Herz-Kreislauf-Risiko ändert. Mit diesen Medikamenten kann man die Häufigkeit von
Laser-Operationen an der Augen-Netzhaut senken – davon soll hier nicht weiter die Rede sein.
Wie?
Besonders bei älteren Zuckerkranken ist Hauptziel einer Blutzucker-Senkung, Diabetes-Beschwerden
wie Durst, Abgeschlagenheit und vermehrte Anfälligkeit gegen Infekte abzumildern.
Den Erfolg einer Blutzucker-Senkung kann man am besten mit dem Langzeit-Zucker-Wert HbA1c
messen. Das HbA1c gibt an, wie hoch der Blutzucker in den letzten 12 Wochen lag.
Allgemeine HbA1c-Ziele für alle Diabetiker sind nicht sinnvoll. Vielmehr sollten die Zielsetzungen
individuell zwischen Arzt und Patient vereinbart werden. Ein 40-jähriger Typ-II-Diabetiker würde
eher von einer „schärferen“ HbA1c-Senkung profitieren als eine Frau, die mit 75 Jahren zur Diabetikerin
geworden ist. Ein Mensch, der sehr unregelmäßig isst, hat vielleicht ein größeres Risiko für
Unterzuckerungen. Und bei sehr alten Menschen ist man meist davon überzeugt, dass sie durch eine
Normalisierung der Blutzucker-Werte eher Schaden erleiden, als dass sie davon profitieren.
Weil Diabetiker ein erhöhtes Risiko für Herzkrankheiten haben, werden Sie sich nach unserer
Beratung über Ihr persönliches Risiko vielleicht auch eher für eine Behandlung mit ASSund einen Cholesterin-Senker
entscheiden, als dies ein Mensch ohne Diabetes tun würde. In diese Risiko-Berechnung
gehen Ihre letzten HbA1c-Werte auch mit ein.
Bei vielen Diabetikern ist als zusätzliches Risiko auch der Blutdruck erhöht. Werte dauerhaft über
140/90 bezeichnet man als Bluthochdruck. Einige Untersuchungen haben auch gezeigt, dass eine
Senkung des Blutdrucks unter 140/90 besser vor Herzinfarkt und Schlaganfall schützt als die Senkung
des Blutzuckers. Für eine medikamentöse Blutdruck-Senkung wird man sich bei sehr stark erhöhten
Blutdruckwerten oder bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren entscheiden.
Wirksamer als jedes Medikament ist aber der Effekt von regelmäßiger körperlicher Bewegung. Ausdauersportarten
wie Joggen, Walken, Radfahren und Schwimmen senken Blutzucker und Blutdruck
so stark wie ein Medikament. Darüber hinaus wird das Risiko von Herzinfarkt und Schlaganfall noch
stärker gesenkt, als dies Medikamente können.
Man sollte bei der Bewegung ins Schwitzen kommen und der Herzschlag muss beschleunigt sein,
damit es etwas bringt. (siehe gesonderte DEGAM-Information zur Bewegung).
Bei Diabetes-Diät denken viele Menschen an die Diät-Abteilung im Supermarkt. Kaufen Sie dort
nicht – es ist nur unnötig teuer. Letztlich heißt Diabetes-Diät nichts anderes als gesundes Essen.
Weitere Informationen und Quellenangaben finden Sie in der Langfassung der
DEGAM-Leitlinie „Kardiovaskuläre Prävention“ im Internet unter www.degam.de
Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Familienmedizin
©: Günther Egidi , Huchtinger Heerstr. 41, 28259 Bremen
Die Erstellung der Information erfolgte unentgeltlich – es bestehen keine Interessenkonflikte.
Arzt für Allgemeinmedizin und Mitglied der DEGAM AG Leitlinien Version vom 22.09.2008

Informationen
für Patienten
XtraDoc Verlag Dr. Wiedemann, Winzerstraße 9, 65207 Wiesbaden
PVSt Deutsche Post AG, Entgelt bezahlt, 68689
Deutsche Gesellschaft für
Allgemein- und Familienmedizin
©: Günther Egidi , Huchtinger Heerstr. 41, 28259 Bremen,
Die Erstellung der Information erfolgte
unentgeltlich – es bestehen keine Interessenkonflikte.
Diese Information wurde überreicht von
PH863453V
Wenn ein Mitglied einer Familie Typ-2-Diabetiker ist, braucht man ihm keine andere Ernährung zu empfehlen als
den anderen Familien-Mitgliedern, die auch gesund bleiben wollen.
Meistens sind Diabetiker auch übergewichtig. In diesem Fall bedeutet Diät vor allem: fettes Essen vermeiden und
abnehmen. Das meist noch genügend im Körper vorhandene Insulin wirkt dann besser, und der Zuckerspiegel sinkt.
Ihr Bewegungsprogramm wird Ihnen zusätzlich beim Abnehmen helfen. Zuckerstoffe (Kohlenhydrate), die nur
langsam vom Körper aufgenommen werden (faserreiche Gemüse, Milch oder Vollkorn-Produkte), führen weniger
zu schädlichen Zucker-Anstiegen im Blut als Weißbrot, Süßigkeiten oder Obstsäfte.
Welche Risiken?
Eine zu ehrgeizige Zucker-Senkung kann mit erheblichen Nebenwirkungen (Unterzuckerung, Gewichtszunahme)
verbunden sein. Darum müssen die Ziele einer Blutzucker-Senkung und die möglichen Risiken bei jedem einzelnen
Patienten gut gegeneinander abgewogen werden. Für Diabetiker gilt besonders: vor Beginn eines Trainings-Programms
mit dem Hausarzt besprechen, wie intensiv das Training sein darf – damit beim Trainieren nichts passiert.
Welche Empfehlungen?
Im Rahmen des Vorsorge-Programms (Disease Management Programm = DMP) Diabetes finanzieren die Krankenkassen
Schulungen für Diabetiker.
Die Arzthelferinnen meiner Praxis sind darin ausgebildet, Patienten über alle Fragen der Zuckerkrankheit zu unterrichten.
Sie lernen, welche Komplikationen ein Diabetes haben kann,
wie man selbst den Zucker durch Urin-Proben kontrollieren kann,
wie die Ernährung bei Diabetes aussehen sollte,
und bei Patienten, die Insulin benötigen
wie man Insulin spritzt und
wie man den Blutzucker bestimmt, wenn Insulin notwendig ist.
Die Krankenkassen bieten auch persönliche Ernährungsberatungen und Bewegungs-Programme an, oder sie
unterstützen diese.
Was tun?
Persönliche Ziele
Ich möchte mich mehr bewegen, indem ich
Ich möchte in Wochen kg abnehmen.
Ich möchte einen Zielwert des HbA1c von % bis zum erreichen.