12_Leber,_Zirrhose

Spezielle Pathologie
der Leber
12. Teil

Entzündung der Leber
Leberentzündung
Hepatitis Teil 4
Leberzirrhose

Pathologie Leber
Hepatitis:
Einteilung:
kann vorgenommen werden nach:
A. makroskopischem Bild
kleinherdige Lebernekrosen / -entzündung
großherdige Lebernekrosen / -entzündung
diffuse Lebernekrosen / -entzündung
abszedierende (apostematöse ) Leberentzündung
proliferative (granulomatöse) Leberentzündung
chronische Hepatitis / Leberzirrhose

Pathologie Leber
Leberzirrhose (1):
von kirrhos = gelb (also ein Hinweis auf einen Ikterus)
Definition (1):
man findet in jedem Lehrbuch eine etwas andere Definition
von Zirrhose
die amerikanische Veterinärpathologie hat den Begriff
eliminiert und ersetzt durch „chronische (aktive) Hepatitis“
in Kombination mit dem Begriff "nodular regeneration"

Pathologie Leber
Leberzirrhose (2):
Definition (2):
Leberzirrhose ist ein:
die ganze Leber erfassender (diffuser) und irreversibler
Prozeß, der geprägt ist durch:
A. Untergang von Leberzellen (Nekrose)
B. Fibrose
C. Proliferation von Leberzellen (und Gallengängen)
D. Entzündung
was zu einem E. knotigen Umbau der Leber führt,
der dann seinerseits zu
F. Zirkulationsstörungen
G. und zum Organversagen führen kann

Pathologie Leber
Leberzirrhose (3):
die Zirrhose muß abgegrenzt werden von:
A. chronische Stauung führt zur Leberfibrose
B. umfangreichere, herdförmige Nekrosen führen zur
Narbenleber

Pathologie Leber
Leberzirrhose (4):
Vorkommen:
bei allen Tierarten
Ätiologie:
Leberzirrhose ist keine nosologische Einheit, sondern
die organtypische Spätmanifestation verschiedener
Primärerkrankungen
beim Menschen stehen der Alkohol (60-70% in Europa und
Nordamerika) und die Virushepatitis (20%, in Afrika mehr)
ganz im Vordergrund

Pathologie Leber
Leberzirrhose (5):
bei den Hsgt. gibt es Zirrhosen mit definierter Ätiologie bei:
- Speicherungskrankheiten (Cu-Speicherkrh. der Bedlington-Terrier)
evtl. auch bei Hämochromatose (s.o.)
- nach Aufnahme von Giftpflanzen (Kreuzkraut - Senecio-Arten,
Pyrrolizidin-Alkaloide; Pfd)
selten auch bei chronischen Stauungsvorgängen
ansonsten bleibt die Ursache ungeklärt, also in den allermeisten
Fällen (sog. kryptogene Zirrhose) !

Pathologie Leber
Leberzirrhose (6):
Pathogenese (1):
A. Untergang von Leberzellen (Nekrose)
entscheidend ist ein über einen längeren Zeitraum
anhaltender Untergang von Leberzellen (Nekrose)
- dieser kann auf umfangreicheren Untergängen von
Leberzellen beruhen
- wirkungsvoller sind allerdings langanhaltende Einzelzelluntergänge
(wenn peripher: Mottenfraß-Nekrosen)
- der Untergang kann beruhen auf einer:
- direkt schädigenden Wirkung (z.B. Kupfer)
- zytotoxischen Immunantwort (z.B. Hepatitisvirus)
- Versorgungsstörungen (s. später)

Pathologie Leber
Leberzirrhose (7):
Pathogenese (2):
B. Fibrose (1)
die Fibrose kann auf zwei Arten zustande kommen:
1. als reparativer Vorgang infolge des Leberzellunterganges
(sog. aktive Septen)
die Faserbildung erfolgt durch die Ito-Zellen, die sich
unter dem Einfluß von Mediatoren (v. Kupffer-, Endothelzellen)
oder Toxinen in Myofibroblasten umwandeln
ob es auch eine Bindegewebezubildung ohne vorherigen
Leberzell-Untergang gibt, wird zumindest beim Menschen
diskutiert

Pathologie Leber
Leberzirrhose (8):
Pathogenese (3):
B. Fibrose (2)
2. durch den Schwund von Leberzellen / - gewebe und
das „Übrigbleiben“ des bindegewebigen Gerüstes,
sog. Kollaps-Fibrose (passive Septen)

Pathologie Leber
Leberzirrhose (9):
Pathogenese (4):
C. Proliferation von Leberzellen (und Gallengängen) (1)
solange die Teilungsfähigkeit der Hepatozyten erhalten
ist kommt es zur Zubildung von Lebergewebe
dieser Vorgang ist selbst histologisch nicht immer leicht
zu erkennen (!)
wenn das intralobuläre Bindegewebe nicht mehr vorhanden
ist, findet die Zubildung ungeordnet statt (Leberzellplatten
mit 2 Zellreihen)
ein Teil (!) der Knotenbildung (s.u.) ist auf die Proliferation
zurückzuführen

Pathologie Leber
Leberzirrhose (10):
Pathogenese (5):
C. Proliferation von Leberzellen (und Gallengängen) (2)
in vielen Fällen kommt es zur hochgradigen Neubildung
von Gallengängen (Gallengangs-Proliferate, Gallengang-Sprosse)
die Interpretation ist (noch?) unklar:
- Gallengänge versuchen „Anschluß an das Lebergewebe
zu finden“
- Ausdruck eines von den Stammzellen (Ovalzellen)
ausgehenden Regenerationsversuches (nachdem die
Leberzellen dieses nicht mehr können?)

Pathologie Leber
Leberzirrhose (11):
Pathogenese (6):
D. Entzündung (1)
kommt in verschiedenen Formen vor:
1. mit PMN als resorptive Entzündung nach Leberzell-
Untergang (Hinweis auf Aktivität der Zirrhose),
häufig kleine Herde von der Größe einer Leberzelle
2. immunpathologische Reaktion auf ein Antigen, meist
zytotox. T-Lymphozyten, vor allem beim Menschen

Pathologie Leber
Leberzirrhose (12):
Pathogenese (7):
D. Entzündung (2)
3. als unspezifische Immunreaktion auf den langanhaltenden
Untergang von Lebergewebe, vor allem
Plasmazellen (autoreaktive Immunantwort)
-vor Ort
- im Knochenmark (Plasmozytose)
- Patienten mit Leberzirrhose haben häufig eine
hochgradige polyklonale Hypergammaglobulinämie
(Elektrophorese; DD: Myelom - M-Komponente)

Pathologie Leber
Leberzirrhose (13):
Pathogenese (8):
E. knotiger Umbau (1)
es muß der makroskopische vom histologischen Umbau
unterschieden werden (s.u.)
die Knoten kommen zustande durch:
- Regeneration des Lebergewebes (= Hügel) (s.o.)
- Fibrose (= Täler)
Knoten, die kein regelmäßig aufgebautes Lebergewebe
enthalten (keine erkennbare Zentralvene, Glissonsche Dreiecke,
radiäre Ausrichtung der Leberzellbalken), werden auch als
Pseudolobuli bezeichnet

Pathologie Leber
Leberzirrhose (14):
Pathogenese (9):
E. knotiger Umbau (2)
feinknotige Zirrhosen (mikronoduläre Zirrhose) entstehen
eher durch fortgesetzten Untergang einzelner
Leberzellen
dem entspricht die
postdystrophische Z. bei toxischen oder diätetischen
Ursachen, die kontinuierlich über längere Zeit eingewirkt
haben (Hd: Cu-Speicherung; Pfd: Kreuzkraut;
Pflanzenfresser im Zoo: Hämochromatose)

Pathologie Leber
Leberzirrhose (15):
Pathogenese (10):
E. knotiger Umbau (3)
makroskopisch grobknotige Veränderungen (makronoduläre
Zirrhose) entwickeln sich v.a. nach umfangreichen
Nekrosen (postnekrotische Zirrhose)
meist geht auch die mikronoduläre Z. in der Spätphase
in eine makronoduläre Z. über, damit hat dieses Einteilungsprinzip
nur einen begrenzten Wert (und wird z.T. in der
Humanmedizin bereits wieder verlassen)
die ganz alte Einteilung der Zirrhose in die atrophische (Laennecsche
Z.) und hypertrophische Zirrhose (Hanotsche Z.) ist obsolet

Pathologie Leber
Leberzirrhose (16):
Pathogenese (11):
F. Zirkulationsstörungen (1)
können alle Arten von Blutgefäßen, die Lymphgefäße und
das Gallengangsystem betreffen
es kommt zur Beeinträchtigung und Rückbildung des
Pfortadersystems, die Leberzellen werden überwiegend
durch die A. hepatica versorgt, das führt zu:
- intrahepatischen Shunts
- Mangelversorgung der Leberzellen
- mangelhafte Entgiftung des Pfortaderblutes
- portalen Hochdruck bis zum Ascites

Pathologie Leber
Leberzirrhose (17):
Pathogenese (12):
F. Zirkulationsstörungen (2)
d.h. die Folgen stellen sich an der Leber selbst, aber auch
im Gesamtorganismus (s.u.) ein
die Zirkulationsstörungen können wiederum zum Fortschreiten
des Leberzelluntergangs beitragen (circulus
vitiosus)

Pathologie Leber
Leberzirrhose (18):
Pathogenese (13):
G. Organversagen
Ausfall der Entgiftungsfunktion durch Shunt-Bildung und
zu wenig Lebergewebe > hepatoenzephales Syndrom
Ausfall der Synthesefunktion > u.a. Gerinnungsstörungen
Ausfall der Biotransformation (v.a. beim Pflanzenfresser
in tropischen Bereichen) > Photodermatitis durch Ablagerung
u.a. von Phylloerythrin

Pathologie Leber
Leberzirrhose (19):
Makro:
mikronoduläre Zirrhose:
- Leber gleichgroß oder verkleinert
- mit kleinknotiger (< 3 mm) bis glatter Oberfläche
- Organ häufig sehr derb
- evtl. veränderte Farbe (gelblich-grün)

Pathologie Leber
Leberzirrhose (20):
Histo:
mikronoduläre Zirrhose:
- der typische radiäre Aufbau der Läppchen ist nicht
mehr zu erkennen, unterschiedlich große Gruppen von
Leberzellen
- Zunahme des Bindegewebes in Form der Septen,
v.a. auch innerhalb der Läppchen,
darin enthalten
- Gallengangs-Proliferate
- Entzündungszellen
- Lebernekrosen sind nicht auffällig
- Regenerate sind vielfach nicht eindeutig
von den durch Septen zerstörten
ursprünglichen Läppchen abzugrenzen

Pathologie Leber
Kreuzkraut-Vergiftung, chronische (1):
Wirkstoff:
Pyrrolizidin-Alkaloide, wie z.B. Senecionin
Vorkommen:
in ca. 6.000 Pflanzenarten, aus 3 Familien (Asteraceae =
Korbblüter, Leguminosae = Hülsenfrüchtler, Fabaceae)
mit den drei wichtigsten Gattungen Senecio (Kreuzoder
Greiskraut-Arten), in den Tropen Crotalaria und
Heliotropium
Frage, wofür haben die Pflanzen diese Alkaloide?

Pathologie Leber
Kreuzkraut-Vergiftung, chronische (2):
Wirkmechanismus:
- Umwandlung der Alkaloide in hochreaktive Dehydropyrrolizidin-Derivate
durch Cytochrom P450
- können entgiftet werden durch Glutathion-S-Transferase
- können binden an Proteine und Nukleinsäuren
- unterbinden in unterschiedlichen Graden die DNA-Synthese
und die Mitose in den Hepatozyten, falls noch
Replikation möglich kommt es zur Polyploidisierung
> daraus resultieren auffällige Abweichungen in der Kernund
Zellmorphologie (Megalozyten, Zytoplasmaeinschlüsse
im Kern) aber auch apoptotischer Zelltod

Pathologie Leber
Kreuzkraut-Vergiftung, chronische (3):
Folgen:
- die Pferde entwickeln meist ein Hepatoenzephales Syndrom
- früher bekannt unter dem Namen „Schweinsberger-
Krankheit“ in den USA als „Walking disease“

Pathologie Leber
Leberzirrhose (21):
Makro:
makronoduläre Zirrhose:
- Oberfläche grobknotig
- große Knoten und breite BG-Züge
- Leber vergrößert oder gleichgroß, selten kleiner

Pathologie Leber
Leberzirrhose (22):
Histo:
makronoduläre Zirrhose :
- größere Knoten von Lebergewebe
- innerhalb der Knoten sollte die normale Architektur
noch gegeben sein (Läppchen und Glissonsche
Dreiecke sind zu erkennen)
- die Knoten sind von dichtem Bindegewebe umgeben
- das Lebergewebe kann regressive Veränderungen
(Verfettung) aufweisen
- chronische Entzündung
- Gallengangs-Proliferate