Behandlung der Interstitiellen Cystitis durch intravesikale - Thelosan

PRIV.-DOZ. DR. MED. A . VAN OPHOVEN
Behandlung der Interstitiellen Cystitis durch
intravesikale Instillationstherapie mit Glykosaminoglykanersatzstoffen
Die Interstitielle Cystitis (IC) ist eine selten diagnostizierte, sterile Harnblasenentzündung, die durch
Pollakisurie, imperativen Harndrang und chronischen Unterleibsschmerz im Bereich der Harnblase und des
äußeren Genitale gekennzeichnet ist.
Gelegentlich kommt es zur Schmerzlinderung nach
dem Entleeren der Blase, der Geschlechtsverkehr
wird regelmäßig als sehr schmerzhaft angegeben.
Die Miktionsfrequenz kann je nach Ausprägung der
Erkrankung weit über 50 Toilettengänge in 24 Stunden
erreichen. 1, 2 Im Krankheitsverlauf kann es zu einer
fortschreitenden Schrumpfung der Blase kommen.
Manche Nahrungsmittel, z. B. Kaffee oder Produkte
aus Zitrusfrüchten, können die IC-typischen
Beschwerden verstärken. Ebenso berichten viele
Patienten über undulierende Symptomverläufe, wobei
physischer und/oder psychischer Stress regelmäßig
zur Symptomexazerbation führt. 3, 4 Auffällig ist
weiterhin, dass IC-Patienten gehäuft an multiplen
Allergien leiden, sowie begleitend eine chronisch
entzündliche Darmerkrankung oder eine Fibromyalgie
vorliegt. 5-9 Die interstitielle Cystitis findet bereits
1836 erste schriftliche Erwähnung 10 und wird 1887
von Skene detailliert beschrieben. 11
Hinsichtlich der Pathogenese dieser chronischen Erkrankung
gibt es zahlreiche Hypothesen. Als mögliche,
die Interstitielle Cystitis auslösende Faktoren werden
u. a. eine Veränderung der Permeabilität der Blasenschleimhaut
infolge einer insuffizienten urothelialen
Glykosaminoglykan(GAG)-Deckschicht diskutiert. 12 In
der gesunden Blase wird das Urothel durch eine mucinöse
Deckschicht, die sich aus Glykosaminoglykanen
(GAG) formiert, bedeckt. Diese GAG-Schicht bildet eine
natürliche Barriere zwischen Urothel und Urin, welche
verhindert, dass Inhaltsstoffe des Urins durch das
Urothel hindurch treten und nervale Reize auslösen
können. 13 Es gibt starke Hinweise darauf, dass bei vielen
IC-Patienten eine epitheliale Dysfunktion mit abnormaler,
erhöhter Permeabilität auf dem Boden der
geschilderten GAG-Deckschichtinsuffizienz vorliegt. In
der Folge kommt es zur pathologisch gesteigerten
Irritation von Blasenmuskulatur sowie dauerhafter
nervaler Depolarisation. 12 Für die Schmerz- und Drangauslösung
scheint hierbei insbesondere Kalium, welches
in hoher Konzentration im Urin vorkommt, von
Bedeutung zu sein. Sobald Kalium das Urothel penetrieren
kann, führt es zur Depolarisation sensorischer
Nerven in der Blasenwand und unterhält eine kontinu-
14, 15
ierliche Symptominduktion.
Die zuvor dargestellte Hypothese bietet die Rationale
für die Instillation von Hyaluronsäure sowie von
Chondroitinsulfat, welche GAG-Defizite des Urothels
ausgleichen sollen und zu einem Wiederaufbau der
16, 17
subepithelialen Glykosaminoglykanschicht führen.
In prospektiven, klinischen Anwendungsbeobachtungen
wurde eine Wirksamkeit dieser Substanzen
bei Interstitieller Cystitis berichtet. Die Präparate
werden intravesikal instilliert; Patienten, die stärkste
Harnröhrenschmerzen beklagen tolerieren eine regelmäßige
Katheterisierung zu Instillationszwecken
gelegentlich schlecht. 12
Hyaluronsäure
Die Verabreichung des gelösten Natriumsalzes der
Hyaluronsäure substituiert den bei Interstitielle
Cystitis-Patienten beschriebenen Hyaluronsäureverlust
und führt zu einem Wiederaufbau der subepithelialen
Glykosaminoglykanschicht. 18 Die Hyaluronsäure
wird auch als „Viskoelastikum“ der Blase bezeichnet.
Darüber hinaus führt sie zu einer Verringerung
der Adhärenz von Immunkomplexen, zur Leukozyteninhibition
und einer Zunahme der Endothelproliferation.
Nebenwirkungen dieser Therapie sind
nicht bekannt.
In seiner prospektiven, klinischen Anwendungsbeobachtung
aus dem Jahre 1996 verabreichte Morales
25 Patienten 4 Wochen lang einmal wöchentlich
40 mg Hyaluronsäure und schloss über 12 Monate
eine einmalige monatliche Applikation an. Nach 12
Wochen konnte bei insgesamt 71 % der Patienten ein
komplettes oder partielles Therapieansprechen
dokumentiert werden. Auch nach 48 Wochen zeigten
noch 50 % der behandelten Patienten ein komplettes
bzw. partielles Therapieansprechen. 19
Eine Arbeitsgruppe um Nordling berichtete über 20
Interstitielle Zystitis Patienten, die über 3 Monate mit
Hyaluronsäure behandelt und 3 Jahre lang nachbeobachtet
wurden. Bei 2/3 der Patienten konnte eine
moderate Symptomlinderung beobachtet werden. 20
In einer Studie aus Österreich aus dem Jahre 2003
wurden 48 Interstitielle Cystitis-Patienten nach ihrer
maximalen Blasenkapazität in 4 Gruppen eingeteilt.
Alle erhielten Hyaluronsäureinstillationen. Alle Gruppen
erfuhren eine Symptombesserung; hierbei hatte
die Gruppe mit der geringsten Blasenkapazität die
schlechtesten Ergebnisse. 21
QUELLE
KONTAKT
Priv.-Doz. Dr. med.
Arndt van Ophoven
Leitender Arzt
Schwerpunkt für
Neurourologie
Universitätsklinikum
Marienhospital Herne
Ruhr-Universität Bochum
Widumer Straße 8
44627 Herne
arndt.vanophoven@
marienhospital-herne.de

QUELLE
Eine aktuelle Übersicht aus dem Jahr 2007 zur Thematik
analysierte 7 Studien, in deren Rahmen 172
Patienten mit Interstitieller Cystitis Hyaluronsäure
instilliert wurde. Hierbei wurde eine kurzfristige
Therapieresponse auf Hyaluronsäure von 30 %-73 %
und ein Langzeitansprechen nach 3 Jahren bis zu
55 % herausgearbeitet.
22 In der aktuellsten Arbeit aus dem Jahre 2008 behandelten
Riedl et al 126 IC-Patienten mit Hyaluronsäure-
Instillationen. Die Patienten wiesen vor Einschluss in
die Studie einen s. g. modifizierten Kalium-Provokationstest
als Ausdruck einer gestörten Urothelbarriere-Funktion
auf. 103 Patienten berichteten über
eine Symptomlinderung von mindestens 2 Einheiten
auf einer visuellen Skala von 0 bis 10, mittels derer
das therapeutische Ansprechen evaluiert wurde. Der
Ausgangswert auf dieser Skala betrug 8,5 und fiel
statistisch hochsignifikant auf 3,5 Punkte im Anschluss
der Therapie. 67 Patienten gingen aus der
Behandlung ohne oder mit minimalen Restschmerzen
hervor. Der Großteil von 101 Patienten berichtete
über eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität.
Unter den insgesamt 1.521 Instillationen traten
keinerlei klinisch relevante Nebenwirkungen,
abgesehen von irritativen Blasensymptomen durch
wiederholtes Katheterisieren, auf. 23
Chondroitinsulfat
Immunhistochemische Untersuchungen haben gezeigt,
dass im Urothel von IC-erkrankten Blasen ein
Chondroitin-Defizit vorliegt. 24 Dieser Proteoglykan-
Mangel wird als ein weiterer ätiologischer Faktor in
der Pathogenese der IC diskutiert (Verlust der
Barriere-Funktion des Urothels). Ähnlich der Hyaluronsäure-Therapie
wird versucht, durch die Chondroitin-Instillation
das Chondroitin-Defizit zu substituieren
und die Proteoglykan-Schicht des Urothels
aufzubauen.
Steinhoff hat in einer offenen Studie 18 IC-Patienten
40 ml 0,2-prozentiger Chondroitinsulfatlösung instilliert.
Prüfparameter waren Lebensqualitätsbögen,
IC-spezifische Symptom-Indices und Miktionsprotokolle,
mit deren Hilfe bei 13 Patienten eine Symptomlinderung
nachweisbar war. 25 Der Autor stellt
eine Placebo-kontrollierte Studie in Aussicht.
Nickel et al berichten über 53 IC-Patienten, welche mit
einer 2,0-prozentigen Chondroitinsulfatlösung initial
über 6 Wochen und dann über weitere 16 Monate
1mal monatlich behandelt wurden. 26 Das primäre Prüfziel
der multizentrischen Studie war eine gute oder
exzellente Verbesserung des Gesamtbefindens auf
einer insgesamt 7-stufigen, symmetrisch aufgebauten
Bewertungsskala, welche sowohl eine Verschlechterung
als auch Verbesserung des Befindens erfasste.
Erhebungszeitpunkt war Woche 10, dass heißt 4 Wochen
nach den initialen 6 Behandlungen. 47 der
Patienten wurden nach vorgenanntem Kriterium als
Therapieresponder identifiziert. Zum Zeitpunkt nach
24 Wochen waren 60 % der Patienten Therapieansprecher.
Es wurde ein statistisch und klinisch signifikanter
Rückgang in verschiedenen Symptomintensitätsscores
sowohl in der 10. als auch 24. Woche
verglichen mit dem Ausgangswert beobachtet. Die
Anwendung wurde gut vertragen, es traten keine relevanten
Nebenwirkungen auf. Die mittlere Symptomdauer
von 9,2 Jahren in der Patientengruppe unterstreicht
die Chronizität des Leidens.
Insgesamt 286 Patienten mit verschiedenen Formen
chronischer Blasenentzündungen wurde von
Nordling et al bezüglich der Wirksamkeit, Sicherheit
und Verträglichkeit von Chondroitinsulfatinstillationen
untersucht. Die große Patientengruppe umfasste
hierbei sowohl IC-Patienten als auch Patienten mit
Strahlen- und Chemocystitis sowie dem Syndrom der
überaktiven Blase. In der internationalen Multicenterstudie
wurden insgesamt bis zu 8 Instillationen
dokumentiert wobei ein Follow up von 3 Monaten
aufgezeichnet wurde. In der Betrachtung der Gesamtgruppe
fielen alle charakteristischen Symptome
einer chronischen Cystitis statistisch signifikant ab.
Die Miktionsfrequenz fiel ebenso wie die Drang- und
Schmerzintensität über den gesamten Beobachtungszeitraum
ab. Die funktionelle Blasenkapazität,
bestimmt mittels des ersten morgendlichen Urinvolumens,
stieg statistisch signifikant von 158 auf
187 ml an. Eine identisch gute Wirksamkeit wurde
auch bei der Subgruppenanalyse für die jeweiligen
Krankheitsbilder gesehen, um eine statistische Signifikanz
zu erzielen, waren jedoch die einzelnen
Patientenzahlen in den Untergruppen zu gering. 27
Kombination aus Chondroitinsulfat und
Hyaluronsäure
Seit Kurzem steht auch eine fixe Wirkstoffkombination
aus Chondroitinsulfat (48mg) und Hyaluronsäure
(48 mg) in steriler Lösung als Therapieoption
zur Verfügung.
Die Rationale einer kombinierten Blaseninstillation mit
Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat entspringt aus
o. g. Ergebnissen unter dem Konzept eines klinischen
Synergismus beider Substanzen. In einer aktuellen italienischen
Studie behandelte man 23 Frauen mit IC
intravesikal mittels einer viskösen Mischung aus
Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat in Kochsalzlösung.
28 Die Patientinnen erhielten drei Monate lang
wöchentliche Instillationen, nach dieser Zeit wurden
sie im Abstand von zwei Wochen bis zum Studienende
nach einem halben Jahr weiterbehandelt. Parameter
zur Beurteilung der Wirksamkeit waren Veränderungen
in einem standardisierten Fragebogen zur
IC, sowie Veränderungen des Symptoms Beckenschmerz
und der Drangsymptomatik. Darüber hinaus
wurde auch der Einfluss auf den Schmerz und die
Drangsymptomatik mittels visueller Analogskala (VAS)
untersucht. Nach zwölf Wochen zeigte sich durch die
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Therapie sowohl eine signifikante Verbesserung in
dem Fragebogen zur IC, als auch beim Symptom
Beckenschmerz und der Drangsymptomatik. Diese
Linderung hielt auch in der Phase an, in welcher die
Behandlungen alle zwei Wochen erfolgten. Das mittlere
Miktionsvolumen stieg von 143 ml auf 191 ml,
lediglich auf die Miktionsfrequenz hatte die Therapie
keinen signifikanten Einfluss. Die Schmerzen und die
Drangintensität konnten durch die Therapie deutlich
gesenkt werden: VAS-Werte nahmen beim Schmerz
von 5,4 auf 3,6, beim Harndrang von 6,0 auf 3,5 ab. Die
Therapie erwies sich erwartungsgemäß als sehr gut
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verträglich: Kein Studienteilnehmer zeigte eine Unverträglichkeit
oder Nebenwirkungen in Zusammenhang
mit den Blaseninstillationen. Zusammenfassend zeigte
die Studie, dass die intravesikale Therapie mit einer
Kombination aus Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat
bei sehr guter Verträglichkeit Schmerzen und Drangsymptomatik
bei IC signifikant bessern kann; zudem
nimmt das Miktionsvolumen zu.
Generell ist die Überprüfung der zuvor dargelegten
Ergebnisse im Rahmen prospektiver, kontrollierter
Studien wünschenswert.
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Floor Dysfunct 2008 Mar.
QUELLE
IMPRESSUM
SONDERDRUCK aus:
Lebendige Wissenschaft
Spitzenforschung in der
Urologie – Innovationen und
Auszeichnungen 2009
Autor:
Priv.-Doz. Dr. med.
Arndt van Ophoven
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