21-24 Richtlinien Tumormarker - SGKC/SSCC

Arbeitsgruppe «Richtlinien und Standards» der SGKC Nr. 4/01 Juli 2001
Tumormarker Fassung 1.1
1. Zielsetzung
Die vorliegende Zusammenstellung versucht nach nahezu 20 Jahren klinischer Anwendung von Tumormarkern Laboraspekte aus
der unlängst publizierten Konsensus-Empfehlung (1) der Europäischen Gruppe für Tumormarker (EGTM) widerzugeben. Sie beschränkt
sich auf etablierte Marker mit belegtem klinischen Nutzen. Auch hier ist freilich die Diskussion noch durchaus offen, und
manche grundlegenden Daten fehlen.
2. Messgrössen
Prostata-spez.
Antigen (PSA)
1-Fetoprotein
(AFP)
Choriongonadotropin
(hCG)
Cancer antigen
(CA) 125
CA 15-3
2-Mikroglobulin
Carcinoembryonales
Antigen(CEA)
Neuron specific
enolase (NSE)
Halbwertszeit
Präanalytik (2)
Probe
Stabilität
20°/4°C
Störfaktoren 1
Einflussgrössen 2
2-3 d
Serum (S)
7 d / 30 d
Bilirubinämie
Alter, Rasse,
Chemotherapie,
Katheter, benigne
urologische
Erkrankungen,
Manipulationen
2-8 d
S
7 d / 7 d
Alter, Schwangerschaft,
Hepatitis,
Lebercirrhose
1-2 d
S, [Heparinat-]
Plasma (P)
1 d / 3 d
Menopause,
Schwangerschaft,
Uterusmyom,
Ovarzysten
ca. 5 d
S, P
3 d / 5 d
Menstruation,
Schwangerschaft,
gynäkol. Erkrankungen,
benigner
Ascites, Autoimmunerkrankungen,
5-7 d
S, P
nicht bekannt/5d nicht bekannt
Alter, Schwangerschaft,
Laktation
ca. 2 h
S, P
Hyperparathyreodismus,
Niereninsuffizienz,
virale
Infekte
2-8 d
S, P
1 d / 7 d
Speichel
Rauchen, Alter,
benigne
pulmonale,
gastrointestinale,
urogenitale,
Mamma-Erkrankungen
ca. 1 d
S
2 d / 3 d
Hämolyse,
Thrombozyten
Chemotherapie,
benigne
pulmonale
Erkrankungen
Analytik 3
Messunschärfe
in einem Labor
zwischen
Labors
generell immunchemisch
5 % (Variationskoeffizient
[VK])
20 % (VK)
4 %
15 %
4 %
15 %
7 %
15 %
7 %
20 %
12 %
5 %
20 %
12 %
50 %
Intraindividuelle
Streuung
14 % (VK)
nicht bekannt
nicht bekannt
14 %
6 %
nicht bekannt
9 %
nicht bekannt
Kosten (Fr.)
45.-
45.-
45.-
50.-
50.-
45.-
45.-
50.-
1
Generell können human anti-mouse antibodies (HAMA), die durch diagnostische oder therapeutische Massnahmen im Patienten erzeugt worden sind, die
verwendeten Immunoassays stören.
2
Die Tumormarker-Konzentration ist abhängig von Synthese, Freisetzung, Tumormasse, aber auch von Blutversorgung sowie Störungen der Ausscheidung.
Besonders wichtig ist es, an iatrogene Einflüsse, z.B. endoskopische Verfahren zu denken, die zu vermehrter Freisetzung führen können (3).
3
Weil die Messwerte bei einzelnen Markern über Grössenordnungen verschieden sein können, muss mit carry over oder high dose hook effects gerechnet
werden.
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Groupe de travail «Directives et normes» de la SSCC
LABOLIFE
3. Diagnostik
Alle Autoren betonen für alle Marker den Mangel an Sensitivität für die Früherkennung sowie den Mangel an Spezifität für Malignität.
Eine Diagnose ist in jedem Fall histologisch/cytologisch abzusichern.
3.1.Screening
Die Bestimmung von Tumormarkern gilt mit folgenden Ausnahmen für Screeningzwecke als nicht geeignet:
• PSA bei Männern > 50 Jahren, zusätzlich zur manuellen Prostata-Untersuchung.
• AFP bei Personen mit erhöhtem Risiko für hepatozelluläres Ca.
• AFP und hCG bei Personen mit erhöhtem Risiko für Keimzelltumoren.
3.2.Differenzialdiagnose
• PSA kann bei urologischen Beschwerden zur Abgrenzung eines Prostata-Ca von einer benignen Hyperplasie beitragen. Besonders
aussagekräftig ist der Quotient Gesamt/freies PSA, wobei ein Wert von ≥ 0,27 ein Karzinom mit erheblicher Sicherheit ausschliesst
und eine überflüssige Biopsie vermeiden kann.
• NSE erlaubt bei sehr hohen Werten die Zuordnung und Behandlung eines wenig differenzierten Bronchus-Ca als kleinzellig.
• AFP legt bei stark erhöhten Werten bei Lebertumoren mit nicht eindeutiger Histologie die Behandlung wie ein hepatozelluläres
Karzinom nahe.
• Beim Lungen-Ca können mit Hilfe von CEA, NSE und CYFRA 21-1 small (SCLC) von non small cell lung cancer (NSCLC) unterschieden
werden.
3.3.Prognose
• ß2-Mikroglobulin ist ein wesentlicher prognostischer Faktor bei hämatologischen Malignomen, zusammen mit LDH und anderen
Messgrössen (B-Symptome).
• AFP und hCG erlauben eine Einteilung von metastasierenden Keimzelltumoren in prognostische Gruppen.
4. Therapieüberwachung (4)
CEA AFP CA 19-9 CA 72-4 CA 125 CA 15-3 NSE CYFRA hCG PSA Thyreoglobulin
Kolon • •
Pankreas • •
Magen • • •
Oesophagus
•
Hepatozellulär •
Gallenwege
•
Mamma • •
Ovar • •
Chorion
•
Lunge SCLC • Lunge NSCLC • HNO-Tumoren
•
Keimzell • •
Prostata
•
Schilddrüse
•
Kolorektale Tumoren: CEA hat für die Erfassung von Rezidiven eine Sensitivität von ca. 80 %, eine Spezifität von ca. 70 %. Besonders
wertvoll ist die Messgrösse für die Erfassung von Lebermetastasen.
Keimzelltumoren: AFP, in Kombination mit hCG, weist für die Erfassung von Rezidiven eine Sensitivität von > 80 % bei einer Spezifität
von nahezu 100 % auf.
Mamma-Ca: CEA und CA 15-3 erlauben in Kombination die Früherfassung von Metastasen in 60-80 % der Patientinnen, besonders
in Knochen oder Leber.
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Arbeitsgruppe «Richtlinien und Standards» der SGKC Nr. 4/01 Juli 2001
5. Zeitliche Intervalle für Wiederholungen
Der Termin für Kontrolluntersuchungen ist in Abhängigkeit von der Halbwertszeit und der ursprünglichen Konzentration zu wählen:
Nicht zu früh, um nicht eine inkomplette Operation vorzutäuschen, und nicht zu spät, um nicht ein Rezidiv zu verpassen. Beispiel:
Bei einer präoperativen CEA-Konzentration von 100 mg/l ist eine erste Kontrolle frühestens nach ca. 40 Tagen indiziert. In jedem
Fall sind Verläufe aussagekräftiger als Einzelbefunde.
Vor dem Hintergrund von biologischer und analytischer Streuung wird häufig als signifikanter Unterschied zu einem Vorwert eine
Veränderung um ± 25 % betrachtet (5). Zwecks Sicherung eines derartigen Unterschiedes ist in der Regel eine zweite Blutprobe zu
verlangen.
6. Andere Messgrössen und Verfahren
6.1.Obsolete
Messgrössen
6.2.Weitere
Messgrössen
Saure Phosphatase, mit und ohne Tartrathemmung, enzymatisch wie auch als EIA
• Estrogenrezeptoren (125.-), Progesteronrezeptoren (125.-) für die Abschätzung des Therapieerfolgs beim Mamma-Ca.
• Tissue polypeptide antigen (TPA, 45.-) für Verlaufskontrolle von Blasen- und Lungen-Ca.
• Tissue polypeptide specific antigen (TPS, nicht in Analysenliste) für die Verlaufskontrolle des metastasierenden Mamma-Ca.
• Calcitonin (60.-) für die Diagnostik und Verlaufskontrolle von medullären Schilddrüsen-Ca. S, P, haltbar nur gefroren.
• Freies PSA (25.-), Serum binnen 3 h abzentrifugiert, Haltbarkeit nicht bekannt. Die Bestimmung wird nur bei Gesamt-PSA
zwischen 4 und 10 mg/l vorwiegend bei jüngeren Patienten empfohlen. Es ist zu beachten, dass nur ein äquimolar messender
Test, der die verschiedenen Proteinformen mit gleicher Präferenz erkennt, ein unverfälschtes Bild geben kann.
• CA 19-9 (50.-) hat für die Verlaufskontrolle des Pankreas-Ca eine eingeschränkte Spezifität. S, P, Haltbarkeit 20/4 °C 7 d / 30 d.
• CA 72-2 (50.-) für die Verlaufskontrolle von Magen-Ca. S, P, Haltbarkeit 7 d / 30 d.
• SCC (50.-) für die Verlaufskontrolle von Cervix-Ca. S, P, Haltbarkeit 7 d / 1 Monat.
• CYFRA 21-1 (50.-) für die Differenzialdiagnose von Lungentumoren. S, P, Haltbarkeit 7 d 1 Monat.
• S-100 (nicht in Analysenliste), Serum, Haltbarkeit nicht bekannt. Verlaufskontrolle des malignen Melanoms.
7. Kommentar
Analytisch führt die ungenügende Standardisierung zu einer persistierenden Methodenabhängigkeit sowie fehlender Vergleichbarkeit
zwischen Laboratorien (Mess- und Referenzwerte).
Trotz der skizzierten Mängel geniesst die Bestimmung von Tumormarkern aktuell eine gewisse praktische Beliebtheit, die vermutlich
zum Teil dem suggestiven Namen zu verdanken ist. Stamey (6) kritisierte kürzlich den undifferenzierten Einsatz von PSA angesichts
der Tatsache, dass ca. 40 % der über 65-jährigen Männer ein Prostata-Karzinom aufweisen, aber nur etwa einer von 177
daran stirbt.
8. Referenzen
1) EGTM: Consensus Recommendations. www.med.uni-muenchen.de/egtm
2) Guder WG, Narayanan S, Wisser H, Zawta B. Samples: From the Patient to the Laboratory. 2. Aufl., GIT, Darmstadt 2001
3) Kohse KP, Wisser H. Antibodies as a Source of Analytical Errors. J Clin Chem Clin Biochem 1990; 28: 881-892
4) Stieber P. Möglicher Einsatz der Tumormarker in der Nachsorge. Der Bay Int 1996; 16: 42-54
5) Soletormos G et al. Interpretations of results for tumor markers on the basis of analytical imprecision and biological variation.
Clin Chem 1993; 39: 2077-2083
6) Stamey TA. Preoperative Serum PSA Below 10 µg/l Predicts Neither the Presence of Prostate Cancer Nor the Rate of Postoperative
Failure. Clin Chem 2001; 47: 631-634 (Opinion)
Begutachtet von:
Korrespondenz:
U.S. Huber-Tribolet, Zürich
P. Hagemann, medica, Postfach, 8024 Zürich
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