Lacteol ® Produktmonografie (PDF)

Produktmonografie

Lacteol® Produktmonografie

Inhalt
1 Lacteol®: Das Antidiarrhoikum auf Basis humaner Laktobazillen 1
2 Krankheitsbild 2
2.1 Epidemiologie 2
2.2 Pathophysiologie 3
2.3 Therapieoptionen 5
3 Wirkmechanismen 6
3.1 Ausbildung eines schützenden Biofilms 7
3.1.1 Adhäsion von Lactobacillus acidophilus LB an humane Darmzellen
im Zellkulturmodell 7
3.1.2 Schutz menschlicher Epithelien vor Adhäsion und Invasion durch
enteropathogene Mikroorganismen in Gegenwart von hitzeinaktivierten
L. acidophilus LB-Bakterien und ihrem fermentierten Kulturmedium 8
3.1.3 Hemmung der systemischen Dissemination von enteroinvasivem
Campylobacter jejuni ausgehend vom Verdauungstrakt bei Mäusen 10
3.2 Antibakterielle Wirkung 11
3.2.1 Bakteriostatische Wirkung von Lacteol® 11
3.2.2 Antibakterielle Wirkung des fermentierten Kulturmediums von
Lactobacillus acidophilus LB (LB-Spent Culture Supernatant: LB-SCS) 12
3.2.2.1 Wirkung des fermentierten Kulturmediums (LB-SCS) auf die
Lebensfähigkeit grampositiver und gramnegativer Bakterien 13
3.2.2.2 Wirkung von Antibiotika und fermentiertem Kulturmedium
(LB-SCS) auf die Lebensfähigkeit und Pathogenität des
enteroinvasiven S. typhimurium SL1344-Stammes 13
3.2.2.3 Wirkung von Antibiotika und fermentiertem Kulturmedium
(LB-SCS) auf die Lebensfähigkeit von intrazellulären Salmonellen
(S. typhimurium SL1344) in menschlichen Caco-2-Darmzellkulturen 14
3.2.2.4 Antibakterielle Wirkung des fermentierten Kulturmediums
(LB-SCS) auf S. typhimurium SL1344 in vivo am Mausmodell 15
3.2.3 Untersuchungen zum Mechanismus der antibakteriellen Wirkung
des fermentierten Kulturmediums (LB-SCS) 16
3.2.3.1 Wirkung des fermentierten Kulturmediums (LB-SCS) auf
intrazelluläre S. typhimurium SL1344 im humanen Caco-2/TC-
7-Darmzellkultur-Modell: Zytologische Untersuchungen 16
3.2.3.2 Wirkung von LB-SCS auf diffus adhärente E. coli (DAEC) im
humanen Caco-2/TC-7-Darmzellkultur-Modell:
Zytologische Untersuchungen 17
3.3 Unspezifische Immunstimulation der Schleimhäute 19
3.4 Wachstumsstimulation der säurebildenden Abwehrflora 20

4 Klinische Daten 21
4.1 Klinische Studien 21
4.1.1 Offene Studien 22
4.1.1.1 Bei Kindern 22
4.1.1.2 Bei Erwachsenen 22
4.1.2 Kontrollierte Doppelblindstudien 24
4.1.2.1 Bei Kleinkindern und Kindern 24
4.1.2.2 Bei Erwachsenen 30
4.1.2.3 Studien an Patienten mit chronischen Durchfällen, China 31
5 Forschungsergebnisse aus neuen Therapiefeldern 32
5.1 Helicobacter-Eradikation 32
5.1.2 Wirkung des fermentierten Kulturmediums von L. acidophilus LB
(LB-SCS) auf Helicobacter pylori 33
5.1.3 Eradikation von Helicobacter in vivo am Mausmodell 34
5.1.4 Klinische Studie: Eradikation von Helicobacter pylori 34
5.2 Funktionelle Darmstörungen: Reizdarmsyndrom 35
6 Toxikologische Daten 37
6.1 Akute Toxizität 37
6.2 Chronische Toxizität, Reproduktionstoxizität, embryofetale und
perinatale Toxizität, mutagenes und karzinogenes Potenzial 37
6.3 Sicherheitstestung der Chargen 37
7 Pharmazeutische Daten 38
7.1 Wirkstoff 38
7.2 Herstellung 38
7.2.1 Herstellung des Basisnährmediums 38
7.2.2 Industrielle Fermentation 38
7.2.3 Thermische Behandlung und Lyophilisation 39
7.2.4 Kontrolluntersuchungen des Lyophilisats 39
7.3 Zusammensetzung 40
7.3.1 Lacteol® Pulver 40
7.3.2 Lacteol® Kapseln 41
8 Lacteol®: Geschichte eines Antidiarrhoikums 42
9 Fachinformation 43
10 Literaturverzeichnis 45

1
EINLEITUNG
1 Lacteol®: Das Antidiarrhoikum auf Basis
humaner Laktobazillen
Abb. 1: Lacteol® Stamm
in der Teilungsphase
Lacteol® ist ein Antidiarrhoikum mikrobieller Herkunft.
Der Wirkstoff besteht aus gefriergetrockneten Milchsäurebakterien
(10 x 10 9 Laktobazillen 1 pro Einzeldosis),
die in ihrem fermentierten Kulturmedium inaktiviert wurden.
Die Lacteol® Milchsäurebakterien wurden bislang als
Lactobacillus acidophilus LB klassifiziert und unter dieser
taxonomischen Bezeichnung als arzneilich wirksamer
Bestandteil von Lacteol® deklariert. Es war bekannt, dass
es sich um einen besonderen L. acidophilus Stamm handelt, der daher die zusätzliche Bezeichnung
„LB“ für „Laboratoire du Lactéol du Docteur Boucard“ trug. Neue analytische Methoden
ermöglichten nun eine genauere taxonomische Einstufung 1 . Die besonderen pharmakologischen
Eigenschaften von Lacteol® ergeben sich aus den Eigenschaften des Originalstammes und dem
speziellen Fermentierungsprozess.
Die wichtigsten Eigenschaften von Lacteol®:
Die für Lacteol® verwendeten Milchsäurebakterien (Lactobacillus acidophilus LB) sind Teil
der physiologischen menschlichen Darmflora. Jede Lacteol® Einzeldosis enthält eine sehr
hohe Konzentration inaktivierter Milchsäurebakterien. Die Bakterien werden in ihrem
fermentierten Kulturmedium durch Hitze inaktiviert und anschließend lyophilisiert; hierdurch
wird eine hohe Stabilität und Anwendersicherheit des Arzneimittels gewährleistet.
Die inaktivierten Lacteol® Milchsäurebakterien adhärieren an menschlichen Darmzellen
und verhindern dadurch die Adhäsion und zelluläre Invasion Durchfall verursachender
Mikroorganismen.
1
Neue taxonomische Einstufung der Lacteol® Milchsäurebakterien: Lactobacillus (fermentum
und delbrueckii). In dieser Monografie wird einheitlich der Terminus Lactobacillus acidophilus LB
benutzt.

2
KRANKHEITSBILD
2 Krankheitsbild
2.1 Epidemiologie
Akute Durchfälle sind in der Regel infektiös, und die Liste der pathogenen Keime wird sowohl in
den westlichen Industrieländern als auch in der Dritten Welt immer länger (Dosso et al. 1998,
SNFGE 2001). Dank verbesserter, insbesondere molekularbiologischer Verfahren kennt man
inzwischen auch die Bedeutung bestimmter schwer zu diagnostizierender Erreger:
• Viren (u. a. Rotaviren, Noroviren, Adenoviren),
• schwer zu isolierende Bakterien (z. B. Campylobacter),
• einige Stämme von Mikroorganismen, die üblicherweise in der Darmflora Vorkommen, von
denen sich aber einige Stämme exogener Herkunft als invasiv oder enterotoxisch erwiesen
haben, wie z. B. E. coli (Guandalini, Fasano 1993; Levine 1987).
In den westlichen Ländern sind die verstärkt auftretenden Durchfälle im Winter überwiegend
viralen Ursprungs, während die Sommerdurchfälle eher bakteriell verursacht werden. Hauptrisikofaktoren
sind der Verzehr bestimmter Lebensmittel, der Kontakt mit an akutem Durchfall
leidenden Personen und Reisen (SNFGE 2001).
Darüberhinaus weiß man, dass Störungen der physiologischen Darmflora auch auf Grund von
klimatischen Einflüssen und Medikamenten auftreten können (Guandalini, Fasano 1993;
Magnusson, Stjernstrom 1982). In Entwicklungsländern sind bakteriell bedingte Diarrhöen
immer noch Auslöser von Epidemien (Dosso et al. 1998).
Die häufigsten Durchfallerreger
Rotaviren lösen weltweit mehr als 70 % der schweren Durchfallerkrankungen bei Kindern aus
und sind damit die häufigste Ursache von Darminfektionen in dieser Altersgruppe. Kinder weisen
eine hohe Empfänglichkeit gegenüber einer erstmaligen Rotavirusinfektion auf, da sich
eine Teilimmunität erst infolge dieser Infektion entwickeln kann. In Entwicklungsländern haben
Rotavirus-Erkrankungen eine besondere Bedeutung, weil sie maßgeblich zur Mortalität im
Kindesalter beitragen. Es wird geschätzt, dass in Afrika, Asien und Lateinamerika jährlich etwa
500 Millionen Kinder erkranken und etwa 600.000 bis zu einer Million durch Rotavirus-Infektionen
sterben.
In den westlichen Industrieländern erkranken am häufigsten Säuglinge und Kinder im Alter von
6 Monaten bis zu 2 Jahren. Bei einer Schweizer Untersuchung waren 41 % der Stuhlproben von
durchfallkranken Kindern im Alter bis zu 4 Jahren Rotavirus-positiv (Laubereau et al. 1999). In
Deutschland gehören Rotaviren zu Beginn des 21. Jahrhunderts zu den vier häufigsten Erregern
von behördlich gemeldeten Durchfällen. Die minimale Infektionsdosis liegt bei 10 Viruspartikeln,
die zudem auch aerogen durch Sekrete der Atemwege verbreitet werden können. Die Erkrankung
ist also hoch ansteckend.
In den letzten Jahren trat der Großteil der Erkrankungen stets in der ersten Jahreshälfte auf,
mit einem saisonalen Gipfel im März. Die Symptomatik reicht von klinisch unauffälligen bis hin zu
schweren Verläufen. Die Erkrankung beginnt akut mit wässrigen Durchfällen und Erbrechen. Im
Stuhl findet man oft Schleimbeimengungen. Fieber und abdominelle Schmerzen können auftreten
(RKI 2006a; RKI 2006b).

3
KRANKHEITSBILD
Noroviren gehören zur Gruppe der Caliciviren und gewinnen seit Beginn des Jahrtausends
europaweit als Diarrhö-Auslöser an Bedeutung. Als Ursache wird eine genetische Veränderung
des Erregers vermutet. Wie bei Rotaviren kann die Infektionsdosis unter günstigen Bedingungen
bei 10 Viruspartikeln liegen, die zudem durch virushaltige Aerosole, z. B. während des
Erbrechens, verbreitet werden können. Die Inzidenzen für die Jahre 2004 – 2005 lagen in
Deutschland knapp unter 80 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner. Damit waren Noroviren die
häufigsten Auslöser behördlich registrierter Diarrhöen. Am häufigsten sind Kinder unter
5 Jahren und Personen über 70 betroffen. Die Symptomatik ist, neben starkem Durchfall, auch
durch schwallartiges Erbrechen charakterisiert und tritt bevorzugt in den Wintermonaten
auf („winter vomiting disease“) (RKI 2006a; RKI 2006b; Schneider et al. 2005).
Campylobacter-Infektionen zeichnen sich durch Bauchschmerzen und wässrigen, gelegentlich
blutigen Durchfall aus. Meist werden die Stämme C. jejuni oder C. coli als Auslöser identifiziert.
Die Übertragung erfolgt vor allem über tierische Lebensmittel und Haustiere, mit gehäuftem
Auftreten von Juni – September.
Es sind insbesondere Kinder unter 5 Jahren betroffen, wobei die höchsten Inzidenzen bei Einjährigen
zu verzeichnen sind. Die gesamtdeutsche Inzidenz schwankt stark und befand sich 2005 mit
75 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner auf einem hohen Niveau. Campylobacter-Enteritiden
sind in Deutschland die zweithäufigsten an das Robert-Koch-Institut übermittelten Durchfallerkrankungen
im laufenden Jahrzehnt.
Salmonellosen werden meist durch Salmonella enteritidis oder S. typhimurium ausgelöst. Die
Erkrankung kann wenige Stunden oder Tage andauern, aber auch zu mehrtägigen Krankenhausaufenthalten
führen. Übertragen werden Salmonellen durch den Verzehr kontaminierter
Lebensmittel. Im Spätsommer und Herbst wird meist ein Anstieg der Erkrankungszahlen beobachtet.
Die höchsten altersspezifischen Inzidenzen zeigen sich bei Kindern unter 10 Jahren mit
einem Maximum bei Kleinkindern. Die Symptomatik ist in erster Linie durch Durchfall geprägt.
Daneben sind Bauchkrämpfe, Übelkeit, Erbrechen und Fieber möglich. Die Häufigkeit der gemeldeten
lebensmittelbedingten Salmonellosen nimmt in Deutschland seit dem Jahr 2000 ab:
Salmonellen waren 2005 nur noch die vierthäufigste Durchfallursache (RKI 2006a; RKI 2004).
2.2 Pathophysiologie
Im gesunden Darm findet ein reger Wasseraustausch statt (Birnbaumer et al. 1985). Pathogene
Erreger greifen störend in diesen enterosystemischen Zyklus ein.
Die physiopathologischen Phänomene, die den akuten Durchfall auslösen, sind komplex, wie die
Entdeckung zahlreicher Entero- und Zytotoxine beweist, die von den pathogenen Mikroorganismen
produziert werden. Diese Toxine sind verantwortlich für sekretorische Prozesse, die
Zerstörung von Zellen und entzündliche Erscheinungen. Sie sind Auslöser einer Veränderung der
Ionenströme durch die Darmschleimhaut (Dupont 1999; Williams, Gibbons 1972). Diese Schädigungen
führen zu einem Anstieg der Wasser- und Elektrolytmengen im Darmlumen, bei einer
gleichzeitigen Abnahme der Rückresorption. Dies führt schließlich zum Durchfall, da die Rückresorptionskapazitäten
im Kolon überschritten werden (Dupont 1999).

4
KRANKHEITSBILD
Die Erreger sind durch vielfältige Pathogenitätsmechanismen gekennzeichnet:
• Viren: Viren vermehren sich in den differenzierten Epithelzellen an den Spitzen der Dünndarmzotten.
Nekrose und Abstoßung der oberen Zellschicht führen dabei zur Malabsorption,
die anschließende reaktive Hyperplasie wird von einer verstärkten Sekretion
begleitet (RKI 2006a).
• Enterotoxinbildende Bakterien (Vibrio cholerae, ETEC = enterotoxische E. coli): Nach der
Besiedelung der Enterozyten werden Toxine gebildet, welche die normalen physiologischen
Prozesse der Resorption und Sekretion von Wasser und Elektrolyten beeinträchtigen,
ohne die Darmzellen zu zerstören (Arbuthnott 1988, Dupont 1999). Insbesondere in Entwicklungsländern
können sich diese Keime bei Kindern epidemisch ausbreiten. ETECs
gehören zu den Auslösern von Reisediarrhöen.
• Enteroinvasive Bakterien (Salmonella, Shigella, Campylobacter jejuni, Yersinia, EIEC =
enteroinvasive E. coli): Invasive Bakterien passieren die Schleimhautbarriere, dringen in die
Darmzellen ein und zerstören sie (Formal et al. 1983; Gahring et al. 1989; Gaillard et al.
1987; Hale, Formal 1987; Dupont 1999). Diese Keime verursachen klassische „Lebensmittelvergiftungen“.
• Weitere Bakterien, z. B. EPEC = enteropathogene E. coli, EHEC = enterohämolytische
E. coli, Clostridium difficile: Diese Bakterien besitzen einen komplexen Wirkmechanismus,
der aus einer Kombination von Besiedelung und Schädigung des Epithels besteht. Dabei
kann zusätzlich ein Toxin gebildet werden (Dupont 1999). Staphylococcus aureus und
Clostridium perfringens verursachen Lebensmittelvergiftungen bei denen der Durchfall
durch ein bakterielles Toxin ausgelöst wird, welches sich bereits vor dem Verzehr im kontaminierten
Lebensmittel gebildet hat (Dupont 1999).
Die Pathogenität der beschriebenen Durchfallerreger beruht auf ihrer Fähigkeit zur Adhäsion an
Enterozyten. Diese Adhäsion an die Wirtszelle ist eine unerlässliche Etappe des infektiösen Prozesses
und eine wesentliche Voraussetzung für die Kolonisation des Dünndarms (Beachey 1981;
Joly et al. 1987; Knutton et al. 1987, Peterson, Quie 1981). Sie ermöglicht es den Keimen, den physikalischen
Eliminationsmechanismen (z. B. der Darmperistaltik) zu widerstehen und das Darmepithel
zu besiedeln (Hartley et al. 1979). Die Adhäsionsfähigkeit ist daher für die Entwicklung und
das Überleben darmpathogener Mikroorganismen von entscheidender Bedeutung.
Voraussetzungen für die Enteropathogenität von Mikroorganismen (Beachey 1981;
Darfeuille-Michaud et al. 1990; Contrepois 1993; Dupont 1999; Freter 1980; Gibbons 1982):
• Darmpathogene müssen in der Lage sein, mehrere natürliche Schutzbarrieren zu überwinden:
Schleim, Peristaltik, physiologische Abwehrflora, Darm-assoziiertes Immunsystem
(immunologische Barriere in Form von IgA).
• Erreger müssen die Fähigkeit zur Adhäsion an Darmzellrezeptoren besitzen.

5
KRANKHEITSBILD
2.3 Therapieoptionen
Die Prognose akuter Durchfälle bei Kindern hat sich durch orale Rehydratation und frühzeitige
Realimentation gewandelt (Dupont 1999; AMWF 2006). Die Darmschleimhaut ist bei ihrer Regeneration
auf die Versorgung mit Nährstoffen aus dem Darmlumen angewiesen. Es hat sich
daher bewährt, den Empfehlungen der Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und
Ernährung (GPGE) zu folgen und 6 Stunden nach Beginn der Rehydratation auch die Zufuhr
geeigneter Nahrungsmittel wieder aufzunehmen. Gestillte Säuglinge erhalten Muttermilch,
Milchnahrung für Säuglinge unter 6 Monaten kann mit der oralen Rehydratationslösung
verdünnt werden, Kleinkindern wird ein stufenweiser Diätaufbau mit kohlenhydratreichen und
fettarmen Nahrungsmitteln empfohlen (AWMF 2006).
Um den Durchfall zu stoppen, werden oftmals Darmmotilitätshemmer gegeben. Dadurch verbleiben
die Erreger länger im Darm, so dass zusätzlich Antibiotika verabreicht werden, die direkt
auf bakterielle Erreger einwirken. Bei Kindern sind Motilitätshemmer jedoch nicht indiziert
(AWMF 2006; DGPI 2003).
Antibiotika sollten nur bei bestimmten, spezifischen Formen von Durchfallerkrankungen verabreicht
werden. Bei viral bedingten Diarrhöen sind diese Arzneimittel eindeutig kontraindiziert
(AWMF 2006; DGPI 2003; Levine 1986). Die Applikation von Antibiotika hat überdies negative Auswirkungen
auf die physiologische bakterielle Darmflora, die einen natürlichen Schutzwall des
Körpers gegen pathogene Mikroorganismen darstellt (Berg 1980; Berg 1981; Berg, Owens 1979).
Enkephalinase-Hemmer wirken im Darm antisekretorisch und dienen, neben weiteren Maßnahmen,
der ergänzenden symptomatischen Behandlung von schweren akuten Diarrhöen.
In jüngerer Zeit sind Somatostatinanaloga entwickelt worden, die auf den intraluminalen
Wasserhaushalt durch Hemmung der Sekretion von Peptidhormonen des gastroenteropankreatischen
endokrinen Systems einwirken. Ihr Einsatz ist allerdings bisher, auch durch die hohen
Kosten und die umständliche Applikationsform, auf den Einsatz bei schwersten Durchfällen mit
hohem Wasserverlust, z.B. bei Patienten mit endokrin aktiven Tumoren des Gastrointestinaltrakts,
beschränkt.
Mit Lacteol® steht ein Wirkstoff natürlicher bakterieller Herkunft zur Verfügung, der die
Darmzellen vor dem Angriff durch Enteropathogene schützt und das Gleichgewicht der physiologischen
Darmflora fördert. Das Antidiarrhoikum zeichnet sich durch eine rasche Wirkung und
hohe Anwendungssicherheit aus.

6
WIRKMECHANISMEN
3 Wirkmechanismen
Aus in-vitro-Untersuchungen und Tierexperimenten
mit Lacteol® lassen sich
vier verschiedene Wirkmechanismen
ableiten:
Abb. 2: Lacteol®
Wirkmechanismus
Adhäsin
Ausbildung eines schützenden Biofilms
Die hitzeinaktivierten Milchsäurebakterien
des Lactobacillus acidophilus
Stammes Subspezies LB besitzen ein
ausgeprägtes Adhäsionsvermögen an
Epithelzellen der menschlichen Darmschleimhaut (Mukosa). Sie bilden im Darm eine Art Biofilm
aus. Im Zellkulturmodell hemmen hitzebehandelte Lactobacillus acidophilus LB-Bakterien in
Gegenwart ihres fermentierten Kulturmediums die Adhäsion und Invasion pathogener Durchfall
verursachender Mikroorganismen. Die Verabreichung hitzeinaktivierter LB-Laktobazillen hemmt
bei Mäusen die systemische Verbreitung (Dissemination) von Campylobacter jejuni vom Darmtrakt
an.
Rezeptoren der Enterozyten
Virus
IgA-Antikörper ++
Bakterium
Antibakterielle Wirkung
Es wurde eine direkte antibakterielle Wirkung auf darmpathogene Keime nachgewiesen. Diese
geht von chemischen Substanzen aus, die von Lactobacillus acidophilus LB während des Fermentationsvorgangs
erzeugt und in das Kulturmedium abgegeben werden. Es handelt sich um antibiotisch
wirkende, chemisch noch näher zu charakterisierende Substanzen.
Immunstimulation
Lactobacillus acidophilus LB bewirkt eine unspezifische Immunstimulation der Schleimhäute mit
vermehrter IgA-Synthese.
Förderung des Wachstums der säurebildenden Darmflora
Experimente belegen eine Stimulation des Wachstums der säurebildenden Darmflora. Dadurch
baut sich die normale Abwehrflora wieder auf, die gestörte Darmflora kommt ins Gleichgewicht.
Eine besondere Rolle wird hier den Vitaminen der B-Gruppe zugeschrieben.

7
WIRKMECHANISMEN
3.1 Ausbildung eines schützenden Biofilms
3.1.1 Adhäsion von Lactobacillus acidophilus LB an humane Darmzellen im Zellkulturmodell
Das INSERM-Team („Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale“, Universität
Paris) um Dr. A. Servin untersuchte die Adhäsion von L. acidophilus LB an Monolayer-Zellkulturen
aus absorbierenden (Caco-2-Zelllinie) oder schleimsezernierenden Zellen (HT29-MTX-Zelllinie)
des menschlichen Darms (Chauvière et al. 1989; Chauvière et al. 1992b; Coconnier et al. 1993a;
Servin et al. 1989). Beide humanen Kolonkarzinom-Zelllinien sind anerkannte Modellsysteme zur
Untersuchung von Absorptions-/Resorptions- und Transportvorgängen am intestinalen Epithel.
Enterozyten bilden Oberflächenproteine aus, die als Rezeptor die Adhäsion von Mikroorganismen
vermitteln und in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad der Darmzellen exprimiert werden
(Chauvière et al. 1989; Chauvière et al. 1992b).
Die Adhäsion von L. acidophilus LB an die Enterozyten wurde in vitro nach Fixierung lichtmikroskopisch
untersucht.
Lebende L. acidophilus LB hefteten sich im Zellkulturmodell an humane Darmzellen. Wenn jedoch
das fermentierte Medium der Lactobacillus-Kultur durch frisches Medium ersetzt oder mit
einem proteinspaltenden Enzym (Protease) behandelt wurde, so ging die Adhäsionsfähigkeit
verloren. Die Protease-Behandlung der Bakterienzellen führte hingegen nicht zum Verlust der
Adhäsionsfähigkeit, wohl aber der Abbau von Oberflächenzuckern durch Metaperiodat. Durch
ein Erhitzen der L. acidophilus LB-Bakterienkultur in ihrem fermentierten Kulturmedium auf
100 °C ging das bei lebenden Kulturen beobachtete Adhäsionsverhalten nicht verloren (Chauvière
et al. 1992b; Coconnier et al. 1993a; Fourniat et al. 1992).
Seitens der Laktobazillen sind für die Adhäsionsfähigkeit also zwei Komponenten beteiligt:
Bei der einen Komponente handelt es sich um einen Zellwandbestandteil der Bakterien, wahrscheinlich
ein Glykoprotein, bei der anderen um ein hitzestabiles Protein (Adhäsin), welches von
den Bakterien in das Kulturmedium sezerniert wird (Chauvière et al. 1992b; Coconnier et al.
1993a).
Die Adhäsion von L. acidophilus LB an die Darmzellen wird durch ein extrazelluläres Adhäsionsprotein
vermittelt, welches die Bakterien während des Fermentierungsprozesses in
das Kulturmedium sezernieren.
Um die besonderen Adhäsionseigenschaften inaktivierter L. acidophilus LB-Bakterien genauer
zu charakterisieren, verglich die Arbeitsgruppe um Dr. A. Servin die Adhäsionseigenschaften
von L. acidophilus LB mit denen von 24 anderen Lactobacillus-Stämmen (Chauvière et al. 1989;
Chauvière et al. 1992b). Als Maß für die Adhäsion wurde die mittlere Laktobazillenzahl gewählt,
die an 100 Caco-2-Zellen einer Monolayer-Kultur adhärierten. Die Adhäsionsfähigkeit des
Lacteol® Stammes war deutlich stärker ausgeprägt als die Adhäsionsfähigkeit anderer enteroadhärenter
Stämme, wie z. B. Lactobacillus casei GG (Abb. 3).

8
WIRKMECHANISMEN
Dieselbe Arbeitsgruppe konnte nachweisen, dass sich
hitzeinaktivierte L. acidophilus LB-Bakterien an folgende
Zellarten heften:
• Undifferenzierte Darmzellen,
• Bürstensaum-Enterozyten,
• Schleim-sezernierende Zellen.
Möglicherweise werden diese undifferenzierten Zellen
bereits zu einem sehr frühen Zeitpunkt der Zellreifung
durch die Adhäsion von L. acidophilus LB vor
der Adhäsion und Invasion durch Durchfallerreger
geschützt. Die Schutzwirkung besteht auch noch
dann weiter, wenn die ehemals undifferenzierten Zellen
diejenigen Darmzellen ersetzen, welche durch
Durchfallerreger zerstört wurden.
250
200
150
100
50
0
Intestinaler – Adhäsions-Index (*)
LB
GG
L. acidophilius LB, Lacteol® Stamm
L. casei rhamnosus GG
L. acidophilus CIP 6218
L. casei rhamnosus ATCC 7469
L. casei CNRZ 36
(*): Zahl der an 100 Caco-2-Zellen adhävierenden Laktobazillen
Abb. 3: Adhäsionseigenschaften verschiedener Lactobacillus-
Stämme
A
C
B
D
Abb. 4: Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen — Adhäsion
hitzeinaktivierter L. acidophilus LB-Bakterien an absorbierende und
schleimsezernierende Zellen des menschlichen Darms (Coconnier et
al. 1993a):
(A) Geringe Vergrößerung: undifferenzierte Caco-2-Zellen, bedeckt mit
hitzeinaktivierten L. acidophilus LB-Bakterien.
(B) Starke Vergrößerung: hitzeinaktivierte L. acidophilus LB, am
Bürstensaum differenzierter Caco-2-Zellen haftend.
(C + D) Geringe und starke Vergrößerung: schleimsezernierende HT29-MTX-
Zellen mit massiver Adhäsion hitzeinaktivierter L. acidophilus LB.
Die hitzeinaktivierten Lactobacillus acidophilus LB-Bakterien besitzen ein ausgeprägtes
Adhäsionsvermögen an menschliche Darmschleimhautzellen. Sie bilden eine Art Biofilm aus.
3.1.2 Schutz menschlicher Epithelien vor Adhäsion und Invasion durch enteropathogene
Mikroorganismen in Gegenwart von hitzeinaktivierten L. acidophilus LB-Bakterien und
ihrem fermentierten Kulturmedium
Die Hemmung von Adhäsion und Invasion Durchfall verursachender Mikroorganismen durch
Lacteol® wurde seit 1985 auf der Grundlage tierexperimenteller Ergebnisse vermutet, und dann
in den 90er Jahren im Zellkulturmodell bestätigt (Chauvière et al. 1992a; Coconnier et al.
1993a/b).

9
WIRKMECHANISMEN
Die Arbeitsgruppe von Dr. A. Servin führte in Zellkulturen menschlicher Caco-2-Darmzellen
Experimente zur kompetitiven Hemmung der Adhäsion von pathogenen Keimen durch:
Hitzeinaktivierte L. acidophilus LB-Bakterien hemmten dosisabhängig die Adhäsion enterotoxischer
E. coli (ETEC; Abb. 5a) (Chauvière et al. 1992a; Coconnier et al. 1993a), diffus adhärierender
E. coli (DAEC), enteropathogener E. coli (EPEC) sowie von Salmonella typhimurium, Yersinia pseudotuberculosis
und Listeria monocytogenes (Coconnier et al. 1993a) an menschliche Caco-2-
Darmzellen.
Hitzeinaktivierte L. acidophilus LB-Bakterien hemmten ebenso die zelluläre Invasion durch die
enteroinvasiven Keime EPEC, Salmonella typhimurium (Abb. 5b), Yersinia pseudotuberculosis und
Listeria monocytogenes über den Mechanismus der Adhäsionshemmung (Coconnier et al.
1993a/b).
80
Adhäsionshemmung [%]
100
Invasionshemmung [%]
60
ETEC
80
S. typhimurium
60
40
40
20
20
0
10 9 8 7
Lacteol® Stamm [log KBE/ml]
KBE: Kolonie Bildende Einheiten
0
10
9 8 7
Lacteol® Stamm [log KBE/ml]
KBE: Kolonie Bildende Einheiten
Abb. 5a: Einfluss auf die Zelladhäsion von ETEC
Abb. 5b: Einfluss auf die zelluläre Invasion durch S. typhimurium
Das kompetitive Adhäsionsvermögen von hitzeinaktivierten L. acidophilus LB-Bakterien wurde
von Dr. Fourniat im Zellkulturmodell an HeLa-Zellen untersucht.
Die Wirkung fünf verschiedener Konzentrationen von L. acidophilus LB-Bakterien auf die Adhäsionsfähigkeit
von Escherichia coli Stamm B41, an HeLa-Zellen wurde mit derjenigen einer
Kontrollgruppe verglichen.
Eine Konzentration von 2,4 x 10 8 L. acidophilus LB/ml verringerte die Adhäsionsfähigkeit um
50 %, eine 5-fach höhere Konzentration reduzierte die Adhäsion um 90 %. Der Einsatz
hitzeinaktivierter oder lebender L. acidophilus LB-Bakterien führte bei Konzentrationen von
5-6 x 10 8 L. acidophilus LB/ml zu identischen Ergebnissen. Wurden die hitzeinaktivierten
L. acidophilus LB-Bakterien zusätzlich lysiert, so ging die Adhäsionshemmung verloren. Dies
weist auf eine sterische Blockade der Rezeptoren hin (Fourniat et al. 1992).

10
WIRKMECHANISMEN
Hitzeinaktivierte L. acidophilus LB-Bakterien sind zur Adhäsion an Darmzellen fähig. Sie
bewirken eine sterische Blockade der Rezeptoren der Darmzellen und schützen sie so vor
Adhäsion und Invasion durch Durchfallerreger.
3.1.3 Hemmung der systemischen Dissemination von enteroinvasivem Campylobacter jejuni
ausgehend vom Verdauungstrakt bei Mäusen
Professor J. L. Fauchère verglich die Wirkung von hitzeinaktivierten L. acidophilus LB-Bakterien
und Erythromycin auf Campylobacter jejuni-Infektionen bei sterilen, also Darmflora-freien Mäusen
(Moyen et al. 1986). Diese Studie wurde an drei Gruppen von je 14 C3H-Mäusen durchgeführt,
die mit einem Campylobacter jejuni-Stamm infiziert worden waren. Der verwendete Campylobacter
jejuni-Stamm stammte aus den Stuhlproben eines Kindes, das an Durchfall erkrankt war.
Die erste Gruppe (Kontrollgruppe) wurde mit physiologischer Kochsalzlösung behandelt
(Dosierung: 1 ml/Tag/Maus), die zweite Gruppe mit einem sterilen Lyophilisat aus inaktivierten
L. acidophilus LB-Bakterien (80 mg/Tag/Maus) und die dritte Gruppe mit Erythromycin
(15 mg/Tag/Maus).
In der mit Lacteol® behandelten Gruppe adhärierten am ersten Tag bereits 10.000-mal weniger
Campylobacter jejuni an der Kolonschleimhaut als bei Mäusen der Kontrollgruppe. Erythromycin
hatte zu diesem Zeitpunkt keine signifikante Wirkung. Am fünften Tag war auch bei den mit
Erythromycin behandelten Mäusen die Zahl der an der Kolonschleimhaut adhärierenden Campylobacter
jejuni zurückgegangen. Dieser Effekt entsprach
demjenigen, der bei mit Lacteol® behandelten
Mäusen bereits am ersten Tag nachweisbar war.
10 7
[Anzahl adhärierender C. jejuni/g Mukosa]
Bei Mäusen, die das L. acidophilus LB-Lyophilisat oder
Erythromycin erhalten hatten, war kein Übertreten
von Campylobacter jejuni aus dem Darmlumen in die
mesenterialen Lymphknoten, in die Blutbahn oder in
die Leber nachweisbar.
Erythromycin bewirkte aufgrund seiner bakteriostatischen
Aktivität eine Reduzierung der im Darmlumen
vorhandenen freien Bakterien. Bei Mäusen, die
Lacteol® erhielten, wurde eine solche Keimzahlverringerung
nicht beobachtet. Beide Arzneimittel
verfügen bei guter Invasionshemmung über unterschiedliche
Wirkmechanismen.
10 6
LB
10 5 in vivo
10 4
10 3
10 2
GG
10.000-mal
1. Tag 5. Tag
Plazebo
Erythromycin
Lacteol®
Abb. 6: An der Kolonschleimhaut adhärierende Campylobacter
jejuni-Zellen
Lacteol® verhindert die Kolonisierung der sterilen Mäusemukosa durch Campylobacter jejuni,
indem es die Adhäsion der Bakterien an die Darmschleimhaut hemmt. Die Wirkung von
Erythromycin beruht auf der bakteriostatischen Aktivität des Antibiotikums.

11
WIRKMECHANISMEN
3.2 Antibakterielle Wirkung
Zahlreiche Studien zur direkten bakteriostatischen Wirkung und zur antimikrobiellen Wirksamkeit
der fermentierten Nährlösung konnten nachweisen, dass Lacteol® eine unmittelbare
antibakterielle Wirkung ausübt. Aktuelle Studien präzisieren die antibakterielle Wirkung von
Lacteol® auf molekularer Ebene im Darmzellkultur-Modell, welches mit Salmonella enterica
Serovar typhimurium oder diffus adhärierendem E. coli (DAEC) infiziert wurde.
3.2.1 Bakteriostatische Wirkung von Lacteol®
Eine Arbeitsgruppe um Professor A. German (Abteilung für Mikrobiologie des Pharmazeutischen
Forschungszentrums in Châtenay-Malabry, Frankreich) untersuchte im Rahmen
eines pharmakologischen Gutachtens (German 1977/1978) die bakteriostatische Aktivität von
Lacteol® bei vier verschiedenen Durchfallerregern in vitro.
Diese Studie wurde mit Lacteol® in Kapselform durchgeführt. Dabei enthielt eine Kapsel die Hälfte
der Wirkstoffmenge einer in Deutschland vertriebenen Kapsel oder eines Beutels Lacteol®
Pulver. Es wurden Suspensionen mit einem Wirkstoffgehalt von 20, 40, 60 und 80 % des Inhalts
einer Kapsel verwendet.
Die mit Hilfe eines Biophotometers aufgezeichneten Wachstumskurven der pathogenen Keime
ergaben, dass eine wässrige Lacteol® Suspension eine dosisabhängige bakteriostatische
Aktivität aufweist.
Die Ergebnisse lassen sich folgendermaßen zusammenfassen:
• Bei Staphylococcus aureus erzielte man nach fünf Stunden Inkubationszeit im Vergleich
zur Kontrollgruppe:
– eine 20-fach geringere Konzentration von S. aureus in 80 %iger Suspension,
– eine 10-fach geringere Konzentration von S. aureus in 60 %iger Suspension.
• Bei Salmonella typhimurium erzielte man nach sieben Stunden Inkubation im Vergleich zur
Kontrollgruppe:
– eine 100-fach geringere Konzentration von S. typhimurium in 80 %iger Suspension,
– eine 10-fach geringere Konzentration von S. typhimurium in 60 %iger Suspension,
– eine 5-fach geringere Konzentration von S. typhimurium in 40 %iger Suspension.
• Bei Salmonella paratyphi verhinderte die Inkubation mit der 40 %igen Suspension über
13 Stunden das Wachstum vollständig. Die 60 %ige Suspension erreichte dies über einen
Zeitraum von 18 Stunden.
• Bei Proteus morganii verhinderte die 40 %ige Suspension das Wachstum über 11 Stunden,
die 60 %ige Dosis über 14 Stunden; bei einer Dosis von 80 % hielt die vollständige Inhibition
selbst nach 18 Stunden noch an.
Ein Extrakt, welcher als Kontrolle aus der in der Kapsel enthaltenen wirkstofffreien Grundmasse
hergestellt wurde, bewirkte selbst in der stärksten Konzentration von 80 % nur eine
schwache Hemmung der pathogenen Testkeime.

12
WIRKMECHANISMEN
Professor A. German untersuchte in vitro die Wirkung von Lacteol® auf das Wachstum von insgesamt
101 Bakterienstämmen aus Stuhlproben von Durchfallpatienten (Fourniat et al. 1980).
Bei 19 dieser 101 Stämme handelte es sich um erworbene exogene enteropathogene Keime und
in 82 Fällen um Bakterien aus einer in ihrer Zusammensetzung veränderten Darmflora (Dysbakterie).
Es wurde jeweils die Zeit ermittelt, die nötig war, um 25 % der maximalen Bakteriendichte
zu erreichen. Daraus wurde eine Latenzzeit im Vergleich zur Kontrolle errechnet. Der Wachstumsverlauf
in den Zellsuspensionen wurde photometrisch bestimmt.
In einer Konzentration von 173 mg/ml zeigte Lacteol® folgende Wirkungen:
Wachstumsverzögerung von ≥ 10 Stunden:
• 68 % der exogenen Stämme
• 64 % der Dysbakterie-Stämme
Wachstumsverzögerung von ≥ 15 Stunden:
• 52 % der exogenen Stämmen
• 40 % der Dysbakterie-Stämme
Nur 6 % der Stämme zeigten sich mit einer Wachstumsverzögerung von ≤ 3 Stunden mäßig
empfindlich auf Lacteol®.
3.2.2 Antibakterielle Wirkung des fermentierten Kulturmediums von Lactobacillus acidophilus
LB (LB-Spent Culture Supernatant: LB-SCS)
Mehrere internationale Forschungsteams konnten nachweisen, dass Lactobacillus-Stämme in
der Lage sind, antimikrobielle Substanzen zu produzieren. Eine Gruppe von Substanzen, die
Bakteriozine genannt werden, wurde isoliert, und die Gene, die ihre Biosynthese steuern, konnten
identifiziert werden (Jack et al. 1995, Klaenhammer 1993). Einige saure und thermostabile
Substanzen mit einem geringen Molekulargewicht, die von Laktobazillen produziert werden,
wirken gegen gramnegative und grampositive Bakterien (Hamdan, Micolajcik 1974; McGroarty,
Reid 1988; Scolari et al. 1993, Silva et al. 1987; Vescovo et al. 1993, Vincent et al. 1959). Allerdings
steht hier die Isolierung und die Identifizierung der chemischen Strukturen noch aus.
Bereits im Jahre 1993 hatte ein INSERM-Forschungsteam unter der Leitung von Dr. A. Servin die
Hypothese aufgestellt, dass die Wirkung von Lacteol® möglicherweise durch Bestandteile hervorgerufen
wird, die Lactobacillus acidophilus LB während des Fermentierungsprozesses in seine
Kultur absondert (Coconnier et al. 1993a/b, Coconnier et al. 1997).
Neuere Arbeiten von Coconnier et al. zeigen, dass das von Lactobacillus acidophilus LB fermentierte
Kulturmedium (LB-SCS) tatsächlich eine antimikrobielle Wirkung entwickelt (Coconnier et
al. 1997).

13
WIRKMECHANISMEN
3.2.2.1 Wirkung des fermentierten Kulturmediums (LB-SCS) auf die Lebensfähigkeit
grampositiver und gramnegativer Bakterien
10 9
10 8
10 7
10 6
10 5
10 4
10 3
10 2
10
Lebensfähige Bakterien [KBE/ml]
KBE: Kolonie Bildende Einheiten
Inkubationsdauer mit LB-SCS:
1 Stunde 3 Stunden
0
Streptococcus D
S. aureus
Listeria
Salmonella
Shigella
E. coli
Klebsiella
B. cereus
P. aeruginosa
Enterobacter
Abb. 7: Wirkung von LB-SCS auf grampositive oder gramnegative Pathogene
In vitro übt das durch Lactobacillus acidophilus LB fermentierte Kulturmedium (LB-SCS) bei
1- bis 3-stündiger Inkubation eine antibakterielle Wirkung auf eine Reihe grampositiver oder
gramnegativer Pathogene aus. Alle getesteten Bakterien, mit Ausnahme von Streptococcus
Gruppe D, reagierten auf LB-SCS (Abb. 7). Es konnte jedoch keinerlei antibakterielle Wirkung von
LB-SCS auf Bakterien der normalen Darmflora beobachtet werden, wie z. B. Laktobazillen oder
Bifidobakterien (Coconnier et al. 1997).
3.2.2.2 Wirkung von Antibiotika und fermentiertem Kulturmedium (LB-SCS) auf die
Lebensfähigkeit und Pathogenität des enteroinvasiven Salmonella typhimurium
SL1344-Stammes
Die antibakterielle Wirksamkeit von LB-SCS und einer Auswahl verschiedener Antibiotika wurde
anhand der Lebensfähigkeit des pathogenen Stammes S. typhimurium SL1344 getestet.
Bereits nach drei Stunden Inkubation war die antibakterielle Wirkung von LB-SCS auf
S. typhimurium SL1344 deutlich stärker ausgeprägt als bei allen getesteten Antibiotika, wie beispielsweise
Pefloxacin, Gentamycin sowie die Kombinationen Sulfonamid/Trimethoprim und
Amoxicillin/Clavulansäure (Abb. 8).
Im Zellkultur-Modell wurde die Wirkung von LB-SCS und verschiedenen Antibiotika auf die Invasion
von humanen Caco-2-Darmzellen durch den pathogenen Stamm S. typhimurium verglichen.

14
WIRKMECHANISMEN
10 9
10 8
10 7
10 6
10 5
10 4
10 3
10 2
10
Lebensfähige Bakterien [KBE/ml]
KBE: Kolonie Bildende Einheiten
0
Kontrolle
Amoxicillin+
Clavulansäure
20 + 10μg/ml
Cefalotin
30μg/ml
Erythromycin
15μg/ml
Gentamycin
15μg/ml
Pefloxacin
5μg/ml
Sulfonamid+
Trimethoprim
23,75 + 1,25μg/ml
Tetracyclin
30μg/ml
LB-SCS
(2,5-faches
Konzentrat)
Abb. 8: Wirkung von LB-SCS und Antibiotika auf die Lebensfähigkeit von S. typhimurium SL 1344-Bakterien nach
3-stündiger Inkubation
Zu diesem Zweck wurde eine S. typhimurium-Kultur für eine Stunde mit den antimikrobiellen
Testsubstanzen vorinkubiert, dann wurden die Zellen gewaschen. Anschließend wurden Caco-2-
Zell-Monolayer einstündig mit den vorbehandelten S. typhimurium-Zellen inkubiert.
LB-SCS wirkte dem Invasionsprozess, also dem Anheften an die Caco-2-Zellen und insbesondere
dem nachfolgenden Eindringen in die Zelle, effizienter als die getesteten Antibiotika entgegen.
Damit hemmt LB-SCS den Hauptmechanismus der Pathogenität dieses Salmonellen-Stammes
(Coconnier et al. 1997).
3.2.2.3 Wirkung von Antibiotika und fermentiertem Kulturmedium (LB-SCS) auf die Lebensfähigkeit
von intrazellulären Salmonellen (S. typhimurium SL1344) in menschlichen
Caco-2-Darmzellkulturen
Mit S. typhimurium SL1344 infizierte menschliche Caco-2-Darmzellen wurden für eine Stunde
mit LB-SCS oder verschiedenen Antibiotika inkubiert.
Die Inkubation mit LB-SCS führte zu einer stark verringerten Anzahl lebensfähiger intrazellulärer
S. typhimurium SL1344-Bakterien. Im Gegensatz zu diesem Ergebnis zeigte keines der
getesteten Antibiotika eine Wirksamkeit gegen intrazelluläre S. typhimurium (Abb. 9).
Dieses Ergebnis legt nahe, dass die antimikrobiellen Bestandteile der fermentierten Kultur in der
Lage sind, über einen derzeit noch unbekannten Mechanismus die Epithelmembran am apikalen,
d. h. zum Darmlumen gerichteten, Pol zu durchdringen, um dann die intrazellulären pathogenen
Bakterien abzutöten (Coconnier et al. 1997).

15
WIRKMECHANISMEN
Die im Vergleich zum LB-SCS geringe Wirkung der getesteten Antibiotika auf die intrazellulären
Bakterien erklärt sich möglicherweise durch die im Caco-2-Zellmodell andersartig ausgebildeten
transepithelialen Transportsysteme (Dantzig et al. 1992; Inui et al. 1992; Ranaldi et al.
1992/1994).
10 8 Lebensfähige intrazelluläre Bakterien [KBE/ml]
KBE: Kolonie Bildende Einheiten
10 7
10 6
10 5
10 4
10 3
10 2
10
0
Kontrolle
Amoxicillin+
Clavulansäure
40 + 20μg/ml
Cefalotin
60μg/ml
Gentamycin
30μg/ml
Tetracyclin
60μg/ml
LB-SCS
(2,5-faches
Konzentrat)
Abb. 9: Wirkung von LB-SCS und Antibiotika auf die Lebensfähigkeit intrazellulärer S. typhimurium SL 1344-Bakterien
3.2.2.4 Antibakterielle Wirkung des fermentierten Kulturmediums (LB-SCS) auf
S. typhimurium SL1344 in vivo am Mausmodell
10 6
10 5 Lebensfähige S. typhimurium-Bakterien in den Fäzes [KBE/g]
LB
Kontrollgruppe LB-SCS
10 4
10 3
GG
10 2
10
0
1. Tag 4. Tag 7. Tag nach der Infektion
Die antimikrobielle Wirkung von LB-SCS konnte in vivo
an zuvor oral mit S. typhimurium SL1344 infizierten
und anschließend täglich oral mit LB-SCS behandelten
sterilen Mäusen (C3H/He/oujco) bestätigt werden.
Es wurde eine signifikante Verringerung der Konzentration
lebensfähiger Salmonellen in den Mäusefäzes
beobachtet (Coconnier et al. 1997).
Dieses Ergebnis steht im Einklang mit früheren Beobachtungen,
die in vivo die Wirksamkeit von Lacteol®
gegen E. coli (Fourniat et al. 1984/1986) und Campylobacter
jejuni (Moyen et al. 1986) bei entsprechend
infizierten Mäusen belegten.
Abb. 10: Einfluss von LB-SCS auf die Ausscheidung von S. typhimurium
bei keimfreien C3H-Mäusen
Die für die antibakterielle Wirkung des fermentierten Kulturmediums verantwortliche Substanz
ist thermostabil und spricht nur bedingt auf proteolytische Behandlung an. Die antibakterielle

16
WIRKMECHANISMEN
Wirkung entfaltet sich besonders im sauren Milieu. Es könnte sich um ein Peptid mit geringem
Molekulargewicht handeln, das eine ungewöhnliche saure Aminosäure enthält. Diese Substanz ist
Gegenstand weiterer Forschungen zur Isolierung und chemischen Charakterisierung (Coconnier
et al. 1997).
In vitro übt das fermentierte Lactobacillus acidophilus LB-Kulturmedium (LB-SCS) eine
antimikrobielle Wirkung auf zahlreiche pathogene Keime aus. Dieses Ergebnis bestätigt sich
auch in vivo bei zuvor mit S. typhimurium infizierten Mäusen.
Die für die antibakterielle Wirkung verantwortliche Substanz ist wahrscheinlich ein thermostabiles
Peptid mit einer ungewöhnlichen, sauren Aminosäure.
3.2.3 Untersuchungen zum Mechanismus der antibakteriellen Wirkung des fermentierten
Kulturmediums (LB-SCS)
3.2.3.1 Wirkung des fermentierten Kulturmediums (LB-SCS) auf intrazelluläre S. typhimurium
SL1344 im humanen Caco-2/TC-7-Darmzellkultur-Modell: Zytologische Untersuchungen
Diese Studien wurden durchgeführt, um Erkenntnisse über die Mechanismen der antimikrobiellen
Wirkung des fermentierten Kulturmediums auf intrazelluläre S. enterica Serovar Typhimurium
SL1344 zu gewinnen. Zu diesem Zweck wurde ein Monolayer-Modell menschlicher Caco-2-Darmzellen
mit S. typhimurium SL1344 infiziert und anschließend mit fermentiertem Lactobacillus
acidophilus LB-Kulturmedium (LB-SCS) behandelt.
Die Infektion mit S. typhimurium induzierte zytoskeletäre Veränderungen in Form einer Akkumulation
von F-Aktin-Filamenten am apikalen Pol der Caco-2-Zellen. Zusätzlich begannen die
Caco-2-Zellen, ausgelöst durch die Adhäsion von S. typhimurium, mit der Sekretion des immunmodulierenden
Zytokins Interleukin-8 (Coconnier et al. 2000).
Die LB-SCS-Behandlung verringerte die Anzahl lebensfähiger intrazellulärer Salmonellen und
bewirkte folgende Veränderungen auf zellulärer Ebene:
• Eine signifikante Abnahme der transzellulären Dissemination von S. typhimurium durch
eine Hemmung der intrazellulären Proliferation der Salmonellen: Die Salmonellen liegen
nach LB-SCS-Behandlung in den Caco-2-Zellen scheinbar im inaktiven kugelförmigen
Ruhezustand vor (Abb. 11, C).
• Eine Verringerung der durch S. typhimurium hervorgerufenen apikalen zytoskeletären
Veränderungen (Abb. 12, H und I).
• Hemmung der infektionsabhängigen Interleukin-8-Sekretion von Caco-2-Zellen durch
einstündige Vorbehandlung der Salmonellen mit LB-SCS.

17
WIRKMECHANISMEN
A B C
Abb. 11: Indirekter Immunofluorenzenz-Nachweis von
intrazellulären S. typhimumrium-Bakterien:
(A + B) Caco-2/TC-7-Zellkultur nach zweistündiger
Inkubation mit S. typhimurium
(C) Auswirkung der anschließenden einstündigen
Behandlung mit LB-SCS
A B C
G H I
Abb. 12: Direkter Immunofluoreszenz-Nachweis von
F-Actin-Filamenten in nicht infizierten (A)
oder mit saurer Lösung behandelten (G)
Caco-2/TC-7-Zellen
Zellveränderungen durch Infektion mit
S. typhimurium: nach einer Stunde (B),
nach zwei Stunden (C)
Hemmung dieser Veränderungen durch
Behandlung infizierter Caco-2-Zellen mit
LB-SCS: nach einer Stunde (H),
nach zwei Stunden (I)
3.2.3.2 Wirkung von LB-SCS auf diffus adhärente E. coli (DAEC) im humanen
Caco-2/TC-7-Darmzellkultur-Modell: Zytologische Untersuchungen
Vor wenigen Jahren wurde in der Pariser INSERM-Arbeitsgruppe die Wirkung von LB-SCS auf den
diffus adhärenten Escherichia coli-Stamm DAEC C1845 (Afa/dr diffusely adhering E. coli C1845)
untersucht.
Dieser E. coli-Stamm ruft in humanen Caco-2/TC-7-Darmzellen sowohl strukturelle als auch
funktionelle Veränderungen hervor. So verändert sich unter anderem die Anordnung der
F-Aktin-Filamente, die das Zytoskelett bilden. Bei funktionellen Proteinen, z. B. Transportproteinen,
tritt eine mangelhafte Ausrichtung auf den apikalen, zum Darmlumen gerichteten,
Pol der Darmzellen auf.
Auch in dieser Studie war die antibakterielle Wirkung des fermentierten Kulturmediums des
Lacteol® Stamms (LB-SCS) dosisabhängig. Sie zeigte sich sowohl bei direkter Inkubation der
untersuchten Bakterien mit LB-SCS, als auch bei DAEC-Bakterien die bereits an Caco-2-Zellen
hafteten. Diese zweifache Wirksamkeit des LB-SCS ist mit der des Antibiotikums Gentamycin
in einer Konzentration von 100 μg/ml vergleichbar (Lievin-Le Moal 2002; Abb. 13).

18
WIRKMECHANISMEN
LB-SCS bewirkt einen Schutz der Darmzellen gegenüber
den durch DAEC C1845 hervorgerufenen zytoskeletären
Veränderungen. Dieser ist identisch mit
der Wirksamkeit gegenüber S. typhimurium (Coconnier
et al. 2000, Lievin-Le Moal 2002).
Außerdem hemmt die LB-SCS Behandlung der mit
DAEC C1845 infizierten menschlichen Darmzellen mit
LB-SCS die funktionellen Veränderungen, die dieses
enteropathogene Bakterium hervorruft (Abb. 14).
LB-SCS schützt also die Darmzellen vor bakteriellen
Schädigungen, die sowohl bei den strukturellen Bestandteilen
des Zytoskeletts als auch bei den funktionellen
Proteinen hervorgerufen werden. Diese Wirkung
durch das fermentierte Kulturmedium wurde
bereits bei Konzentrationen beobachtet, die weder
die Lebensfähigkeit noch die Adhäsion der DAEC
C1845-Bakterien beeinträchtigten.
10 Lebensfähige DAEC C1845-Bakterien [log KBE/ml]
8
6
4
2
0
8,43
5,69 * 7,25
4,20 *
Kontrolle
LB-SCS
(zweifach konzentriert)
Gentamycin 100μg/ml
4,48 *
DAEC An Darmzellen adhärierende DAEC
* p

19
WIRKMECHANISMEN
3.3 Unspezifische Immunstimulation der Schleimhäute
Das Immunsystem des Verdauungstrakts stellt ein komplexes, eigenständig arbeitendes Schutzsystem
dar (Andre, Andre 1976; Arnaud-Battandier 1984). Es besitzt eine doppelte Funktion: zum
einen schützt es den Körper vor pathogenen Keimen, die im Darm vorhanden sind (Davidson et al.
1983; Magnusson, Stjernstrom 1982), zum anderen gewährleistet es eine Immuntoleranz gegenüber
apathogenen Mikroorganismen, die in der saprophytischen Darmflora und in der Nahrung
vorkommen (Andre, Andre 1976; Berg 1983; Freter 1983; Martin 1987).
Diese intestinale Immunität ist hochgradig abhängig von der Produktion von Immunglobulinen
vom Typ IgA (Wolf, Bye 1984). Die Hauptfunktion des IgA besteht darin, die Adhäsion von Bakterien
an die Darmschleimhaut zu verhindern (Kaila et al. 1992; Perdignon et al. 1993) und anschließend
die Eliminierung dieser Bakterien durch Auslösung einer Immunreaktion und Bildung von
Immunkomplexen zu fördern (Fubara, Freter 1973; Rambaud et al. 1985; Williams, Gibbons 1972).
In einer in vivo Studie an Neuseeland-Kaninchen konnte Professor A. German die immunstimulierende
Aktivität des Lacteol® Lyophilisats nachweisen. Diese Tests wurden an der Schleimhaut
der Kaninchenvagina durchgeführt. Die Quantifizierung der gebildeten IgA-Menge erfolgte über
einen Immunoassay (German et al. 1981).
Die Versuchstiere erhielten während der Versuchsdauer von 5 Tagen täglich eine intravaginale
Inokulation: entweder 1 ml einer wässrigen Lyophilisat-Suspension mit einer Konzentration von
5x10 9 L. acidophilus LB/ml oder 1 ml einer wässrigen Suspension mit einer Mischung lysierter
Bakterien (Colopten®) in einer Konzentration von 10 9 KBE/ml für jeden der folgenden Stämme:
Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes A, Streptococcus agalactiae B, Streptococcus
faecalis, Escherichia coli, Corynebacterium parvum, Listeria mono-cytogenes und Candida albicans.
Die Kontrollgruppe erhielt lediglich steriles destilliertes Wasser.
Die Entnahme von Proben erfolgte vor der Behandlung sowie 7 Tage nach Beginn der Behandlung.
Das L. acidophilus LB-Lyophilisat erwies sich als ebenso immunogen wie die Mischung aus lysierten
Bakterien: Beide Inokulate bewirkten im Vergleich zur Kontrolle eine deutliche Erhöhung des
IgA-Spiegels an der Schleimhaut.
3.4 Wachstumsstimulation der säurebildenden Abwehrflora
Die Untersuchungen von Professor A. German zeigten, dass eine wässrige Lacteol® Suspension
das Wachstum eines intestinalen L. acidophilus-Stammes erheblich verstärkte. Diese Stimulation
war dosisabhängig (German 1978).
Bei den Substanzen, die das Wachstum der säurebildenden Abwehrflora stimulieren, handelt es
sich im Wesentlichen um Vitamine (Bach 1937; Freter et al. 1983).

20
WIRKMECHANISMEN
Untersuchungen des französischen „Institut d’Hygiene Alimentaire“ bestätigten, dass Lacteol®
folgende B-Vitamine enthält: Thiamin (B 1 ; 1,7 μg/Kapsel), Riboflavin (B 2 ; 5,2 μg/Kapsel), Pyridoxin
(B 6 ; 0,96 bis 0,99 μg/Kapsel), Nikotinsäure (B 3 ; 11 bis 12 μg/Kapsel) und Kalziumpantothenat
(B 5 ; 5,0 bis 5,4 μg/Kapsel).
Die Wirksamkeit von Lacteol® wird durch ein komplexes Zusammenspiel vielfältiger Mechanismen
ermöglicht:
Die Ausbildung eines Biofilms mit Laktobazillen humanen Ursprungs schützt die Enterozyten
vor Adhäsion und Invasion mit durch enteropathogene Keime. Durch antibakterielle
Substanzen wird die Proliferation der Durchfallerreger gehemmt. Zusätzlich werden die
natürlichen Schutzmechanismen des Darms unterstützt: Die körpereigene antimikrobielle
Darmbarriere wird sowohl durch die Stimulation des darmeigenen Immunsystems (erhöhter
IgA-Level) als auch durch die Förderung des Wachstum der säurebildenden Darmflora auf
natürliche Weise verstärkt (Abb. 15).
Pathogene Keime
Säurebildende
Abwehrflora
Immunoglobuline
Lacteol®
Laktobazillen
Abb. 15: Wirkmechanismus Lacteol®

21
KLINISCHE DATEN
4 Klinische Daten
4.1 Klinische Studien
Verschiedene Studien bei Erwachsenen und Kindern haben die therapeutische Wirksamkeit von
Lacteol® belegt. Diese klinischen Studien werden nachfolgend vorgestellt.
Insgesamt existiert ein umfangreiches Datenmaterial.
KLINISCHE STUDIEN
Zahl der vollständigen Beobachtungsbögen
Lacteol® Vergleichs- Plazebo Gesamt
medikament
Offene Studien im Krankenhaus
bei Kindern: Prof. Lasfargues: 34 – – 34
Frankreich (Mezard-Eurin 1979)
bei Erwachsenen: Prof. Boisson 14 – – 14
Prof. Hervé 50 – – 50
Prof. Nenna: 21 – – 21
Frankreich (Mezard-Eurin 1979)
Dr. Salgado: 137 – – 137
Mexiko (Salgado, Garcia Jara 1993)
Gesamt 256 – – 256
Offene Studien außerhalb des Krankenhauses
bei Erwachsenen: Drs. Aubourg und Pinay: 40 – – 40
Frankreich (Aubourg, Pinay 1981,
Mezard-Eurin 1979)
Dr. Talarmin: 91 – – 91
Franz. Marine (Talarmin 1982)
Gesamt 131 – – 131
Kontrollierte Doppelblindstudien
bei Kleinkindern Prof. Lasfargues: 18 18 – 36
und Kindern: Frankreich (Mezard-Eurin 1979)
Prof. Mallet: 38 32 33 103
Frankreich (Boulloche et al. 1994)
Prof. Li Xie Bin: 30 20 – 50
China (Li Xie Bin 1995)
Prof. Varavithya: 37 – 36 73
Thailand (Simakachorn et al. 2000)
Dr. Bodilis: 36 35 35 106
Franz. Marine (Bodilis 1983)
Dr. Wang: 69 64 – 133
China (Xiao et al. 2003)
Gesamt 228 169 104 501
GESAMT 615 169 104 888

22
KLINISCHE DATEN
4.1.1 Offene Studien
4.1.1.1 Bei Kindern
Studie von Prof. G. Lasfargues, Frankreich
In diese Studie wurden 34 Kinder im Alter zwischen 3 und 13 Jahren eingeschlossen, die an
Durchfall erkrankt waren. Der Behandlungserfolg wurde in 88 % der Fälle als sehr gut bewertet.
Es wurden Stuhlfrequenz und -aussehen beurteilt. Bei der Zusammenfassung der Ergebnisse
wird betont, dass mit Lacteol® gute Resultate auch bei Patienten mit chronischen Durchfällen
erzielt werden (Mezard-Eurin 1979).
4.1.1.2 Bei Erwachsenen
Studien aus Frankreich
Drei dieser Studien wurden von Prof. J. Boisson, Prof. J. Hervé und Prof. A. D. Nenna bei Krankenhauspatienten
durchgeführt. Bei 37 von 85 dieser Fälle handelte es sich um eine chronische
Diarrhö (Mezard-Eurin 1979).
Die vierte Studie wurde in französischen Allgemeinarztpraxen durchgeführt. Bei 14 der insgesamt
40 Patienten handelte es sich um eine chronische Diarrhö (Aubourg, Pinay 1981).
Die Meta-Analyse der Daten aus diesen vier Studien ist in der folgenden Datentabelle zusammengefasst.
Ergebnis „gute“ / „sehr gute“ „befriedigende“ Therapieversagen
Wirksamkeit
Wirksamkeit
Akute Diarrhö 82 % 7% 11 %
(n = 74)
Chronische Störungen 39 % 47 % 14 %
(n = 51)
Studie von Dr. F. Talarmin, Französische Marine
An der Studie von Dr. F. Talarmin nahmen Patienten im Alter zwischen 18 und 34 Jahren teil. Die
Studie wurde an Bord des Geschwaderbegleitschiffs „Forbin“ der französischen Marine während
eines Einsatzes in den Tropen durchgeführt. Von insgesamt 91 Patienten litten 10 an chronischen
Durchfällen. Als Maß für die Wirksamkeit der Lacteol® Behandlung galt die Zeitdauer bis zur vollständigen
Normalisierung der Stuhlfrequenz, definiert als täglich maximal 2 Stühle normaler
Konsistenz (Talarmin 1982).

23
KLINISCHE DATEN
Ergebnis „gute“ / „sehr gute“ „befriedigende“ Therapieversagen
Wirksamkeit
Wirksamkeit
Zeitdauer bis zur Normalisierung
der Stuhlfrequenz 1 Tag 2 Tage 3 Tage 4 Tage > 4 Tage
Akute Diarrhö 19 % 42 % 23 % 9% 7%
Chronische Störungen 30 % 30 % 30 % 0% 10 %
Bei deutlich mehr als 80 % der Patienten kam es spätestens am dritten Behandlungstag
mit Lacteol® zu einer vollständigen Normalisierung der Häufigkeit der Stuhlentleerungen
und der Stuhlkonsistenz.
Studie von Dr. A. J. Salgado, Mexiko
An dieser Studie von Dr. A. J. Salgado, die in den Ambulanzen von drei mexikanischen Krankenhäusern
durchgeführt wurde, nahmen 137 Patienten ( und , Mindestalter: 15 Jahre) teil, die an
akuten Durchfällen erkrankt waren.
Es handelte sich um eine offene Studie, bei der Lacteol® Pulver als einzige Therapieoption verabreicht
wurde. Am ersten Tag betrug die Dosierung 2x2 Beutel (2 mal 20 Milliarden L. acidophilus
LB), an den folgenden Tagen erhielten die Patienten 2x1 Beutel (2 mal 10 Milliarden
L. acidophilus LB).
Jeder Patient erhielt einen Dokumentationsbogen, in dem er täglich folgende Informationen
dokumentieren sollte: Anzahl der Stühle pro Tag, Konsistenz und Aussehen des Stuhles, klinische
Begleitsymptome (Bauchschmerzen, Blähungen, Erbrechen, etc.; Salgado, Garcia Jara 1993).
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Anzahl der Stühle pro Tag
8,4
2,3
1,5
vor Behandlung 1. Tag 2. Tag
100 Patienten ohne klinische Begleitsymptome [%]
96%
75
75%
50
25
3%
0
vor Behandlung 1. Tag 2. Tag
Abb. 16: Veränderung der mittleren Stuhlfrequenz
Abb. 17: Rückgang der klinischen Begleitsymptome

24
KLINISCHE DATEN
Bei der ersten klinischen Untersuchung klagten 79 % der Patienten über 8 bis 10 Stühle pro Tag
und 21 % der Patienten über 4 bis 8 Stühle pro Tag.
Während der ersten 24 Behandlungsstunden berichteten 82 % der Patienten von einem Rückgang
der Anzahl der Stühle auf durchschnittlich 2 pro Tag, gefolgt von einer Besserung der
Stuhlkonsistenz. Diese Entwicklung war statistisch hoch signifikant. Nach 48 Stunden hatten
sich die Zahl und Konsistenz der Stühle bei 94 % der Patienten normalisiert.
Die klinischen Begleitsymptome gingen bei 72% der Patienten innerhalb der ersten 24 Stunden
der Lacteol® Behandlung zurück. Am zweiten Behandlungstag waren die Begleitsymptome bei
96% der Patienten verschwunden. Die verbleibenden 4% gaben eine deutliche Besserung an.
Nach dem zweiten Behandlungstag hatte sich bei 94% der Patienten die Anzahl der täglichen
Stuhlentleerungen normalisiert. 3 von 4 Patienten waren bereits am ersten Behandlungstag
mit Lacteol® Pulver frei von klinischen Begleitsymptomen wie z.B. Bauchschmerzen,
Übelkeit und Erbrechen.
4.1.2 Kontrollierte Doppelblindstudien
4.1.2.1 Bei Kleinkindern und Kindern
Studie von Prof. G. Lasfargues, Frankreich
Prof. G. Lasfargues führte in einer pädiatrischen Klinikabteilung (Hôpital Trousseau, Paris/Frankreich)
eine Studie durch, an der 36 Patienten im Alter zwischen 7 Monaten und 4 Jahren teilnahmen.
Es handelte sich um eine Doppelblindstudie, bei der die Wirksamkeit von Lacteol® mit der
eines Medikaments derselben therapeutischen Klasse verglichen wurde. Die Dosierung von
Lacteol® betrug 2-mal täglich 2 Kapseln mit je 5 x 10 9 Lactobacillus acidophilus LB. Der Wirkstoff
des Vergleichsmedikaments bestand aus einem Lyophilisat lebender Lactobacillus acidophilus
Bakterien (10 8 bis 10 9 KBE pro Kapsel) in ihrem Kulturmedium. In einem randomisierten Verfahren
erhielten 18 Patienten Lacteol® und 18 Patienten das Vergleichsmedikament.
Die statistische Auswertung zeigte, dass Lacteol® eine signifikant bessere Wirkung hatte als
das Vergleichsmedikament (p < 0,01; Mezard-Eurin 1979).
Ergebnis „gut“ und „Besserung“ Therapieversagen
„sehr gut“
Lacteol® 12 (67 %) 4 (22 %) 2 (11 %)
Vergleichsmedikament 5 (28 %) 5 (28 %) 8 (44 %)

25
KLINISCHE DATEN
Studie von Prof. E. Mallet, Frankreich
Prof. E. Mallet untersuchte an der Charles-Nicolle-Universitätsklinik (Rouen/Frankreich) bei
Kindern mit akuter Diarrhö den klinischen Nutzen der zusätzlichen Gabe eines Antidiarrhoikums
in Verbindung mit Rehydratationsmaßnahmen gemäß den WHO-Empfehlungen (Boulloche et al.
1994). An der Studie nahmen Kinder im Alter zwischen 1 Monat und 54 Monaten teil, die an
akuten Durchfällen erkrankt waren und bei denen ein Körpergewichtsverlust von ≥ 5 % vorlag.
Insgesamt 103 Kinder wurden in die Studie eingeschlossen. Das Durchschnittsalter betrug
12 Monate. Der Durchfall war bei 3 von 4 Patienten weniger als 3 Tage vor Einschluss in die Studie
aufgetreten. 60 % der Kinder hatten vor der Behandlung mindestens 6 Stühle täglich. 69 % der
Kinder hatten zuvor bereits eine orale Rehydratationstherapie erhalten. 18 % der Kinder wiesen
initial positive Stuhlkulturen auf und 49 % der Kinder hatten positive Virusserologien.
Bei dieser kontrollierten Doppelblindstudie wurde die Wirksamkeit von Lacteol® Pulver im Vergleich
zu einem Plazebo untersucht. Eine weitere Gruppe erhielt als Vergleichsmedikament eine
orale Lösung mit 0,215 mg/ml Loperamidhydrochlorid (Loperamid ist inzwischen für Kinder unter
2 Jahren kontraindiziert).
Es erfolgte eine Randomisierung in drei Gruppen: Eine Gruppe erhielt Lacteol® Pulver (38 Kinder),
eine Gruppe erhielt ein Plazebo (33 Kinder), und eine dritte wurde mit Loperamid behandelt
(32 Kinder).
In der Lacteol® und der Plazebo-Gruppe betrug die Dosierung 3 x 1 Beutel während der ersten
24 Stunden und anschließend 2 x 1 Beutel täglich. In der Loperamid-Gruppe betrug die Dosierung
10 Tropfen pro kg Körpergewicht täglich verteilt auf drei Einzelgaben.
Diese Dosierungen wurden jeweils vier Tage lang verabreicht. Sämtliche Kinder erhielten eine
Rehydratationsbehandlung und eine adaptierte Ernährung.
Die Verlaufsbeurteilung der Diarrhö erfolgte anhand der Häufigkeit der Stuhlentleerungen und
der Beschaffenheit der Stühle (Konsistenz, Farbe, Geruch).
Die Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit erfolgte anhand von drei Parametern:
• Zeitdauer (in Stunden) bis zum ersten normalen Stuhlgang. Dieser wurde als objektiver
Parameter für die klinische Remission angesehen.
• Zeitdauer (in Stunden) bis zum letzten anormalen Stuhl. Hierdurch wird die Zeitspanne
definiert, in der eine erhöhte Gefahr der Dehydratation besteht.
• Dauer der Phase ohne Stuhlgang (Zeitintervall zwischen dem letzten anormalen Stuhl bis
zum ersten normalen Stuhl).
Die Zeitdauer bis zum ersten normalen Stuhl war bei den oral rehydrierten Kindern in der
Lacteol®-Gruppe mit 41,1 Stunden signifikant kürzer (p = 0,05) als bei den Kindern in der Gruppe,
die mit dem Vergleichsmedikament Loperamid (60,5 Stunden) oder mit dem Plazebo (67,8 Stunden)
behandelt wurden (Abb. 18). Der Therapieerfolg war in der Lacteol®-Gruppe statistisch
unabhängig vom Ergebnis des Rotavirusnachweises (Abb. 19).

26
KLINISCHE DATEN
72
48
Stunden
67,8
Phase ohne Stuhlgang
Durchfall-Phase
60,5
100
90
80
70
60
Symptomfreie Kinder [% kumuliert]
Rotavirus + Rotavirus -
41,1
50
24
40
30
20
10
0
0
Lacteol®
n=21
Plazebo
n=19
Vergleichsmedikament
(Loperamid) n=22
Zeit bis zum ersten normalen Stuhlgang [Stunden]
Abb. 18: Zeitdauer bis zum ersten normalen Stuhl bei oral
rehydrierten Kindern
Abb. 19: Lacteol® Behandlung: Anteil symptomfreier Kinder mit
und ohne anfänglich positivem Rotavirusnachweis
Aufgrund der schnelleren klinischen Remission sowie fehlender unerwünschter Wirkungen
oder Kontraindikationen erscheint es sinnvoll, zusätzlich zu Rehydratations- und diätetischen
Maßnahmen, Lacteol® zur Behandlung der akuten Diarrhö bei Kindern einzusetzen.
Studie von Prof. Li Xie Bin, China, Zulassungsstudie
Von Prof. Li Xie Bin wurde zur Evaluierung der Wirksamkeit von Lacteol® Pulver eine Studie am
Kinderkrankenhaus Peking durchgeführt. An dieser Studie nahmen 50 Kinder im Alter zwischen
2 Monaten und 7 Jahren teil, die an akuter Diarrhö erkrankt waren (Li Xie Bin 1995).
Kinder im Alter 12 Monate erhielten
3 mal tägl. einen Beutel Lacteol® Pulver.
In der Vergleichsgruppe wurden zwei in China übliche
Darmantiseptika eingesetzt: Das Antibiotikum Furazolidon
(ein Nitrofuranderivat; 30 bis 50 mg/kg/Tag)
und Berberin (ein pflanzliches Alkaloid; 10 mg/kg/ Tag).
Nach Randomisierung ergab sich folgende Verteilung
der Patienten: Lacteol® Pulver: 30 Patienten; Referenzgruppe:
20 Patienten, davon wurden 13 Patienten
mit Furazolidon und 7 Patienten mit Berberin
behandelt.
100 Patienten [% kumuliert]
75
50
25
0
33%
Lacteol®
15%
1 Stuhlgang pro Tag
am 1. Tag
Darmantiseptika
53%
45%
1 oder 2 Stuhlgänge pro Tag
am 1. oder 2. Tag
Abb. 20: Behandlungserfolg nach ein bis zwei Tagen

27
KLINISCHE DATEN
Zur Beurteilung der Ergebnisse wurden folgende Kriterien verwendet: Anzahl der Stuhlentleerungen
pro Tag, Wassergehalt des Stuhles, Aussehen und mikroskopischer Befund des Stuhles,
Stuhlkultur, klinische Begleitsymptome (Erbrechen, aufgetriebener Bauch, Bauchschmerzen
und Fieber).
Nach der Randomisierung zeigten sich folgende Unterschiede in den Behandlungsgruppen:
Gemessen an der Durchfalldauer vor Therapiebeginn und der Zahl der täglichen Stuhlentleerungen
war die Diarrhö vor Behandlungsbeginn in der Lacteol®-Gruppe insgesamt ausgeprägter als
in den anderen Gruppen.
Bei 83 % der Patienten der Lacteol®-Gruppe lag eine durch Rotaviren bedingte Gastroenteritis
vor. Sieben Stuhlkulturen enthielten pathogene Bakterien (Pseudomonas aeruginosa: 5 Fälle,
Salmonella: 2 Fälle). In der Vergleichsgruppe fanden sich vier Stuhlkulturen mit pathogenen
Bakterien (Shigella sonnei: 3 Fälle, E. coli: 1 Fall).
Unter der Behandlung mit Lacteol® Pulver kam es im Vergleich zu Furazolidon und Berberin zu
einem rascheren Rückgang der Stuhlfrequenz und zu einer Verkürzung der Dauer der Diarrhö.
Nach 24-stündiger Behandlung betrug der prozentuale Anteil der Patienten mit nur einer Stuhlentleerung
pro Tag in der Lacteol®-Gruppe bereits 33 %, verglichen mit lediglich 15 % in den
Vergleichsgruppen (Abb. 20).
Innerhalb von 48 Stunden hatten 53 % der Kinder unter Lacteol® Behandlung 1 bis 2 Stuhlentleerungen
pro Tag, so dass sich Lacteol® Pulver auch innerhalb dieses längeren Behandlungsintervalls
als wirksamer erwies im Vergleich zu den beiden Darmantiseptika (45% der Kinder mit
1 bis 2 Stuhlentleerungen pro Tag). Parallel zu dieser Normalisierung der Stuhlfrequenz kam es
zu einem Rückgang der Häufigkeit von Begleitsymptomen wie Bauchschmerzen und Blähungen.
Sämtliche Patienten aller Behandlungsgruppen, bei denen vor Behandlungsbeginn pathogene
Keime im Stuhl gefunden wurden, hatten nach 48-stündiger Behandlungsdauer negative Stuhlbefunde.
Unter der Behandlung mit Lacteol® Pulver:
• hatten am Ende des ersten Behandlungstages doppelt so viele Kinder nur eine Stuhlentleerung
pro Tag im Vergleich zu Kindern, die mit Darmantiseptika behandelt wurden
• waren nach 48 Stunden sämtliche Stuhlkulturen negativ, die vor der Behandlung positiv
auf pathogene Keime (Salmonella, Pseudomonas aeruginosa) getestet wurden
Studie von Prof. Varavithya, Thailand
In diese Studie aus Thailand wurden 73 Kinder im Alter von 3 bis 24 Monaten eingeschlossen, die
mit akutem Durchfall und leichter bis moderater Dehydratation ins Krankenhaus eingeliefert
worden waren. Sie erhielten zunächst über 4 Stunden eine orale Rehydratationsbehandlung mit
der WHO-Rehydratationslösung (ORL). Anschließend erfolgte eine Randomisierung: 37 Kinder
erhielten Lacteol® Pulver und 36 ein Plazebo. Die Dosierung betrug 3 x 1 Beutel am ersten Tag
und 2 x 1 Beutel am 2. Tag (Simakachorn et al. 2000).

28
KLINISCHE DATEN
PATIENTENDATEN Lacteol® Plazebo Signifikanzniveau
n 37 36
Durchschnittsalter 11,9 +/- 5,9 Mon. 10,1 +/- 4,4 Mon. n.s.
Durchfalldauer vor Aufnahme 2,3 +/- 1,2 Tage 2,3 +/- 1,3 Tage n.s.
im Krankenhaus
Antibiotische Vorbehandlung 17 (45,9 %) 23 (63,9 %) n.s.
Ohne antibiotische 20 (54,1 %) 13 (36,1 %) n.s.
Vorbehandlung
Rotavirussorologie initial 19 (51,4 %) 16 (44,4 %) n.s.
positiv
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
DURCHFALLDAUER Lacteol® Plazebo Signifikanzniveau
Alle Kinder 43,4 Stunden 57,0 Stunden p = 0,034
(= 1,8 Tage) (= 2,4 Tage)
Kinder ohne antibiotische 42,9 Stunden 74,0 Stunden p = 0,016
Vorbehandlung (= 1,8 Tage) (= 3,1 Tage)
Der Anteil der symptomfreien Kinder war in der Lacteol®-Gruppe ab dem ersten Behandlungstag
signifikant höher als in der Plazebo-Gruppe (p = 0,048). Bei den nicht antibiotisch vorbehandelten
Kindern war dieser Unterschied besonders eindrucksvoll (p = 0,017). Bereits nach einem Tag
der Lacteol® Behandlung waren hier 30 % der Kinder durchfallfrei; in der Plazebo-Gruppe
waren es nur 8 % (Abb. 21a).
Die Behandlung mit Lacteol® führte zu einer signifikanten Verkürzung der Durchfalldauer.
Während die Kinder der Plazebo-Gruppe noch 57,0 +/- 36,3 Stunden an wässrigen Durchfällen
litten, waren es in der Lacteol®-Gruppe nur 43,4 +/- 25,9 Stunden. Dieser Unterschied war
statistisch signifikant (p = 0,034) und klinisch bedeutsam.
Dieser Unterschied war besonders ausgeprägt bei denjenigen Kindern, die keine antibiotische
Vorbehandlung erhalten hatten. In dieser Subgruppe betrug die Durchfalldauer in der Lacteol®-
Gruppe nur 42,9 +/- 27,2 Stunden. Im Vergleich dazu hatten die Kinder der Plazebo-Gruppe aber
74,0 +/- 42,9 Stunden wässrige Diarrhöen (p = 0,016). Somit war die Durchfalldauer bei Behandlung
mit Lacteol® um 1,3 Tage kürzer (Abb. 21b).

29
KLINISCHE DATEN
100
Symptomfreie Kinder [% kumuliert]
80
p=0,017
n=33
Lacteol®
Plazebo
Lacteol® + ORL
1,8 Tage
60
40
Placebo + ORL (gesamt)
2,4 Tage
20
Placebo + ORL (ohne Antibiotika)
3,1 Tage
0
1. Tag 2. Tag 3. Tag 4. Tag
0 24 48 72
[Stunden]
Abb. 21a: Entwicklung des Anteils symptomfreier Kinder ohne
Antibiotika-Vorbehandlung
Abb. 21b: Diarrhö-Dauer bei mit ORL behandelten Kindern mit
unterschiedlicher Vorbehandlung
60
40
20
0
Kinder mit wässrigem Stuhl [%]
56%
Lacteol® (n=19)
Plazebo (n=16)
19%
16%
0%
1. Tag 2. Tag
Auch bei Kindern mit positiver Rotavirusserologie
gab es einen signifikanten Unterschied zu Gunsten
von Lacteol® Pulver: 24 Stunden nach Behandlungsbeginn
hatten in der Plazebo-Gruppe noch
9 von 16 Kindern (56 %) wässrige Durchfälle,
während es in der Lacteol®-Gruppe nur 3 von
19 Kindern (16 %) waren (p = 0,012). Nach zwei
Behandlungstagen waren alle mit Lacteol® behandelten
Kinder durchfallfrei. Hingegen hatten 3 von
16 (19 %) Kindern der Plazebo-Gruppe weiterhin
wässrige Durchfälle (Abb. 21c).
Abb. 21c: Rotavirus-positive Patienten mit wässrigen Diarrhöen
Lacteol® Pulver:
• signifikant kürzere Dauer des Durchfalls
• bei Kindern ohne antibiotische Vorbehandlung: Verkürzung der Durchfalldauer um mehr
als einen ganzen Tag
• signifikant bessere Wirksamkeit auch bei Kindern mit Rotavirusnachweis

30
KLINISCHE DATEN
4.1.2.2 Bei Erwachsenen
Studie von Dr. Bodilis, Französische Marine
An Bord des französischen Hubschrauberträgers „Jeanne d’Arc“ führte Dr. J. Y. Bodilis während
eines Manövers in den Tropen eine Studie durch, an der insgesamt 106 Patienten im Alter
zwischen 18 und 44 Jahren teilnahmen. Es handelte sich um eine Doppelblindstudie, in der die
Wirksamkeit von Lacteol® mit einem Plazebo und einem Darmantiseptikum verglichen wurde. Als
Darmantiseptikum wurden 300 mg eines Chinolin-Derivats verwendet (Bodilis 1983).
Diese Studie wurde mit Lacteol® in Kapselform durchgeführt. Die Dosierung betrug hier 3 x 10 10
L. acidophilus LB am ersten Tag und an den folgenden 5 Tagen jeweils 2x10 10 L. acidophilus LB. Die
106 Patienten wurden je einer von drei Behandlungsgruppen zugewiesen: 36 Patienten erhielten
Lacteol®, 35 Patienten erhielten das Vergleichsmedikament, 35 Patienten erhielten Plazebo.
Untersuchungsparameter waren die Anzahl der täglichen Stuhlentleerungen, die Stuhlkonsistenz
und klinische Begleitsymptome. Aus diesen Parametern wurde ein Gesamtscore errechnet.
Folgende Ergebnisse wurden erzielt:
• Bereits am ersten Tag war ein signifikanter
Unterschied zwischen Lacteol® und Plazebo
hinsichtlich der täglichen Stuhlentleerungen
zu verzeichnen (p < 0,025). Am zweiten Tag
war dieser Unterschied weiterhin vorhanden
(p = 0,07) (Abb. 22).
• Am ersten und zweiten Behandlungstag fand
sich ein signifikanter Unterschied zwischen
Lacteol® und dem Vergleichsmedikament hinsichtlich
der Stuhlkonsistenz (p = 0,06).
• Die Analyse der Gesamtheit der Untersuchungsparameter
(Anzahl der täglichen Stuhl
entleerungen, Stuhlkonsistenz, klinische
Begleitsymptome) zeigte, dass Lacteol® im
Vergleich zum Darmantiseptikum die Heilung
an den beiden ersten Behandlungstagen
signifikant beschleunigt (p < 0,025).
70 Patienten mit normaler Stuhlfrequenz [% kumuliert]
60 Lacteol®
**
50
Referenzprodukt
58 %
Plazebo
40
30
46 %
*
37 %
33 %
20
20 %
10
11 %
0
1. Tag
2. Tag
* p

31
KLINISCHE DATEN
4.1.2.3 Studien an Patienten mit chronischen Durchfällen, China
Diese Studie wurde in gastroenterologischen Abteilungen verschiedener chinesischer Kliniken
mit dem Ziel durchgeführt, die klinische Wirksamkeit von Lacteol® bei erwachsenen Patienten
mit chronischer Diarrhö im Vergleich zu einem in China gebräuchlichen Antidiarrhoikum zu prüfen
(Lacidophilin®: mit einem nicht näher beschriebenem Laktobazillen-Stamm fermentiertes
Magermilch-Präparat; Xiao et al. 2003).
Die Einschlusskriterien waren ein Mindestalter von 16 Jahren, mindestens drei anormale Stuhlgänge
pro Tag und eine Mindestkrankheitsdauer von zwei Monaten. Von den 137 randomisierten
Patienten, die die Studie abschlossen, wurden 69 Patienten zweimal täglich mit Lacteol®
(10 10 L. acidophilus LB) behandelt, 64 Patienten erhielten die Kontrollbehandlung (dreimal täglich
fünf 400 mg-Tabletten). Der Behandlungszeitraum betrug vier Wochen. Die Stuhlfrequenz war
das Hauptkriterium zur Beurteilung der Studienarme. Es wurden aber auch weitere klinische
Parameter untersucht: Stuhlkonsistenz, abdominale Schmerzen, Blähungen und das Gefühl
unvollständiger Darmentleerung. Diese Kriterien wurden von den Patienten im Verlauf der
Studie selbst beurteilt, und daraus ein mittlerer Symptomenscore berechnet.
Die nach 2 und 4 Behandlungswochen erhobenen Daten sind in Abb. 23 dargestellt. In der zweiten
Behandlungswoche war die Stuhlfrequenz in der Lacteol®-Gruppe im Vergleich zur Referenzgruppe
bereits signifikant verringert (p < 0,05). Dieser Unterschied in der Wirksamkeit zugunsten
von Lacteol® war auch am Ende des Beobachtungszeitraums noch vorhanden (p < 0,05; Abb. 23).
Darüber hinaus zeigte sich am Ende der Lacteol® Behandlung eine signifikante Verbesserung der
klinischen Symptome Stuhlkonsistenz, abdominale Schmerzen und Blähungen, im Vergleich zur
Referenzgruppe (Abb. 24).
Lacteol® verringerte bei an chronischer Diarrhö leidenden Patienten rasch die Stuhlhäufigkeit.
Die Stuhlkonsistenz verbesserte sich und abdominale Schmerzen sowie Blähungen nahmen
ab. Die klinische Wirksamkeit war signifikant besser im Vergleich zum Referenzprodukt.
4
Stuhlfrequenz
100 Patienten [%]
Lacteol®
Lacteol®
Referenzprodukt
3
Referenzprodrukt
75
81% LB
75%
82%
76%
50
58% 58%
GG
48%
58%
2
25
1
0 2 4
Behandlungswoche
0
Stuhlkonsistenz Schmerzen Blähungen
Gefühl unvollst.
Darmentleerung
Abb. 23: Entwicklung der Stuhlfrequenz
Abb. 24: Verbesserung der sekundären klinischen Studienparameter
am Ende der 4-wöchigen Behandlung

32
NEUE THERAPIEFELDER
5 Forschungsergebnisse aus neuen
Therapiefeldern
5.1 Helicobacter-Eradikation
Die pathogene Wirkung von Helicobacter pylori auf die gastroduodenale Schleimhaut ist umfangreich
belegt. Der Keim gilt als Erreger der Gastritis Typ B, die etwa 80 % aller chronischen
Gastritiden ausmacht (Coconnier et al. 1998; ANAES 1995; Tytgat 1995, Pschyrembel 2002).
Daraus erklärt sich seine Bedeutung für Ulkuserkrankungen des Magens und des Zwölffingerdarms,
die letztlich zur Entwicklung maligner Erscheinungen, wie z. B. Magenkarzinomen
führen können. Konsequenterweise hat man die Behandlung von Patienten, die von diesen
Krankheiten betroffen sind, auf die Eradikation von Helicobacter pylori ausgerichtet (ANAES
1995).
Bei Helicobacter pylori handelt es sich um ein gramnegatives, spiralig gekrümmtes, mikroaerophiles
Bakterium mit lophotricher Begeißelung (Coconnier et al. 1998; Pschyrembel 2002).
H. pylori verursacht beim Menschen eine dauerhafte Infektion der Magenschleimhaut, die eine
chronische Entzündung der antralen Schleimhaut zur Folge hat. H. pylori kann aber gleichermaßen
die Schleimhaut des Zwölffingerdarms besiedeln. Das Bakterium hat zytotoxische Eigenschaften
und fördert die Freisetzung von Entzündungsmediatoren. Auf diese Weise ist es direkt
an der Entstehung eines Magengeschwürs beteiligt. Auf die Entstehung eines Ulcus duodeni
nimmt H. pylori indirekt Einfluss, da eine Infektion in der Regel eine verstärkte Sekretion von
Magensäure zur Folge hat (ANAES 1995).
Die zytotoxischen Eigenschaften von H. pylori, die unmittelbar zur Schädigung der infizierten
Schleimhaut führen, werden mit folgenden Mechanismen in Zusammenhang gebracht:
• Bildung von Ammoniak mittels Urease: Ammoniak neutralisiert die Magensäure der
unmittelbaren Umgebung und regt damit die übermäßige Säureneubildung an.
• Bildung von Zytotoxinen, die zu Vakuolisierung führen (VacA, CagA), chemotaktischen
Faktoren, Katalasen, Proteasen und/oder Lipasen (Coconnier et al. 1998; Pschyrembel
2002).
Die Fähigkeit von H. pylori an Epithelzellen zu adhärieren, ist der erste Schritt, der es dem
Bakterium ermöglicht, seine pathogene Wirkung zu entfalten (Tytgat 1995).
Die H. pylori-Eradikationstherapie beruht auf einer Dreifach-Therapie, in der ein Säureblocker,
meist ein Protonenpumpenhemmer, mit zwei Antibiotika kombiniert wird (ANAES 1995). Dennoch
liegt die Erfolgsquote für die vollständige Ausrottung derzeit lediglich bei 65-80 % (Canducci et
al. 2000). Dieses Versagen basiert auf der zunehmenden Antibiotika-Resistenz von H. pylori
(ANAES 1995).
Die Kenntnis der antibakteriellen Wirkung von Lacteol® auf enteropathogene Keime hat zu einer
Evaluierung seiner Wirksamkeit gegen H. pylori geführt, dessen pathogene Wirkweise auf ähnlichen
Mechanismen beruht.
Die nachfolgend angeführten pharmakologischen und klinischen Studien legen die in jüngster
Zeit veröffentlichten Ergebnisse hierzu vor.

33
NEUE THERAPIEFELDER
5.1.2 Wirkung des fermentierten Kulturmediums von L. acidophilus LB (LB-SCS) auf Helicobacter
pylori
Die antagonistische Wirkung des fermentierten Kulturmediums (LB-SCS) auf Helicobacter
(LB-SCS) wurde in vitro und in vivo untersucht (Coconnier et al. 1998).
In vitro führte die Inkubation von H. pylori mit LB-SCS bereits nach 30 Minuten zu einer deutlichen
Reduktion der Lebensfähigkeit von H. pylori (Abb. 25, ). Diese Wirkung auf H. pylori ist
unabhängig von pH-Wert und Milchsäuregehalt.
9 Wirksamkeit von LB-SCS auf H. pylori [log/ml]
8
7
6
5
4
3
2
1
0
, Kontrolle (BHI)
, LB-SCS
Zeit [Minuten]
Abb. 25: Wirkung von LB-SCS auf die Lebensfähigkeit ( )
sowie die Adhäsionsfähigkeit ( ) von H. pylori im
HT29-MTX-Darmzell-Modell
Die Wirkung von LB-SCS auf die Adhäsion von H. pylori
an Magenschleimhautzellen wurde im Zellkulturmodell
an humanen sekretproduzierenden HT29-MTX-Zellen
untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass sich die
Adhäsion von H. pylori an die Zellen der Mukosa parallel
zur Reduktion ihrer Lebensfähigkeit verringert
(Abb. 25, ).
Die Morphologie der H. pylori-Zellen wird durch Inkubation
mit fermentiertem Kulturmedium (LB-SCS)
verändert (Abb. 26, C und D). Sie nehmen eine kokkenähnliche
Form an. Der Milchsäureanteil des Kulturmediums
hatte dabei keinen Einfluss auf diese
Veränderung (Abb. 26, B).
A
B
Abb. 26: Transmissionselektronenmikroskopische Aufnahmen von
H. pylori-Bakterien:
(A) Kontrolle
(B) Milchsäure-Inkubation
(C + D) Inkubation mit fermentiertem Kulturmedium (LB-SCS)
C
D

34
NEUE THERAPIEFELDER
5.1.3 Eradikation von Helicobacter in vivo am Mausmodell
In vivo wurde die Wirksamkeit von LB-SCS gegen Helicobacter in einem Tiermodell mit BALB/c-
Mäusen untersucht, die oral mit einer einmaligen Dosis Helicobacter felis infiziert wurden
(Coconnier et al. 1998). 3 Wochen nach der Infektion wurde eine Gruppe von Mäusen für eine
Woche mit LB-SCS behandelt. Eine zweite Gruppe wurde einer klassischen Eradikationstherapie
mit Amoxicillin und Omeprazol unterzogen. Die restlichen infizierten Mäuse dienten
als Kontrolle.
Die mit Amoxicillin/Omeprazol behandelten Mäuse waren nach Ende der Behandlung frei von
Helicobacter und Entzündungszeichen. 42 Tage später tauchte der Keim allerdings wieder auf.
Die Behandlung der Mäuse mit LB-SCS schützte sie vor einer Infektion: so wurde 1 bzw. 42 Tage
nach dem Ende der Behandlung mit LB-SCS (entsprechend Tag 29 bzw. Tag 70 nach der Infizierung)
im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Hemmung der Besiedelung des Magens durch H. felis
beobachtet. Darüber hinaus konnte, im Gegensatz zur entzündeten Magenschleimhaut in der
Kontrollgruppe, keinerlei histopathologische Schädigung des Magens nachgewiesen werden.
Die Behandlung von Helicobcacter mit dem fermentierten Kulturmedium von L. acidophilus
hemmte die Urease-Aktivität von H. pylori in vitro, und die von H. felis in vivo. Helicobacter kann
bei sehr geringen pH-Werten nicht überleben und ist auf seine Urease-Aktivität angewiesen, um
sich ein weniger saures Mikromilieu an der Magenmukosa zu schaffen. Die Hemmung der Urease-Aktivität
könnte auch auf diesem Wege, zusätzlich zur antibakteriellen Wirkung des LB-SCS,
Einfluss auf die Überlebensfähigkeit des Keimes im Magen nehmen.
Das von L. acidophilus LB fermentierte Kulturmedium (LB-SCS) übt in vitro eine nachhaltige
antibakterielle Wirkung auf Helicobacter pylori aus. Darüber hinaus reduziert es signifikant
die Fähigkeit, an sekretproduzierende, menschliche Zellen zu adhärieren und wirkt
hemmend auf die Aktivität der Helicobacter-Urease.
Diese Ergebnisse sind in vivo am Mausmodell, infiziert mit H. felis, reproduzierbar.
5.1.4 Klinische Studie: Eradikation von Helicobacter pylori
Eine klinische Studie wurde durchgeführt, um herauszufinden, ob die Einbindung von Lacteol® in
die klassische Behandlung (mittels eines Magensäurehemmers und zwei verschiedenen Antibiotika)
die Eradikation von H. pylori verbessern könnte (Canducci et al. 2000).
An dieser prospektiven, offenen, randomisierten Studie nahmen 120 Patienten teil, die positiv
auf Helicobacter pylori getestet und noch nie auf eine H. pylori-Infektion behandelt worden
waren. Ausgeschlossen wurden Patienten, die im Vorfeld Medikamente erhalten hatten, die mit
diesem Bakterium in Wechselwirkung treten könnten (Antibiotika, Bismut, Protonenpumpen-
Hemmer oder H2-Blocker). Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten erhielten über sieben
Tage hinweg eine Dreifach-Therapie: Rabeprazol (zweimal täglich 20 mg), Clarithromycin (dreimal
täglich 250 mg) und Amoxicillin (dreimal täglich 500 mg).

35
NEUE THERAPIEFELDER
100
75
50
25
0
Klassische Dreifach-Therapie
H. pylori - freie Patienten [%]
88%
72%
per protocol Analyse (p=0,03)
Dreifach-Therapie + Lacteol®
87%
70%
ITT-Analyse (p=0,02)
Zuvor fand eine randomisierte Einteilung in 2 Gruppen
statt: eine Gruppe erhielt keine zusätzliche Behandlung,
die Patienten der anderen Gruppe erhielten
zusätzlich dreimal täglich eine Dosis Lacteol® mit je
5x10 9 L. acidophilus LB.
Der Vergleich der Ergebnisse beider Behandlungsgruppen
zeigte, dass die Eradikationsrate von
H. pylori in der Lacteol®-Gruppe signifikant effizienter
war, und dies sowohl bei der Auswertung per
protocol (p = 0,03) als auch in der ITT-Analyse
(ITT = Intention to treat, p = 0,02; Abb. 27).
Abb. 27: H. pylori-Eradikationsrate
Lacteol® verbessert, eingebunden in die klassische Dreifach-Behandlung, wirksam die Helicobacter
pylori-Behandlung und steigert die Eradikation signifikant.
5.2. Funktionelle Darmstörungen: Reizdarmsyndrom
An der kalifornischen Universität in Davis wurde eine klinische Studie zur Wirksamkeit von
Lacteol® bei der Behandlung des Reizdarmsyndroms, einer funktionellen Darmstörung, durchgeführt
(Halpern et al. 1996). Da die Physiologie dieses Krankheitsbildes noch weitestgehend
unbekannt ist, erfolgt die klinisch basierte Diagnostik über das Ausschlussverfahren, bei einer
starken Betonung psychologischer Aspekte. Abdominelle Schmerzen sind das Leitsymptom
dieses Krankheitsbildes, welche durch die Darmentleerung gelindert wird.
Die Cross-Over-Untersuchung von Lacteol® vs. Plazebo sah vor, das erste Präparat (Lacteol®
oder Plazebo) über sechs Wochen hinweg zu verabreichen und dann, nach einer Wash-Out-
Periode von zwei Wochen, das zweite Präparat (Plazebo oder Lacteol®) wiederum über sechs
Wochen zu geben. So konnte die Wirksamkeit der beiden Behandlungen am selben Patienten
verglichen werden. Von den 29 rekrutierten Patienten schlossen 18 Patienten die Studie ab.
Sechs Einschlusskriterien wurden evaluiert: Abdominelle Schmerzen, Auftreten von Blähungen
oder Flatulenzen, Anzahl der Darmentleerungen pro Tag, Stuhlkonsistenz, Schleim im Stuhl und
körperlicher Allgemeinzustand. Diese Kriterien wurden von den Patienten im Verlauf der Studie
selbst beurteilt, und daraus ein mittlerer Tagesindex berechnet. Lacteol® wurde in einer Dosis
von 2mal täglich 10 10 L. acidophilus LB eingesetzt.
Aufgrund psychologischer Aspekte werden in Studien zum Reizdarmsyndrom mit Placebo meist
Ansprechraten von 40–70 % erreicht. Auch in dieser Studie ging es den meisten Patienten im
Verlauf besser, unabhängig von der Reihenfolge der Applikation der Präparate. Dennoch konnte

36
NEUE THERAPIEFELDER
durch die Cross-over-Analyse bei 50 % der Patienten eine statistisch signifikante Verbesserung
der Symptomatik unter Lacteol® Behandlung festgestellt werden. Dies traf nur auf einen
Patienten unter Plazebo-Behandlung zu (p = 0,018).
1.8 Durchschnittlicher Symptombewertungsindex
Lacteol®
Plazebo
1.6
1.4
1.2
1
0.8
Behandlungstage
Abb. 28: Lacteol® bei Reizdarmsyndrom: Verlauf der mittleren Tagesbewertungen

37
TOXIKOLOGISCHE DATEN
6 Toxikologische Daten
6.1 Akute Toxizität
Die Evaluation der akuten Toxizität von Lacteol® erfolgte an Swiss-Mäusen und an Wistar-Ratten.
Es wurden 5 verschiedene Dosierungen von 2,5 x 10 10 bis 12,5 x 10 10 Lactobacillus acidophilus LB
pro kg Körpergewicht verabreicht. Die Kontrollgruppe wurde mit filtriertem Wasser behandelt.
Unabhängig von der verabreichten Dosis traten bei keinem Versuchstier während des zweiwöchigen
Beobachtungszeitraumes toxische und/oder pathologische Symptome auf, und keines
der Tiere verstarb. Hinsichtlich Wasser- und Nahrungsaufnahme sowie Körpergewichtsentwicklung
ergaben sich zwischen der Kontrollgruppe und den mit Lacteol® behandelten Gruppen
keine signifikanten Unterschiede. Bei sämtlichen Versuchstieren wurden die Bauch- und Brustorgane
makroskopisch untersucht. Histologische Untersuchungen von Leber, Nieren und Darm
erfolgten bei den Tieren, welche die höchste Dosis erhalten hatten. Sämtliche Untersuchungen
ergaben unauffällige Befunde.
Die Dosis von 12,5 x 10 10 Lactobacillus acidophilus LB pro kg Körpergewicht, bei der keine
toxischen Zeichen auftraten, entspricht einer Einzeldosis von 750 Beuteln oder Kapseln Lacteol®
bei einem Menschen mit einem Körpergewicht von 60 kg. Die übliche Dosis beträgt hingegen
1 bis max. 3 Beutel oder Kapseln täglich.
6.2 Chronische Toxizität Reproduktionstoxizität, embryofetale und perinatale
Toxizität, mutagenes und karzinogenes Potenzial
Im Zusammenhang mit Lacteol® Produkten wurden bisher keinerlei unerwünschte Wirkungen
registriert. Dabei ist zu beachten, dass Lacteol® in Tablettenform schon seit 1907 auf dem Markt
ist, Kapseln seit 1979 und Lacteol® Pulver seit 1989.
6.3 Sicherheitstestung der Chargen
Über einen Zeitraum von mehr als 20 Jahren wurde für jede produzierte Charge von Lacteol®
eine Unschädlichkeitsprüfung durchgeführt. Dazu erhielten fünf Mäuse jeweils am 1., 3. und
5. Tag über eine Schlundsonde eine wässrige Suspension mit 1/8 Beutel oder Kapsel Lacteol®
(entsprechend 300 Beuteln/Kapseln bei einem 60 kg schweren Erwachsenen bzw. 20 Beuteln/
Kapseln bei einem 4 kg schweren Kleinkind). Anschließend wurden die Mäuse acht Tage lang beobachtet.
Während des Beobachtungszeitraumes durften bei den Tieren weder äußerliche noch
Verhaltensänderungen auftreten. Ein eventueller Körpergewichtsverlust durfte im Durchschnitt
maximal 1 g pro Tier betragen.
Diese Evaluation ist heute nicht mehr üblich. Aufgrund der hohen Gebrauchssicherheit, die das
Produkt seit vielen Jahren unter Beweis gestellt hat, wird dieser Test – der stets negativ ausfiel –
nun durch Routinekontrollen, gemäß einer Richtlinie der Französischen Agentur für Produktsicherheit
im Gesundheitswesen (AFSSAPS), ersetzt.
Lacteol® zeichnet sich durch einen komplexen Wirkmechanismus und auch durch eine hohe
Anwendungssicherheit aus.

38
PHARMAZEUTISCHE DATEN
7 Pharmazeutische Daten
7.1 Wirkstoff
Lacteol® ist ein Antidiarrhoikum mikrobiellen Ursprungs. Der Wirkstoff besteht aus
Lactobacillus acidophilus LB-Bakterien (einem besonderen Milchsäurebakterienstamm) in
ihrem Kulturmedium.
7.2 Herstellung
7.2.1 Herstellung des Basisnährmediums
Die industrielle Anzüchtung des Lactobacillus acidophilus LB-Stammes erfolgt in einem Nährmedium
mit zerstäubtem Molkepulver als Substrat. Das Molkepulver wird in Wasser resuspendiert
und auf 120 °C erhitzt, um Proteine mit hohem Molekulargewicht auszufällen, die von den
Bakterien nicht fermentiert werden können.
Der Überstand wird heiß filtriert und stellt das Basisnährmedium für die Fermentierung dar.
7.2.2 Industrielle Fermentation
Das Basisnährmedium wird in einem biotechnologischen Fermenter mit wachstumsfördernden
Substanzen (Mineralstoffen, Vitaminen und Peptiden) angereichert. Nach in situ Sterilisation im
Fermenter lässt man das Nährmedium auf 37 °C abkühlen. Unter aseptischen Bedingungen erfolgt
anschließend die Beimpfung mit dem Lacteol® Stamm.
Nach 12- bis 15-stündiger Fermentation werden L. acidophilus LB-Konzentrationen von über
2 Milliarden Bakterienzellen pro Milliliter erreicht. Dieser Prozess unterliegt der ständigen
Steuerung und Überwachung durch ein elektronisches System. Die Reinheit der Bakteriensuspension
wird ebenfalls kontrolliert.
Die lebende, bakterielle Biomasse wird aus dem Kulturmedium abzentrifugiert, aufgefangen und
in einem definierten Volumen des Überstands resuspendiert, um eine Suspension mit definierter
Bakterienkonzentration herzustellen.
Dieser Suspension werden folgende Substanzen zugesetzt:
• Lactose zur Kryoprotektion
• Calciumcarbonat zur Einstellung des pH-Wertes auf 5,0. Die sauren Metabolite (hauptsächlich
Milchsäure) werden in die entsprechenden Calciumsalze umgewandelt (Calciumlactat).
Dieser so genannte „Neutralisations“-Schritt soll die Lyophilisierung der Bakteriensuspension
erleichtern.
Der Wirkstoff von Lacteol® wird aus speziellen Bakterienkulturen gewonnen.
Diese zeichnen sich aus durch
• den eingesetzten Bakterienstamm (Lactobacillus acidophilus LB)
• das verwendete Nährmedium (speziell angereichertes Kulturmedium
auf Molkepulver-Basis)
• die Fermentationsparameter (Temperatur, pH, Fermentationsdauer)

39
PHARMAZEUTISCHE DATEN
7.2.3 Thermische Behandlung und Lyophilisation
Von nun an werden keine lebenden Bakterien mehr benötigt. Die oben beschriebene Bakteriensuspension
wird durch Erhitzen stabilisiert.
Anschließend erfolgt die Lyophilisation. Das Lyophilisat stellt den Wirkstoff von Lacteol® dar und
enthält hitzeinaktivierte Bakterien (30 Milliarden pro Gramm Lyophilisat) sowie das fermentierte
Kulturmedium (470 mg pro Gramm Lyophilisat).
Das Lyophilisat wird zu einem Pulver mit vordefinierter Partikelgröße zermahlen. Dieser Schritt
erfolgt in einem Raum mit sehr geringer relativer Feuchte, um die Qualität des stark hygroskopischen
Lyophilisats zu erhalten.
7.3.4 Kontrolluntersuchungen des Lyophilisats
Jede Lyophilisat-Charge wird folgenden Kontrolltests unterzogen:
Eigenschaften
Das Lyophilisat, ein cremig-gelbes bis gelb-braunes Pulver, muss sich in einem kleinen Volumen
Wasser rasch auflösen, sodass eine leicht trübe Suspension entsteht.
Kontrolle des Wirkstoffes
Nach Gramfärbung muss die mikroskopische Untersuchung grampositive Stäbchen zeigen.
Darüber hinaus wird eine Keimzahlbestimmung durchgeführt und die bakteriostatische Aktivität
kontrolliert.
Weitere Tests
Auf Grund der stark hygroskopischen Eigenschaften des Lyophilisats wird der Wassergehalt
(Restfeuchte) des Pulvers bestimmt. Nach Auflösen des Pulvers in Wasser muss der pH-Wert
zwischen 4,7 und 5,3 liegen. Eine Untersuchung auf mikrobielle Kontamination erfolgt gemäß der
im Europäischen Arzneibuch beschriebenen Monografie.
Stabilitätsuntersuchungen des Lyophilisats
Stabilitätsuntersuchungen an Proben, die in geschlossenen Behältern bei Raumtemperatur
aufbewahrt wurden, haben die Stabilität des Lyophilisats belegt. Die maximale Haltbarkeitsdauer
des Arzneimittels beträgt 3 Jahre.
Der in Lacteol® Pulver enthaltene Wirkstoff ist ein Lyophilisat, das aus einer speziellen
Suspension von Lactobacillus acidophilus LB-Bakterien in einem besonderen Kulturmedium
gewonnen wird. Durch Erhitzen in ihrem fermentierten Kulturmedium werden die Milchsäurebakterien
inaktiviert und eine dauerhafte Stabilität des Produktes erreicht.

40
PHARMAZEUTISCHE DATEN
7.3 Zusammensetzung
Zwei oral zu verabreichende und stark konzentrierte Spezialpräparate aus L. acidophilus LB-
Bakterien sind derzeit in Deutschland im Handel erhältlich:
Lacteol® Pulver zur Herstellung einer Trinksuspension und Lacteol® Kapseln.
7.3.1 Lacteol® Pulver
ZUSAMMENSETZUNG WIRKSTOFF: 340 mg
PRO BEUTEL Gefriergetrocknete Milchsäurebakterien 10 x 10 9
(Lyophilisierte* Lactobacillus (fermentum und
delbrueckii) 2 -Bakterien), inaktiviert in ihrem
Kulturmedium (160 mg)**
Weitere Inhaltsstoffe:
hochdisperses Siliciumdioxid
10 mg
natürliches Bananen-Orangen-Aroma
40 mg
Sucrose
ad 800 mg
PHYSISCHE EIGENSCHAFTEN
VERPACKUNG
LAGERUNG
Äußere Erscheinung:
bedruckter rechteckiger Beutel
Aussehen des Inhalts:
creme-gelbes Pulver
Beutel (Papier-Aluminium-PE)
Schachtel mit 10 Beuteln
Haltbarkeitsdauer:
3 Jahre
Aufbewahrungshinweis:
kühl und trocken aufbewahren
Pulver zur oralen Anwendung
* Zusatzstoffe für die Lyophilisation: Lactosemonohydrat (100 mg), Calciumcarbonat (q. s. pH 5,0)
** Bestandteile des Kulturmediums vor Beimpfung: zerstäubtes Molkenpulver, Fleisch- und
Caseinpepton, Bäckerhefe-Autolysat, Vitamin B12, gereinigtes Wasser, Natriumhydroxid-Lösung
2
Vgl. Kapitel 1

41
PHARMAZEUTISCHE DATEN
7.3.2 Lacteol® Kapseln
zur oralen Anwendung
ZUSAMMENSETZUNG Wirkstoff 340 mg
PRO KAPSEL Gefriergetrocknete Milchsäurebakterien 10 x 10 9
(Lyophilisierte* Lactobacillus (fermentum und
delbrueckii) 3 -Bakterien), inaktiviert in ihrem
Kulturmedium (160 mg)**
Weitere Inhaltsstoffe:
hochdisperses Siliciumdioxid
30 mg
Talkum
10 mg
Magnesiumstearat
5 mg
Wasserfreie Lactose
ad 800 mg
PHYSISCHE EIGENSCHAFTEN
VERPACKUNG
LAGERUNG
Äußere Erscheinung:
Hartkapsel aus Gelatine, Wasser und Titandioxid;
Korpus und Kappe weiß
Aussehen des Inhalts:
creme-gelbes Pulver
Thermogeformte Blisterverpackung
(PVC-PVDC/Alu-PVDC)
Thermoverschweißte Folie (Alu-PF)
Schachtel mit 10 Kapseln
Haltbarkeitsdauer:
3 Jahre
Aufbewahrungshinweis:
kühl und trocken aufbewahren
* Zusatzstoffe für die Lyophilisation: Lactosemonohydrat (100 mg), Calciumcarbonat (q. s. pH 5,0)
** Bestandteile des Kulturmediums vor Beimpfung: zerstäubtes Molkenpulver, Fleisch- und
Caseinpepton, Bäckerhefe-Autolysat, Vitamin B12, gereinigtes Wasser, Natriumhydroxid-Lösung
3
Vgl. Kapitel 1

42
GESCHICHTE
8 Geschichte eines Antidiarrhoikums
Zu Beginn des 20. Jahrhunderts wurden Durchfälle
hauptsächlich mit Opiumtinktur behandelt. Im Jahre 1907
gelang es dem französischen Arzt und Bakteriologen
Pierre Boucard aus dem menschlichem Stuhl einen besonderen
Milchsäurebakterienstamm zu isolieren: Lactobacillus
acidophilus LB. Dr. Boucard entwickelte hieraus
das Antidiarrhoikum Lacteol® und gründete die Firma
„Laboratoire du Lactéol“. Lacteol® war das erste Antidiarrhoikum
mikrobiellen Ursprungs in Frankreich. Eine
Tablette enthielt 450 Millionen hitzeinaktivierte Lactobacillus
acidophilus LB-Bakterien.
Abb. 29: Doktor Pierre
Boucard, Gründer von
Laboratoire du Lactéol
Porträt von
Tamara de Lempicka
(1929)
Nach dem Ersten Weltkrieg entdeckte Dr. Boucard die
therapeutische Wirkung des Kulturmediums, in dem sich
der Lacteol® Stamm entwickelt. Ab 1928 vermarktete er
Ampullen mit einer Lacteol® Suspension aus 350 Millionen hitzeinaktivierten LB-Laktobazillen
und 7 ml fermentiertem Kulturmedium.
Seither haben neue industrielle Fermentierungs- und Lyophilisationstechniken die Entwicklung
von hochkonzentrierten gefriergetrockneten Darreichungsformen ermöglicht. In Frankreich
wurde 1979 eine Kapselform mit 5 Milliarden hitzeinaktivierten Lactobacillus acidophilus LB-
Bakterien und 80 mg fermentiertem Kulturmedium eingeführt (Lactéol Fort). Seit 1989 steht
Lacteol® darüber hinaus auch in Form von Pulverbeuteln mit 10 Milliarden hitzeinaktivierten
LB-Bakterien und 160 mg fermentiertem Kulturmedium zur Verfügung. In Deutschland ist
Lacteol® in dieser Wirkstärke seit 2001 als Pulver im Handel sowie seit 2003 in Kapselform.
Während des letzten Jahrzehnts wurden umfangreiche Erkenntnisse zum Wirkmechanismus des
Lacteol® Stammes gewonnen. Diese Studien wurden in verschiedenen Universitätskliniken
durchgeführt, in der Fakultät für Pharmazie der Universität Paris und in einer Forschungsabteilung
für zelluläre und molekulare Pathogenität enteroviraler Mikroorganismen des nationalen
französischen Institutes für Gesundheit und medizinische Forschung INSERM. Mehrere Forscherteams
zeigten, dass hitzeinaktivierter Lactobacillus acidophilus LB (in Gegenwart seines
fermentierten Kulturmediums) im Zellkulturmodell die Eigenschaft besitzt, sich an menschliche
Darmzellen zu heften und so die Adhäsion und Invasion durch Durchfallerreger zu hemmen. Im
Mai 1996 wurde dieser Wirkmechanismus von der Französischen Agentur für Produktsicherheit
im Gesundheitswesen dem Zulassungstext für die französische Lacteol® Variante „Lactéol Fort“
offiziell hinzugefügt.
Die Forschungsarbeiten befassten sich gleichzeitig mit den Produktionsprozessen für den
aktiven bakteriellen Grundstoff, da diese Prozesse untrennbar mit der Wirkungsweise des
Arzneimittels verbunden sind. Die erzielten Fortschritte ermöglichten eine weltweite Vermarktung
mittels Vertriebspartnerschaften.
Im Jahr 2002 übernahm Axcan Pharma Inc. ein auf Gastroenterologie spezialisiertes,
forschendes, kanadisches Pharmaunternehmen Dr. Boucard’s „Laboratoire du Lactéol“. In
Deutschland wird Lacteol® Pulver seit 2001 von G. Pohl Boskamp GmbH & Co. KG vertrieben.

43
FACHINFORMATION
9 Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Lacteol® Pulver / Lacteol® Kapseln
Wirkstoff: Gefriergetrocknete Milchsäurebakterien
(Lyophilisat), inaktiviert in ihrem Kulturmedium.
2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Apothekenpflichtig
3. Zusammensetzung des Arzneimittels
3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Antidiarrhoikum
3.2 Bestandteile nach der Art und arzneilich
wirksame Bestandteile nach Art und Menge
Lacteol® Pulver
1 Beutel mit 800 mg Pulver zur Herstellung einer
Suspension zum Einnehmen enthält:
Arzneilich wirksame Bestandteile
Gefriergetrocknete Milchsäurebakterien
(Lyophilisat), inaktiviert in ihrem Kulturmedium,
entsprechend 10 x 10 9 Lactobacillus*.
* Lactobacillus fermentum und Lactobacillus delbrueckii
Lacteol® Kapseln
1 Hartkapsel enthält:
Arzneilich wirksame Bestandteile
Gefriergetrocknete Milchsäurebakterien
(Lyophilisat), inaktiviert in ihrem Kulturmedium,
entsprechend 10 x 10 9 Lactobacillus*.
* Lactobacillus fermentum und Lactobacillus delbrueckii
3.3 Sonstige Bestandteile
Lacteol® Pulver
Bananen-Orangen-Aroma; Calciumcarbonat (E 170);
hochdisperses Siliciumdioxid;
Lactose-Monohydrat, Sucrose.
Lacteol® Kapseln
Calciumcarbonat (E 170); hochdisperses
Siliciumdioxid; Lactose-Monohydrat; Lactose;
Talkum; Magnesiumstearat.
Kapselhülle: Gelatine; Farbstoff Titandioxid (E 171).
4. Anwendungsgebiete
Symptomatische Behandlung von Durchfallerkrankungen,
die nicht organischen Ursprungs sind,
bei Erwachsenen, Kindern und Kleinkindern.
Hinweis
Kleinkinder (unter 2 Jahren): Anwendung in
Verbindung mit einer Rehydratations-Therapie.
Kinder ab 2 Jahre: Die Behandlung ersetzt nicht
eine notwendige Rehydratations-Therapie.
Das Ausmaß der Rehydratation und ihre
Verabreichungsart (per os oder i.v.) müssen an die
Schwere der Diarrhö, das Alter und die Verhältnisse
des Patienten angepasst werden.
Bei akutem Durchfall mit hohem Fieber, sowie bei
Säuglingen und Kindern, ist die Gabe von
Lacteol® Pulver / Lacteol® Kapseln ohne ärztliche
Untersuchung und Verordnung nicht angezeigt.
5. Gegenanzeigen
Bisher keine bekannt.
Schwangerschaft und Stillzeit
Die Anwendung von Lacteol® Pulver /
Lacteol® Kapseln in der Schwangerschaft und
Stillzeit ist kontraindiziert, da für diese Zeiträume
bisher keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.
6. Nebenwirkungen
Bisher nicht bekannt.
7 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln
Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind bisher
nicht bekannt.
8. Warnhinweise
Lactose:
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-
Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-
Malabsorption sollten Lacteol® Pulver /
Lacteol® Kapseln nicht einnehmen.
Sucrose:
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-
Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder
Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten
Lacteol® Pulver / Lacteol® Kapseln nicht einnehmen.
9. Wichtigste Inkompatibilitäten
Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.
10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Soweit nicht anders verordnet gilt folgendes
Dosierungsschema:
Erwachsene und Kinder:
Lacteol® Pulver
Täglich werden 800 bis 1.600 mg Pulver zur
Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (1 bis
2 Beutel) eingenommen.
Bei akutem Durchfall werden am ersten Tag 3-mal

44
FACHINFORMATION
800 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension
zum Einnehmen (3 x 1 Beutel), danach täglich 2-mal
800 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension
zum Einnehmen (2 x 1 Beutel) eingenommen.
Lacteol® Kapseln
Täglich wird 2mal 1 Hartkapsel eingenommen.
Bei akutem Durchfall wird am ersten Tag 3mal
1 Hartkapsel, danach täglich 2mal 1 Hartkapsel
eingenommen.
11. Art und Dauer der Anwendung
Lacteol® Pulver
Zum Trinken nach Suspendieren in Wasser.
Lacteol® Pulver / Lacteol® Kapseln
Die Einnahme kann während und unabhängig von
den Mahlzeiten erfolgen.
Nach Abklingen der Beschwerden wird die
Behandlung noch 2 Tage lang fortgesetzt.
Bei der Behandlung eines akuten Durchfalls muss
der Patient angehalten werden, spätestens am
3. Tag einen Arzt aufzusuchen, falls die Beschwerden
nicht zum Stillstand gekommen sind.
12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel
Entfällt.
13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften,
Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit,
soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung
erforderlich sind
13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Lacteol® Pulver / Lacteol® Kapseln enthalten
inaktivierte Lactobazillen sowie die in das
Kulturmilieu ausgeschiedenen Stoffwechselprodukte
von Lactobazillus-Kulturen.
Die Wirkung von Lacteol® Pulver / Lacteol® Kapseln
wurde in in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen
sowie in klinischen Studien nachgewiesen.
Dabei wurden folgende Wirkprinzipien ermittelt:
- eine bakteriostatische Wirkung auf
darmpathogene Erreger in vitro;
- eine stimulierende Wirkung auf Teilung und
Wachstum der säurebildenden Darmbakterien
in vitro.
Lactobazillen sind Bestandteil der natürlichen
Darmflora des Menschen.
13.2 Toxikologische Eigenschaften
Tierexperimentelle Untersuchungen zur akuten und
chronischen Toxizität erbrachten keinen Hinweis
auf eine schädliche Wirkung.
14. Sonstige Hinweise
Die Behandlung mit Lacteol® Pulver /
Lacteol® Kapseln ersetzt nicht eine notwendige
Rehydratations-Therapie.
Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr muss
geachtet werden. Ausmaß und Verabreichungsart
der Rehydratations-Therapie (oral oder intravenös)
müssen an die Schwere des Durchfalls und den
Zustand des Patienten angepasst werden.
15. Dauer der Haltbarkeit
Lacteol® Pulver / Lacteol® Kapseln sind
3 Jahre haltbar.
Das Verfalldatum ist auf der Faltschachtel angegeben,
bei Lacteol® Kapseln auf dem Blister.
16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise
In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt
vor Feuchtigkeit zu schützen.
Nicht über 25 °C lagern.
17. Darreichungsformen und Packungsgrößen
Lacteol® Pulver
OP 10 Beutel mit Pulver zur Herstellung einer
Suspension zum Einnehmen.
Lacteol® Kapseln
Packungen mit 10 und 20 Hartkapseln.
18. Stand der Information
Juli 2005
19. Name oder Firma und Anschrift des
pharmazeutischen Unternehmers
Axcan Pharma S.A.
Route de Bû
78550 Houdan
France
Telefon +33 130461900
Telefax +33 130596547
Mitvertrieb:
G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG
Kieler Straße 11
25551 Hohenlockstedt
Telefon 04826 59-0
Telefax 04826 59-109
www.pohl-boskamp.de
info@pohl-boskamp.de

45
LITERATURVERZEICHNIS
10 Literaturverzeichnis
ANAES (1995): Maladie uloreuse et gastrites a l’heure d’ Helicobacter pylori. Conference des Consensus.
www.anaes.fr
ANDRE C., ANDRE F. (1976): L’immunité intestinale. Lyon Médical, 236, 585–592.
ARBUTHNOTT J.A. (1988): Extracellular toxins: their role in virulence. Immunochem. Mol. Gen. Anal. Bact.
Path., Elsevier Sci. Publ., Exp. P. Owens and T.J. Foster eds, 45–55.
ARNAUD-BATTANDIER F. (1984): Système lymphoïde intestinal: conceptions actuelles. Gastroenterol. Clin.
Biol., 8, 632–640.
AUBORG J.P., PINAY A. (1981): Intérêt des produits métaboliques lactiques fortement concentrés dans le
traitement des diarrhées en médecine praticienne. Le Practicien, 379.
AWMF (2006): Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften, Leitlinien
der Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) Nr. 068/003: Akute Gastroenteritis,
Stand: April 2002. www.uniduesseldorf.de/AWMF/11/068-003.html.
BACH D. (1937): Les ferments lactiques: leur emploi en thérapeutique. Presse Médicale, 64, 1165–1168.
BEACHEY E.H. (1981): „Bacterial adherence“: Adhesinreceptor interactions mediating the attachment of
bacteria to mucosal surface. J. Infect. Dis., 143, 325–345.
BERG R.D. (1983): Host immune response to antigens of the indigenous intestinal flora. In Hentges D.J. ed.,
Human intestinal microflora in health and disease. Academic Press, New York, 101–126.
BERG R.D. (1981): Promotion of the translocation of enteric bacteria from the gastrointestinal tracts of
mice by oral treatment with Penicillin, Clindamycin or Metronidazole. Infect. Immun., 33 (3), 854–861.
BERG R.D. (1980): Inhibition of Escherichia coli translocation from the gastrointestinal tract by normal
cecal flora in gnotobiotic or antibiotic-decontaminated mice. Infect. Immun., 29 (3), 1073–1081.
BERG R.D., OWENS W.E. (1979): Inhibition of translocation of viable Escherichia coli from the gastrointestinal
tract of mice by bacterial antagonism. Infect. Immun., 25, 820–827.
BIRNBAUMER L., CODINA J., MATTERA R., CERJONE R.A., HILDEBRANDT J.D., SUNYER T., ROJAS F.J., CARON
M.G., LEFKOWITZ R.J., IYENGAR R. (1985): Structural basis of adenylate cyclase stimulation and inhibition
by dinstinct guanine nucleotide regulatory proteins. Molecular mechanisms of transmembrane signalling,
Elsevier Sci. Publ., Cohen and Houslay eds., 131–182.
BODILIS J.Y. (1983): Etude contrôlée du Lactéol Fort contre placebo et contre produit de référence dans
les diarrhées aiguës de l´adulte. Médecine Actuelle, 10, (7) 232–235.
BOULLOCHE J., MOUTERDE O., MALLET E. (1994): Traitement des diarrhées aiguës chez le nourrisson et le
jeune enfant. Etude contrôlée de l´activité antidiarrhéique de L. acidophilus tués (souche LB) contre un
placebo et un médicament de référence (lopéramide). Ann. Pédiatr. (Paris), 41 (7), 457–463.
CANDUCCI F., ARMUZZI A., CREMONINI F., CAMMAROTA G., BARTOLOZZI F., POLA P., GASBARRINI G.,
GASBARRINI A. (2000): A lyophilized and inactived culture of Lactobacillus acidophilus increases
Helicobacter pylori eradication rates. Aliment. Pharmacol. Ther., 14, 1625–1629.
CHAUVIÈRE G., COCONNIER M.H., KERNÉIS S., DARFEUILLE-MICHAUD A., JOLY B., SERVIN A.L. (1992a):
Competitive exclusion of diarrheagenic Escherichia coli (ETEC) from human enterocyte-like Caco-2 cells
by heat-killed Lactobacillus. FEMS Microbiol. Lett., 91, 213–218.
CHAUVIÈRE G., COCONNIER M.H., KERNÉIS S., FOURNIAT J., SERVIN A.L. (1992b): Adhesion of human Lactobacillus
acidophilus strain LB to human enterocyte-like Caco-2 cells. J. Gen. Microbiol., 138, 1689–1696.
CHAUVIÈRE G., BARBARAT A., FOURNIAT J., SERVIN A.L. (1989): Adhesion of Lactobacillus onto the cultured
human enterocyte-like cell lines Caco-2 and HT-29. Comparison between human and non human strains.
Actualité de la recherche, Les laits fermentés, John Libbey Eurotext, 287.
COCONNIER M.H., LIEVIN V., LORROT M., SERVIN A.L. (2000): Antagonistic activity of Lactobacillus acidophilus
LB against intracellular Salmonella enterica Serovar Typhimurium infecting human enterocyte-like
Caco-2/ TC-7 cells. Appl. Environ. Microbiol., 66 (3), 1152–1157.

46
LITERATURVERZEICHNIS
COCONNIER M.H., LIEVIN V., HEMERY E., SERVIN A.L. (1998): Antagonistic activity against Helicobacter
infection in vitro and in vivo by the human Lactobacillus acidophilus strain LB. Appl. Environ. Microbiol., 64,
4573–4580.
COCONNIER M.H., LIEVIN V., BERNET-CAMARD M.F., HUDAULT S., SERVIN A.L. (1997): Antibacterial effect of
the adhering human Lactobacillus acidophilus strain LB. Antimicrob. Agents Chemother., 41 (5), 1046–1052.
COCONNIER M.H., BERNET M.F., CHAUVIÈRE G., SERVIN A.L. (1993a): Adhering heat-killed human Lactobacillus
acidophilus, strain LB, inhibits the process of pathogenicity of diarrhoegenic bacteria in cultured human
intestinal cells. J. Diarrhoeal Dis. Res.,4 (11), 235–242.
COCONNIER M.H., BERNET M.F., KERNÉIS S., CHAUVIÈRE G., FOURNIAT J., SERVIN A.L. (1993b): Inhibition of
adhesion of enteroinvasive pathogens to human intestinal Caco-2 cells by Lactobacillus acidophilus strain
LB decreases bacterial invasion. FEMS Microbiol. Lett., 110, 299–306.
CONTREPOIS M. (1993): Adherence bacterienne et colonisation des muqueuses digestives. In: Rambaud
J.C., Rampal P. coordinateurs. Diarrhées aiguës infectieuses. Progrès en hepato-gastroentérologie
8. Doin editeurs, Paris: 12–19.
DANTZIG A.H., TABAS L.B., BERGIN L. (1992): Cefaclor uptake by the proton-dependant dipeptide transport
carrier of human intestinal Caco-2 cells and comparison to cephalexin uptake. Biochem. Biophys.
Acta, 1112, 167–173.
DARFEUILLE-MICHAUD A., AUBEL D., CHAUVIÈRE G., RICH C., BOURGES M., SERVIN A., JOLY B. (1990):
Adhesion of enterotoxigenic Escherichia coli to the human colon carcinoma cell line Caco-2 in culture.
Infect. Immun., 58, 893–902.
DAVIDSON G.P., HOGG R.J. , KIRUBAKARAN C.P. (1983): Serum and intestinal immune response to Rotavirus
enteritis in children. Infect. Immun., 40, 447–452.
DGPI (2003): Handbuch Infektionen bei Kindern und Jugendlichen, Hrsg: Deutsche Gesellschaft für
pädiatrische Infektiologie e.V., 4. erw. überarb. Auflage, Futuramed Verlag, München.
DOSSO M., COULIBALY M., KADIO A. (1998): Place des diarrhées bactériennes dans les pays en dévelopment.
Bulletin de la Société de Pathologie Exotique No. 5, www.pasteur.fr/sante/scopatex/1998n5/Dosso.pdf.
DUPONT C. (1999): Les diarrhées aiguës de l´enfant. Coll. Pathologie Science. John Libbey Eurotext,
Paris, 120p.
FORMAL S.B., HALE T.L., SANSONETTI P.J. (1983): Invasive enteric pathogens. Rev. Infect. Dis., 5, 5702–5707.
FOURNIAT J., COLOMBAN C., LINXE C., KARAM D. (1992): Heat-killed Lactobacillus acidophilus inhibits
adhesion of Escherichia coli B41 to HeLa cells. Ann. Rech. Vet., 23, 361–370.
FOURNIAT J., DJABALLI Z., MACCARIO J., BOURLIOUX P., GERMAN A. (1986): Influence de l’administration de
Lactobacillus acidophilus tués sur la survie de souriceaux infectés avec une souche de Escherichia coli
entérotoxinogène. Ann. Rech. Vét., 17 (4), 401–407.
FOURNIAT J., DJABALLI Z., MACCARIO J., BOURLIOUX P., GERMAN A. (1984): Effect of killed Lactobacillus
acidophilus administration on the survival of suckling mice infected with an enterotoxigenic E. coli. Mikroökologie
und Therapie, 14, 263–264.
FOURNIAT J., BIGIAOUI A., BOURLIOUX P., GERMAN A. (1980): Étude de l’activité bactériostatique du Lactéol
fort gélules sur 101 souches isolées de selles diarrhéiques. Diagnostics, 239.
FRETER R. (1983): Mechanisms that control the microflora in the large intestine. In Hentges D.J. ed.,
Human intestinal microflora in health and disease. Academic Press, New York, 33–54.
FRETER R., BRICKNER H., BOTNEY M., CLEVEN D., ARANKI A. (1983): Mechanisms which control bacterial
populations in continuous flow culture models of mouse large intestinal flora. Infect. Immun., 39, 676–85.
FRETER R. (1980): Prospects for preventing the association of harmful bacteria with host mucosal
surfaces. In: Beachey E.H. ed., „Bacterial adherence“, Chapman and Hall, London, 441–458.

47
LITERATURVERZEICHNIS
FUBARA E.S., FRETER R. (1973): Protection against enteric bacterial infection by secretory IgA antibodies.
J. Immunol., 111, 395–403.
GAHRING L.C., HEFFRON F., BRETT-FINLAY B., FALKOW S. (1989): Invasion and replication of Salmonella
typhimurium in animal cells. Infect. Immun., 58, 443–448.
GAILLARD J.L., BERCHE P., MOUNIER J., RICHARDS S., SANSONETTI P. (1987): In vitro model of penetration
and intracellular growth of Listeria monocytogenes in the human enterocyte-like cell line Caco-2. Infect.
Immun., 55, 2822–2829.
GERMAN A., QUERO M ., BOURLIOUX P. (1981): Immunostimulating activity of Lacteol Fort. Pharmaceutical
Studies Centre Immunology and Mikrobiologie Departments, Chatenay-Malabry, France.
GERMAN A. (1978): Action facteur de croissance sur les lactobacilles. Rapport d’expertise pharmacologique.
GERMAN A. (1978/1977): Expertise pharmacologique du Lactéol fort gélules.
GIBBONS R.J. (1982): Review and discussion of role of mucus in mucosal defense. In: Stober W., Hanson
L.A., Sell K.W. ed., Recent advances in mucosal immunity. Raven Press Publishers, New York, 343–349.
GUANDALINI S., FASANO A. (1993): Acute infectious diarrhoea. Management of digestive and liver disorders
in infants and children. Elsevier Sc. Publ. B.V., Buts and Sokal eds, 25, 319–349.
HALE T.L., Formal S.B. (1987): Pathogenesis of Shigella infection. Pathol. Immunopathol. Res., 6, 117–127.
HALPERN G.M., PRINDIVILLE T., BLANKENBURG M., HSIA T., GERSHWIN E. (1996): Treatment of irritable
bowel syndrome with Lacteol Fort: A randomized, double-blind, cross-over trial. Am. J. Gastroenterology,
91 (8), 1579–85.
HAMDAN I.Y, MICOLAJCIK E.M. (1974): Acidolin: an antibiotic produced by Lactobacillus acidophilus.
J. Antibiotics., 8, 631–636.
HARTLEY C.L., NEUMANN C.S., RICHMOND M.H. (1979): Adhesion of commensal bacteria to the large
intestine wall in humans. Infect. Immun., 23, 128–132.
INIU K.I., YAMAMOTO M., SAITO H. (1992): Transepithelial transport of oral cephalosporins by monolayers of
intestinal epithelial cell line Caco-2: specific transport systems in apical and basolateral membranes.
J. Pharmacol. Exp. Ther., 261, 195–201.
JACK R.W., TAGG J.R., RAY B. (1995): Bacteriocins of Gram-positive bacteria. Microbiol. Rev., 59, 171–200.
JOLY B., FORESTIER C., DARFEUILLE-MICHAUD A., CLUZEL R. (1987): Les adhésines des colibacilles
responsables de diarrhées. Med. Mal. Infect., 17, 17–25.
KAILA M., ISOLAURI E., SOPPI E., VIRTANEN E., LAINE S., ARVILOMMI H. (1992): Enhancement of the circulating
antibody secreting cell response in human diarrhea by a human Lactobacillus strain. Pediatr. Res.,
32 (2), 141–144.
KLAENHAMMER T.R. (1993): Genetics of bacteriocins produced by lactic acid bacteria. FEMS Microbiol.
Rev., 12, 39–86.
KNUTTON S., LLOYD D. R., Mc NEISH A.S. (1987): Adhesion of enteropathogenic Escherichia coli to human
intestinal enterocytes and cultured intestinal mucosa. Infect. Immun., 55, 69–77.
LAUBEREAU B., GATEAU S., EHLKEN B., HUBER K., ROHWEDDER A., GERVAIX A., HEININGER U., SCHAAD U.B.
(1999): Rotavirus-Gastroenteritis im Säuglings- und Kleinkindalter. Schweiz Med. Wochenschrift, 129,
1822–1830.
LEVINE M.M. (1987): Escheria coli that cause diarrhea: enterotoxigenic, enteropathogenic, enteroinvasive,
enterohemorrhagic and entero-adherent. J. Infec. Dis., 155, 377–389.
LEVINE M.M. (1986): Antimicrobial therapy for infectious diarrhea. Rev. Inf. Dis., 8 Suppl.2, 207–216.
LIEVIN-LE MOAL V., AMSELLEM R., SERVIN A.L., COCONNIER M.-H. (2002): Lactobacillus acidophilus (strain
LB) from the resident adult human gastrointestinal microflora exerts activity against brush border
damage promoted by a diarrheagenic Escherichia coli in human enterocyte-like cells. Gut, 50, 803–811.

48
LITERATURVERZEICHNIS
LI XIE BIN (1995): Etude contrôlée du Lactéol Fort sachets versus furazolidone ou berbérine dans le
traitement des diarrhée aiguës de l’enfant. Ann. Pédiatr., 42 (6), 396–401.
MAGNUSSON K.E., STJERNSTROM I. (1982): Mucosal barrier mechanisms: Interplay between secretory
sIgA, IgG and mucins on the surface properties and association of Salmonellae with intestine and
granulocytes. Immunology, 45, 239–248.
MARTIN F. (1987): Le tube digestif est aussi un organe lymphoïde. Med. Digest. Nutr., 60, 7–10.
Mc GROARTY J.A., and REID G. (1988): Detection of a Lactobacillus substance that inhibits Escherichia coli.
Can. J. Microbiol., 34, 974–978.
MEZARD-EURIN M. (1979): Enquête sur une thérapeutique antidiarrhéique: Lactéol fort gélules. Vie
Médicale, 3.
MOYEN E.N., BONNEVILLE F., FAUCHÈRE J.L. (1986): Modification par l’érythromycine et un extrait de
Lactobacillus acidophilus de la colonisation de l’intestine et de la translocation de Campylobacter jejuni
chez la souris axénique. Ann. Instit. Pasteur/Microbiol., 137A (2), 199–207.
PERDIGON G., MEDICI M., BIBAS BONET D.E., JORRAT M.E., VALVERDE D.E. BUDEGUER M., PESCE DE RUIZ
HOLGADO A. (1993): Immunomodulating effects of lactic acid bacteria on mucosal an tumoral immunity.
Int. J. Immunotherapy, IX (1), 29–52.
PETERSON P.K., QUIE P.G. (1981): Bacterial surface components and the pathogenesis of infectious
diseases. Annu. Rev. Med., 32, 29–43.
PSCHYREMBEL Klinisches Wörterbuch (2002): 259., neu bearb. Aufl.-Berlin; New York: de Gruyter.
RAMBAUD J.C., HALPHEN M., LEMAIRE M. (1985): L’immunité humorale intestinale. Médicine/Sciences, 1,
350–357.
RANALDI G., ISLAM K., SAMBUY Y. (1994): D-cycloserine uses an active transport mechanism in the human
intestinal oell line Caco-2. Antimicrob. Agent s Chemother., 38, 1239–1245.
RANALDI G., ISLAM K., SAMBUY Y. (1992): Epithelial cells in culture as a model for the intestinal transport
of antimicrobial agent. Antimicrob. Ag. Chemother., 36, 1374–1381.
RKI (2006a): Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2005, www.rki.de
RKI (2006b): Ratgeber Infektionskrankheiten – Merkblätter für Ärzte, Stand 25.08.2006, www.rki.de
RKI (2004): Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2003, www.rki.de
SALGADO A.J., GARCIA JARA J.A. (1993): Treatment with Lactéol Fort of adults suffering from acute
diarrhea in Mexico. Rev. Hosp. Muj., 2 (3), 61–63.
SCHNEIDER et al. (2005): Deutsches Ärzteblatt, 102 (38), (2551–2556).
SCOLARI G.L., VESCOVO M., CARAVAGGI L., BOTTAZZI V. (1993): Antagonistic activity of Lactobacillus
strains. Ann. Microbiol. Enzymol., 45,85–90.
SERVIN A.L., FOURNIAT J., DUSSAULX E., WOEHREL M., BARBAT A. (1989): Adhésion de Lactobacillus
acidophilus boucardii aux cellules intestinates. Utilisation des modèles de cellules cancéreuses coliques
humaines en culture HT-29 et Caco-2. SNFGE, Forum de recherches de gastroentérologie, FFCD, A170.
SILVA M., JACOBUS N.V., DENEKE C., and GORBACH S.L. (1987): Antimicrobial substance from a human
Lactobacillus strain. Antimicrob. Ag. Chemother., 31, 1231–1233.
SIMAKACHORN N., PICHAIPAT V., RITHIPORNPAISARN P., KONGAEW C., TONGPRADITP., VARAVITHYA W.
(2000): Clinical evaluation of the addition of lyophilized, heat-killed Lactobacillus acidophilus LB to oral
rehydration therapy in the treatment of acut diarrhea in children. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 30, 68–72.
SNFGE SOCIETE NATIONALE FRANCAISE DE GASTRO-ENTEROLOGIE (2001): Le Livre Blanc de l’Hépato-
Gastroentérologie. www.snfge.asso.fr

49
LITERATURVERZEICHNIS
TALARMIN F. (1982): Utilisation de produits métaboliques lactiques fortement concentrés dans le traitement
des diarrhées à bord d´un batiment de la marine nationale. Gazette Médicale de France, 89 (5).
TYTGAT G.N.J. (1995): Rôle d´Helicobacter pylori dans la pathogénie de la maladie ulcé-reuse duodénale.
Hépato-Gastro., 2, 07–11.
VESCOVO M., SCOLARI G.L., CARAVAGGI L., BOTTAZI V. (1993): Antimicrobial compounds from Lactobacillus
casei and Lactobacillus helveticus. Microbiologica, 16, 171–176.
VINCENT J.G., VEOMTT R.C., RILEY R.F. (1959): Antibacterial activity associated with Lactobacillus
acidophilus. J. Bacteriol., 78, 477–484.
WILLIAMS P.H., ROBERTS M., HINSON G. (1988): Stages in bacterial invasion. J. Appl. Bact., 1315–1475.
WILLIAMS R.C., GIBBONS R.J. (1972): Inhibition of bacterial adherence by secretory immunoglobulin A:
a mechanism of antigen disposal. Science, 177, 697–699.
WOLF J.L., BYE W.A. (1984): The membranous epithelial (M) cell and the mucosal immune system. Ann. Rev.
Med., 35, 95–112.
XIAO S.D., ZHANG D.Z., LU H., JIANG S.H., LIU H.Y., WANG G.S., XU G.M., ZHANG Z.B., LIN G.J., WANG G.L.
(2003): Multicenter, randomized, controlled trial of heat-killed L. acidophilus LB in patients with chronic
diarrhoea. Adv. Therapy 20 (5), 253–260.