AA - PNH-Forum

I N H A L T 

Seite 

1-6 Therapiemöglichkeiten der 

Aplastischen Anämie (AA) 

Priv.-Doz. Dr. med. Alexander Röth 

Oberarzt der Klinik für Hämatologie 

Universitätsklinikum Essen 

7-14 Therapiemöglichkeiten der 

Paroxysmalen Nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) 


Oberarzt der Klinik für Hämatologie 


15-20 Die allogene Stammzelltransplantation (SZT) 

als Therapieoption 

Prof. Dr. med. Dietrich Beelen 

Direktor der Klinik für Knochenmarktransplantation 

Universitätsklinikum Essen

Folie 1 

4. Essener Patienten- und Angehörigenseminar PNH / AA 2012 


Therapiemöglichkeiten der 

Aplastischen Anämie (AA) 


Klinik für Hämatologie 

Westdeutsches Tumorzentrum 


alexander.roeth@uk-essen.de 

www.pnh-forum.de 

Die Aplastische Anämie ist… 

• …selten. 

• …eine Erkrankung des Blutes. 

• …oft Folge einer Überreaktion des 

Immunsystems. 

• …Ursache für ein Versagen des Knochenmarks 

mit denen sich daraus ergebenden Problemen. 

• …gut behandelbar. 

Folie 2 

Die Historie der Aplastischen Anämie 

Was haben AA und PNH gemeinsam? 

Paul Ehrlich 

1854-1915 

Edward Donnall Thomas 

1920-2012 

PNH 

FA 

AA/PNH 

DKC 

AA 

MDS 

Folie 3 

1888 

Erstbeschreibung einer 

schwangeren Patientin 

mit Aplastischer Anämie 

1972 

Erste KMT bei 

einem Patient mit 

Aplastischer Anämie 

Folie 4 

Hypozelluläres 

MDS 

Nach Young, N. S. et al. Blood 2006;108:2509-2519 

Fanconi Anämie (FA) 

Dyskeratosis Congenita (DC) 

• Häufigste angeborene Ursache 

• Autosomal rezessiv 

• Störung der DNA-Reparatur 

• 60-70% angeborene Fehlbildungen 

(kleine Statur, Pigmentanomalien der Haut, 

Fehlbildungen der Daumen, Unterarme etc.) 

• Erhöhtes Risiko für MDS/Leukämien, 

solide Tumore (Schleimhaut) 

• Chromosomenbruchanalyse zur 

Sicherung Folie 5 der Diagnose 

Nach Wintrobe’s Clinical Hematology, 12 th Edition. 2009 

• Zweithäufigste angeborene Ursache 

• X-chromosomal, autosomal dominant, rezessiv 

• Störung der Telomeraseaktivität 

• Mundschleimhautveränderung, Nagelveränderungen, 

Pigmentstörungen der Haut 

• Erhöhtes Risiko für Lungenfibrose, 

MDS/Leukämien, solide Tumore 

• Telomerlängenanalyse zur Sicherung der 

Diagnose, Mutationsanalysen 

Folie 6 

Röth & Baerlocher, Brit J Haematol 2008;141:412 

1

Folie 7 


Auftreten und Altersverteilung der AA 

Ursachen der erworbenen AA 

• Seltene Erkrankung: 

2 Fälle/1 Million Einwohner/Jahr in Deutschland 

Asien: 5-7/1 Million Einwohner/Jahr 

• Biphasische Alterverteilung: 

1.Peak: 15-25 Jahre 

2.Peak: ≥ 60 Jahre (seltener) 

• Medianes Alter: 53 Jahre 

• Geschlechtsverteilung: M : F = 1,18:1,0 

Medikamente 

Chloramphenicol, Östrogene, 

Chloroquin, D-Penicillamin, 

NSAR, Antikonvulsiva, 

Sulfonamide, Gold 

Folie 8 

Schwangerschaft 

Hepatitis 

Benzol (?) 

Hep A, B, C, EBV, CMV, HHV-6, HIV 

Verschiedene 

z.B. Autoimmunerkrankungen 

„Idiopathisch“ 


Die Blutbildung im Knochenmark 

Überreaktion des Immunsystems bei AA 

Blutstammzelle 

Knochenmark 

Rote Blutkörperchen 

Folie 9 

Blut 

Blutplättchen 

Abwehrzellen 

Adapted from Marieb EN. Human Anatomy & Physiology. 7th ed.; 2007 

Folie 10 


Die Folgen des Immunangriffs 

Blutstammzelle 

Normal 

Aplastische Anämie 

Knochenmark 

Rote Blutkörperchen 

Folie 11 

Blut 


Abwehrzellen 


Folie 12 

2

Folie 13 


Wie stellt man nun die Diagnose AA? 

• Schwere aplastische Anämie (SAA): 

Knochenmarkzellularität < 25% 

Neutrophile Granulozyten < 500 /µl 

Thrombozyten 

< 20.000 /µl 

Retikulozyten (mikroskop.) < 20.000 /µl 

(Retikulozyten (automat.) < 60.000 /µl) 

(zwei von drei Kriterien der peripheren Blutwerte) 

• Sehr schwere aplastische Anämie (vSAA): 

Kriterien wie bei SAA, aber obligat 

Neutrophile Granulozyten < 200 /µl 

• Nicht-schwere aplastische Anämie (nSAA): 

Kriterien der SAA werden nicht erfüllt 

Neutrophile Granulozyten > 500 /µl 

Beschwerden und Befunde der AA 

• Beschwerden der Blutarmut 

…durch das Fehlen der roten Blutkörperchen 

(Anämie) 

• Blutungszeichen und Blutungen 

…durch das Fehlen der Blutplättchen 

(Thrombopenie) 

• Infektionen durch Bakterien und Viren 

…durch das Fehlen der Abwehrzellen 

(Leukopenie) 

Folie 14 

Therapieziele in der Behandlung der AA 

• Unabhängigkeit für Bluttransfusionen 

• Reduktion des Blutungsrisikos 

• Reduktion des Infektionsrisikos 

Folie 15 

Wie kann man die AA behandeln? 

• Supportive Therapie 

Beschwerden mildern, Komplikationen verhindern und 

Überbrückung der Zeit bis zur Wiederherstellung einer 

ausreichende Knochenmarkfunktion (z.B. Bluttransfusionen, 

Antibiotika, Medikamente gegen Pilze) 

• Immunsuppression (IS) 

Unterdrückung der Überreaktion des Immunsystems 

• Allogene Stammzelltransplantation(SZT) 

Ersatz des defekten Knochenmarks durch ein 

Folie 16 

Spenderknochenmark 

Supportive Therapie der AA 

Wie kann man die AA behandeln? 

• Gabe von EKs nach Klinik, Thrombozyten bei Werten < 10.000 /µl 

• Bestrahlte Blutprodukten zur Vermeidung einer GVDH 

• Leukozytendepletion (ggf. CMV-negative Produkte) bei negativem oder 

unklare CMV-Status des Empfängers und geplanter SZT 

• Kein Gabe von Blutprodukten von Familienangehörigen zur Vermeidung 

einer Alloimmunisation vor SZT 

• Eisendepletion bei Eisenüberlagerung 

• Wachstumsfaktoren (Erypo, G-CSF etc.) alleine nicht sinnvoll 

• Infektprophylaxe bei schwerer Neutropenie (< 200 /µl): Quinolon / Azol 

• Konsequente und rasche Therapie bei Fieber in der Neutropenie 

(Pseudomonas, Aspergillus) 

• PCP-Prophylaxe nach IST oder SZT 

Folie 17 

• Menolyse 

Folie 18 

IS 

SZT 


3

Folie 19 


Selbstheilung durch PNH? 

Therapie und Prognose der AA 

Supportive Therapie 

Immunsuppressive Therapie 



Era Therapie Ansprechen 

1960s Steroide ~10% (gelegentlich) 

1970s ATGs 40-50% 

1980s ATG plus CSA 60-70% 

1990s „salvage“ ATG 30-70% (refraktäre Fälle) 

Folie 20 

Lynch, R. E. et al. Blood 1975;45:517-528 

Passweg, J. R. et al. Haematologica 2009;94:310-312 

KMT vs. IS (5-Jahres FFS%) 

Die Behandlung der SAA 

Neutrophile 

(x10 9 /L) 

Alter (Jahren) 

10 20 30 40 50 

0 24* 20 14 6 -2 

0,1 19 14 8 1 -7 

0,2 14 9 3 -4 -11 

0,3 10 5 -1 -7 -14 

0,4 6 1 -4 -10 -17 

0,5 3 -2 -7 -12 -17** 

Positive Werte: Vorteil für KMT (*24% 5-Jahres-FFS Vorteil für KMT) 

Folie 21 

Negative Werte: Vorteil für IS (**17% Vorteil für IS) 

Bacigalupo, A et al. Semin Hematol 2000;37:69-80 

Folie 22 

http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/aplastische-anaemie-diagnostik-und-therapie-der 

Immunsuppression bei AA 

Was ist Antithymozytenglobulin (ATG)? 

ATG (z.B. ATGAM 40 mg/kg KG/Tag (4d), Lymphoglobulin 2,5-3,5(3,75) mg/kg KG/Tag (5d)) 

Tag 1-4 (5) 

Prednison (1 mg/kg KG/Tag) 

Tag 1-14 Ausschleichen bis Tag 28 

Humaner 

Thymus 

Lymphoglobulin ® 

ATGAM ® 

Ciclosporin Initial 5 mg/kg KG verteilt auf 2 Dosen/Tag 

Im Verlauf Anpassung der Dosis entsprechend Blutspiegel 

Anzustrebende Talspiegel (150-250 ng/ml) 

Therapiedauer mindestens (6-) 12 Monate (Fortsetzung abhängig vom Ansprechen) 

Langsames Ausschleichen… 

Folie 23 

Jurkat-Zellen 

Folie 24 

Thymoglobuline ® 

ATG-Fresenius S ® 

Marsh et al., Brit J Haematol 2009;147:43-70. Kojima S et al.,Int J Hematol. 2011;93:832-837. 

4

Folie 25 


Pferde-ATG vs. Kaninchen-ATG 

Dauer bis zum Ansprechen der IS 

4-6 Monate…………………………...…Geduld! 

n=120 

Folie 26 

Scheinberg et al., LBA#4, ASH 2010 N Engl J Med 2011;365:430-8 

Wie ist das Ansprechen auf IS? 

1. Kurs 

ATG + CSA 

„CSA-Abhängigkeit“ nach IS bei AA 

60%-80% nach 4 Mo. 

11 Jahre Follow up 

Kein Ansprechen 

2. Kurs ATG 

20%-30% 

ca. 33% Rückfall 

ca. 77% Ansprechen 

2. Kurs ATG 

100% mindestens 

partielles Ansprechen 

Folie 27 

5-10/100 SAA-Patienten 

ohne Ansprechen 

Folie 28 

Marsh J et al. 2003, BJH;123:782–801 

Frickhofen, N. et al. Blood 2003;101:1236-1242 

Mögliche Langzeitfolgen nach IS bei AA 

Experimentelle Therapieansätze 

Anteil der Patienten mit Erkrankung 

,5 

,4 

,3 

,2 

,1 

0,0 

0 

5 

10 

Zeit nach Therapie (Jahre) 

Alle klonalen Erkrankungen 

(PNH, MDS/AML, solide Tumore) 

32% 

15 


13% 

20 

• Hochdosierte Cyclophosphamidgabe 

• Anti-CD52 Antikörper (Campath) 

• Androgene 

• Mycophenolatmofetil (MMF) 

• Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: 

G-CSF, Eltrombopag… 

Folie 29 

Folie 30 

N.Frickhofen, update 2004; Frickhofen, Heimpel, Kaltwasser & Schrezenmeier Blood 2003;101:123 

5

Folie 31 


Eltrombopag bei AA 

Eltrombopag bei AA 


Vor Therapie 

Unter Therapie 

Abwehrzellen 

Hämoglobin 

N Engl J Med 2011;365:734-741 Olnes et al., #54, ASH 2011 

Folie 32 

N Engl J Med 2011;365:734-741 Olnes et al., #54, ASH 2011 


Zusammenfassung 

• AA ist selten, Diagnose relevant für Therapie und 

Prognose 

• Ausschluss angeborener / sekundärer Ursachen 

• Alter ist relevanter Faktor für die 

Therapieentscheidung 

• SZT (KM) für jüngere Patienten mit 

verfügbarem Spender 

• IS mit ATG+CSA ist die Therapie für alle anderen 

Patienten ohne passenden Familienspender 

• Therapie ist aggressiv aber oft erfolgreich, 

schlechtere Prognose bei älteren Patienten oder 

Folie 33 

Folie 34 

schwerer Neutropenie 

Vielen Dank für Ihre 

Aufmerksamkeit! 

6

Folie 1 



Therapiemöglichkeiten der 

Paroxysmalen Nächtlichen 

Hämoglobinurie (PNH) 


Klinik für Hämatologie 

Westdeutsches Tumorzentrum 


alexander.roeth@uk-essen.de 


Die PNH ist … 

• …selten. 

• …eine Erkrankung des Blutes. 

• …Ursache eines genetischen Fehlers einer 

einzelnen blutbildenden Stammzelle. 

• …Ursache für sehr unterschiedliche Symptome 

und Beschwerden. 

• …gezielt behandelbar geworden. 

Folie 2 

PNH: Geschichtliches… 

Paroxysmale Nächtliche 

Hämoglobinurie (PNH) 

Typische Kombination von drei Symptomen 

Hämolytische Anämie 

Thrombophilie 

Zytopenie 

Paul Strübing 

1852-1915 

Universität Folie 3 Greifswald 

Zerstörung der roten 

Blutkörperchen 

• Blutarmut, Fatigue 

• Dunkler Urin 

• Bauchschmerzen 

• Schluckstörungen, ED 

• Luftnot, Herzschädigung 

• Nierenschaden 

Blutgerinnselbildung 

• Venös/ arteriell 

• Insbesondere Leber/Gehirn 

• 50% der Patienten im 

Verlauf der Erkrankung 

• 33% schwerwiegende 

Verläufe 

Knochenmarkversagen 

• Variable Ausprägung von 

niedrigen Blutplättchen bis 

zur aplastischen Anämie 

• Geht der PNH oft voraus 

• Selektionsvorteil für den 

PNH-Klon 

Folie 4 

Rother. JAMA. 2005;293:1653–1662; Brodsky, Blood Reviews 2008; 22:65–74; Röth & Dührsen. Dtsch Arztebl. 2007; 104(4):A192-7 

Jeder PNH-Patient ist einzigartig… 

Dauer bis zur Diagnose > 3 Jahre; aber auch > 10 Jahre 1 

Beschwerden / Symptome Häufigkeit (%) 

Blutgerinnselbildung (Thrombose) 40% 1 

Blutarmut (Anämie) 89% 7 

Knochenmarkversagen 10-45% 2-5 

Fatigue, eingeschränkte Lebensqualität 96% 6 

Dunkler Urin (Hämoglobinurie) 26% 7 

Bauchschmerzen 57% 6 

Schluckstörungen 41% 6 

Erektionsstörungen 47% 6 

Überleben (%) 

100 

80 

60 

40 

20 

Klinischer Verlauf der PNH: 

Komplikationen und Überleben 

Alters- und geschlechtsangepasste 

Kontrolle 

PNH-Patienten 

Eingeschränkte Nierenfunktion 30% 8 Folie 6 

1. Hillmen, et al. N Engl J Med. 1995;333:1253-1258. 2. Johnson & Hillmen. J Clin Path: Mol Pathol. 2002;55:145-152. 

3. Wang, Folie et 5al. Blood. 2002;100:3897-3902. 4. Iwanga, et al. Brit J Haem. 1998;102:465-474. 5. Maciejewski, et al. Brit J Haem. 2001;115:1015-1022. 6. 

Meyers G et al. Abstract submitted to ASH 2007 for fatigue. 7. Rosse. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria In: R Hoffman; EJ Benz; SJ Shattil et al., eds. 

Hematology: Basic Principles and Practice. 3rd ed. New York: Churchill-Livingstone; 2000:331-342. 8. Clark DA, et al. Blood. 1981;57:83-89. 

0 

0 5 10 15 20 25 

Jahre nach Erstdiagnose 

Hillmen et al., NEJM, 1995 

7

Folie 7 


PNH: Folge eines genetischen Fehlers 

einer blutbildenen Stammzelle 

= PNH 


Der genetische Fehler der PNH 

GPI-verankertes 

Protein 

GPI-Anker 

Zellmembran 

z.B. CD55 (DAF), 

CD59 (MIRL) 

N-Acetyglucosaminyltransferase 

(PIG-A Protein) 

• Genetische Veränderung (Mutation) des PIG-A Gens 

verhindert die Produktion des GPI-Ankerproteins 

• GPI-Anker befestigt verschiedene Proteine auf der 

Oberfläche einer Zelle 

• Durch die Mutation kommt es zum Fehlen des GPI-Ankers 

undFolie damit 8 auch von GPI-verankertern Proteine 

nach Röth & Dührsen. Dtsch Arztebl. 2007; 104(4):A192-7. 

Expansion der PNH-Zellen 

Stufe 1 

Genetische Veränderung 

des PIG-A Gens 

PNH-Zelle 

Stufe 2 

Immunologischer 

Angriff 

Selektierte Zellen 

Stufe 3 

Wachstumsvorteil 

Expandierte Zellen 

Was ist das Komplementsystem eigentlich? 

• Komplement: Bluteiweiße zur Abwehr 

mikrobiologischer Eindringlinge (z.T. durch 

Zerstörung der Zellmembran) 

• Komplementproteine zirkulieren im Blut in einer 

Normale 

hämatopoetische 

Stammzellen 

• Genetische Veränderung (Mutation) des PIG-A Gens verhindert die Produktion 

des GPI-Ankerproteins PNH-Zellen 

• Wachstum der PNH-Zellen da sie der Überreaktion des Immunsystems 

Folie 9 

entgehen können 

GPI-Anker 

Defizienz 

Immunologische 

Selektion 

Weitere klonale 

Expansion 

modifiziert nach Inoue N., Murakami Y., and Kinoshita T. Int J Hematol 2003;2:107-112. 

inaktiven Form 

• Komplementsystem kann z.B. durch Antikörper, 

Infektionen oder Verletzungen aktiviert werden 

Folie 10 

Klassischer Reaktionsweg 

Antikörper-/Antigenkomplexe 

C1q 

Das Komplementsystem 

C4+C2 

Aktiviertes C1 

C3a 

C3 

C4b2a 

C3b 

C5 

C4b2a3b 

C5a 

C6 C7 C8 C9 

C3 C3b C3bBb C3bBb3b 

Factor B+D 

Zelllyse 

Alternativer Reaktionsweg 

Mikrobielle Membranen 

Bakterielles Lipopolysaccharid 

Immunkomplexe 

Folie 11 

Zellmembranen 

nach Rosse et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2004;48-62. 

C5b 

Membranangriffskomplex 

C5b-9 

Folie 12 

Komplement und PNH 

• Eiweiße im Blut und auf normalen Zellen 

inaktivieren das Komplement 

• Schutz vor Zellzerstörung 

• Rote PNH-Blutkörperchen sind aufgrund fehlender 

Schutzproteine (u.a. CD59) empfindlich 

gegenüber aktiviertem Komplement 

• Komplementangriff: Platzen der roten 

Blutkörperchen führt zur Freisetzung des 

Blutfarbstoffs (Hämoglobin), zur sogenannten 

Hämolyse und ggf. zur Blutarmut (Anämie) 

8

Folie 13 


Zerstörung der roten Blutkörperchen 

durch das Komplementsystem 

NORMAL 

Rote Blutkörperchen sind 

normalerweise vor dem Angriff 

durch das Komplementsystem 

geschützt 


Ohne diesen Schutz 

werden die roten 

Blutkörperchen zerstört 

Intravasal 

Freisetzung des Blutfarbstoffes 

und die Folgen 

Hämoglobin 

Haptoglobin 

NO-Verbrauch 

• Krämfe glatter Muskeln 

• Störung der Gefäßfunktion 

• Thromboseneigung 

Intakte rote 


Komplementaktivierung 

Zerstörte rote 


Hämoglobin 

Methämalbumin 

Folie 14 

Arginase L-Arginin NO-Produktion 

Dunkler Urin 

(Hämoglobinurie) 

nach Rother RP et al., JAMA. 2005;293(13):1653-1662. 

Morbidität Mortalität 

• Thrombosen 

• Nierenschädigung 

• Lungenhochdruck 

• Abgeschlagenheit 

• Bauchschmerzen 

• Schluckstörungen 

• Erektionsstörungen 

• Bluthochdruck 

PNH und Blutgerinnsel 

• Gerinnselbildung (Thrombus) durch Hämolyse, 

Verbrauch von Stickstoffmonoxid… 

• PNH-Blutplättchen werden auch aktiviert kleben 

aneinander Blutgerinnselbildung 

• Blutgerinnsel an typischen aber auch oft an 

untypischen Stellen 

• Lebervenen (“Budd-Chiari-Syndrom”) 

• Venen im Bauch 

• Venen im Gehirn 

Folie 

• 

15aber auch in Arterien z.B. im Herzen (Herzinfarkt) 

Folie 16 

PNH: Thromboseneigung 

Retrospektive Analyse des südkoreanischen PNH-Registers 

(n=286) 

Lee JW et al. Haematologica. 2010;95:505. 

Diagnostik der PNH 

GPI-verankertes 

Protein 

Anti-CD59 

z.B. CD55 (DAF), 

CD59 (MIRL) 

Diagnostik der PNH: FLAER 

GPI-Anker 

FLAER 

N-Acetyglucosaminyltransferase 

(PIG-A Protein) 

Zellmembran 

• Durchflusszytometrie ist der Goldstandard 

Lymphozyten Granulozyten Monozyten 

• Nachweis des Fehlens von mindestens 2 GPIverankerter 

Oberflächenproteine auf mindestens 2 

Zellreihen (z.B. rote und weisse Blutkörperchen) 

Folie 17 

Folie 18 

nach Röth & Dührsen. Dtsch Arztebl. 2007; 104(4):A192-7. 

9

Folie 19 


Was macht der PNH-Klon im Verlauf? 

Initialer Befund 

(n=66) 

Letzter Befund 

(n=49) 

Verlauf n (%) 

Behandlungsmöglichkeiten der PNH 

• Potentiel einzig heilende (kurative) Therapie: 

• Allogene Stammzelltransplantation 

PNH+ 

Patienten 

Expansion 11 (24.5 %) 

Persistenz 27 (55.1 %) 

> 90% 15 (30,6 %) 

Regression 3 (6.1 %) 

Verlust 7 (14.3 %) 

Nach Röth et al. Onkologie 2012;35(suppl 6):24. 

- Probleme: Hohe Komplikationsraten durch 

Abstossungsreaktionen (GVHD), Infektionen oder 

Transplantatversagen 

- Mögliche Gründe: Knochenmarkversagen, Übergang 

in andere Bluterkrankungen, schwere Komplikationen 

der PNH trotz einer Behandlung (Thrombosen, Hämolyse 

Folie 20 

– seit Einsatz von Soliris ® nicht mehr relevant!) 

Behandlungsmöglichkeiten der PNH 

• Beschwerdenorientierte Therapien: 

• Gabe von Blutkonserven 

• Nahrungsergänzung (Folsäure, Vitamin B 12 , Eisen) 

• Vorbeugung und Therapie bakterieller Infektionen 

• Blutverdünnung mit Marcumar ® oder Heparin 

(vorbeugend oder zur Behandlung) 

• Kortison möglich bei hämolytischen Krisen (nur kurzfristig) 

• Unterdrückung des Immunsystems mit CSA (und ATG) 

(nur bei gemischten Formen aus PNH und AA) 

• Hemmung des Komplementsystems durch Soliris ® 

Folie 21 

(Eculizumab) 

Klassischer Reaktionsweg 

Antikörper-/Antigenkomplexe 

C1q 

C3 

Factor B+D 

Alternativer Reaktionsweg 

Mikrobielle Membranen 

Bakterielles Lipopolysaccharid 

Immunkomplexe 

Folie 22 

Zellmembranen 

Das Komplementsystem 

C4+C2 

C3b 

Aktiviertes C1 

C3a 

C3 

C4b2a 

C3bBb 

C3b 

C5 

C4b2a3b 

C3bBb3b 

C5a 

C5b 

C6 C7 C8 C9 

C5b-9 

Zelllyse 

Therapeutischer Angriffspunkt 

von Soliris ® (Eculizumab) 

nach Rosse et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2004;48-62. 

Folie 23 

1 Woche 

Membranangriffskomplex 

Meningokokken- 

Impfung (Menveo ® ) 

Therapie mit Soliris ® 

600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 900 mg 900 mg 900 mg 

(= 2 Vials zu 300 mg) (= 3 Vials zu 300 mg) 

Aufsättigung 

• 600 mg alle 7±2 Tage für 4 Dosen, 

• 900 mg 1 Woche später 

Erhaltung 

• Gewichtsunabhängige Dosierung 

• Intravenöse Infusion über 25-45 Minuten 

• Nachbeobachtung bzgl. möglicher Unverträglichkeit 

• 900 mg alle 14±2 Tage 

Fachinformation Soliris ® (Eculizumab), Stand Mai 2009. 

Eculizumab: Klinische Studien bei PNH 

Pilot 1,2 

n=11 

3 Monate 

195 Patienten mit 

>>250 Patientenjahre an 

Eculizumab Therapie 

Extension-Studie 5 

11 Patienten 

TRIUMPH 3 

R 

n=87 

6 Monate 

SHEPHERD 4 

n=97 

12 Monate 

Mai Nov Mai Nov Mai Nov Mai Nov Mai 

2002 2003 2004 2005 2006 

Folie 24 

1. Hillmen P et al. N Engl J Med 2004;350:552-9; 2. Hill A et al. Blood 2005;106:2559-65; 3. Hillmen P et al. N Engl J Med 2006;355:1233-43; 

4. Brodsky RA et al. Blood 2008;111:1840-7; 5. Socié G et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007;110:abs 3672 

10

Folie 25 


LDH-Werte (U/l) 

3000 

2500 

2000 

1500 

1000 

500 

0 

LDH–Verlauf unter Eculizumab 

Mittel: 2420 U/l 

Mittel: 2200 327 U/l 

Wechsel von Placebo zu Eculizumab 

TRIUMPH – Placebo/E05-001 

TRIUMPH – Eculizumab/E05-001 

SHEPHERD – Eculizumab 

LDH AUC 85,8%, p < 0,001 

0 10 20 30 40 50 

Zeit (Wochen) 

52 

nach Hillmen P et al. Blood. 2007;110:4123-4128. 

Von Transfusionen 

unabhängige Patienten (%) 

Woche 

• 44% Reduktion transfundierter Eks 

Folie 26 

100 

90 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

Eculizumab: Reduktion des 

Transfusionsbedarfs 

Eculizumab 

p < 0,000001 

51% 

10 

Placebo 

0 

0% 

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 

nach Hillmen P et al., N Engl J Med. 2006;355(12):1233-1243. 

Eculizumab: Verbesserung der 

Nierenfunktion 

Thrombose-Ereignisse unter 

Antikoagulation und Eculizumab 

Anzahl der Patienten(%) 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

Folie 27 

60,2 

34,3 

Alle 

(n=166) 

5,4 

30,1 

67,1 

2,7 

71.4 

p

Folie 31 


Welche Nebenwirkungen hat Soliris ® ? 

Placebo (n=44) Eculizumab (n=43) 

Kopfschmerzen 12 (27) 19 (44)* 

Nasopharyngitis 8 (18) 10 (23) 

Infekt der oberen Atemwege 10 (23) 6 (14) 

Rückenschmerzen 4 (9) 8 (19) 

Übelkeit 5 (11) 7 (16) 

Husten 4 (9) 5 (12) 

Durchfälle 5 (11) 4 (9) 

Arthralgien 5 (11) 3 (7) 

Bauchschmerzen 5 (11) 2 (5) 

Schwindel 5 (11) 2 (5) 

Erbrechen 5 (11) 2 (5) 

Fatigue 1 (2) 5 (12) 

Virusinfektion 5 (11) 1 (2) 

*Begrenzt auf die ersten zwei Medikamentenapplikationen n (%) 

nach Hillmen P et al. N Engl J Med. 2006;355(12):1233-43. 

Kehrseiten von Soliris ® 

• Erhöhtes Risiko für Infektion mit bekapselten 

Behandlung Bakterien der (insbesondere PNH Meningokokken) 

• Impfung und Auffrischimpfung (Menveo ® ) alle 3 Jahre 

• Notfallausweiss 

• Stand-by Prophylaxe (750 mg Ciprofloxacin) + sofortige 

Vorstellung bei einem Arzt bei Verdacht auf Infektion !!!! 

• Regelmäßige i.v. Therapie alle 14 Tage 

• Extravasale Hämolyse 

• Kein Einfluss auf eine Knochenmarkschwäche 

Folie 32 

• Hohe Kosten 

Meningokokkeninfektion und Impfung 

• Impfung mindestens 2 Wochen vor Start Eculizumab 

Meningokokkenstämme in Europa 

• Empfehlung für tetravalenten, konjugierten Impfstoff 

Menveo ® (A, C, Y, W135); kein 100 %-iger Schutz (~60 % B- 

Stämme in Europa) 

• Auffrischimpfung alle 3 Jahre 

• Aufklärung des Patienten, Stand-by-Antibiotikum 

• 3 Fälle einer Meningokokkeninfektion im Rahmen der 

Studien (2 geimpfte Patienten, 1 nicht geimpfter Patient) – 

Ausheilung nach Antibiotikatherapie in allen 3 Fällen 

Folie 33 

Folie 34 

„Notfallprogramm” von Soliris ® 

„Extravasale Hämolyse” unter Soliris ® 

100 % 

PNH-Klon 

PNH-Zellen (%) 

Soliris ® 

Bei Symptomen… 

Stand-by Prophylaxe mit 

1x750 mg Ciprofloxacin 

0 % 

Folie 35 

…dann sofort zum Arzt!! 

Folie 36 

Zeit 

12

Folie 37 


Operationen und PNH 

Die Soliris ® -Dosis 

• Insgesamt Situation mit einem hohen Thromboserisiko 

• Eingriff in einem Zentrum mit hämatologischer Mitbetreuung 

• Thromboseprophylaxe z.B. mit Heparinspritzen vor und bis 

zu 6 Wochen nach der Operation unabhängig von Soliris ® 

• Geplante Operationen immer nur direkt nach der letzten 

Soliris ® -Gabe 

• Zusätzliche Soliris ® -Gabe sinnvoll bei „Durchbruchhämolyse“ 

• Abklärung bei Verdacht auf Thrombose im Rahmen von OPs 

Soliris ® 

Folie 38 

0 % 

Zeit 

Schwangerschaft und PNH 

• Hohe Sterblichkeit für Mutter und Kind durch Thrombosen, 

Infektionen und Frühgeburt relative Gegenanzeige 

• Immer Hochrisiko-Schwangerschaft 

• Thromboseprohylaxe während und ca. 6 Wochen nach der 

Schwangerschaft 

• In Fallberichten erfolgreiche Schwangerschaft unter Soliris ® 

• Keine Hinweise auf Fruchtschädigung oder Übergang von 

Soliris ® in die Muttermilch 

• Laufende Soliris ® -Therapie sollte bei Schwangerschaft nicht 

unterbrochen werden 

• Bei Schwangerschaftswunsch kritische Abwägung aller 

Folie 39 

Risiken und Komplikationen 

Asymptomatisch 

w & w 

Primärprophylaktische 

Antikoagulation 

erwägen 

Folie 40 

Therapie-Algorithmus 

Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie 

Hämolytisch 

Hämolytische 

Krise 

Supportive 

Therapie 

und 

Symptomatisch 

Chronische 

Hämolyse 

Supportive 

Therapie 

und 

Eculizumab 

TE 

Antikoagulation 

und 

Aplastisch 

Leitlinie 

Aplastische 

Anämie 

http://www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/paroxysmale-naechtliche-haemoglobinurie-pnh 

PNH-Management 2012 

• THERAPIE: Eculizumab 900 mg alle 14±2 Tage bei Symptomatik 

• DOSISANPASSUNG: Bei Durchbruchhämolyse 

• IMPFUNG: Tetravalenter Konjugat-Impfstoff (Menveo ® ) mindestens 

2 Wochen vor Therapiebeginn (Wiederholung alle 3 Jahre) 

• KONTROLLEN: Hb, Hämolyseparameter, Nierenfunktion, BNP, 

D-Dimere, Eisenparameter, PNH-Klongröße (insbes. bei Abbruch) 

• SUPPLEMENTE: Folsäure (5 mg/Tag), Vitamin B 12 (bei Mangel) 

• DEPLETION: Bei Eisenüberladung (keine Routine-Gabe von Eisen) 

Folie 41 

Röth A et al. Dtsch Med Wochenschr. 2009;134:404-9; Röth A et al. Int J Hematol. 2011; 93:704-14; Leitlinie PNH (Onkopedia). 

PNH-Management 2012 

• INFEKTE: Frühzeitige Behandlung bakterieller Infektionen 

• HYDRATATION: Bei krisenhafter Hämolyse 

• TRANSFUSIONEN: Gabe von EKs bei Symptomen 

• ANTIKOAGULATION: Bei Thrombosen oder Klongrösse > 50% 

(sofern keine Therapie mit Eculizumab) 

• BEACHTE: Risiko für Meningokokkeninfektion 

• ERWÄGE: Allogene SCT bei Knochenmarkversagen oder klonaler 

Transformation, Therapiereversagen, refraktären Komplikationen 

Folie 42 

Röth A et al. Dtsch Med Wochenschr. 2009;134:404-9; Röth A et al. Int J Hematol. 2011; 93:704-14; Leitlinie PNH (Onkopedia). 

13

Folie 43 


Überlebende Patienten (%) 

100 

80 

60 

40 

20 

Soliris ® : Normalisierung der 

Lebenserwartung von PNH-Patienten 

1995 

Alters- und geschlechtsangepasste 

Kontrollgruppe 

PNH-Patienten 

(n=80) 

0 

0 5 10 15 20 25 

Jahre seit Diagnose 

Kum. Anteil Überlebender 

100 

80 

60 

40 

20 

0 

0 

(p=0,46) 

2011 

1 2 3 4 5 6 7 8 9 

Dauer (Jahre) 

Das PNH-Register 

Das PNH-Register ist eine prospektive, multizentrische, multinationale 

nicht-interventionelle Beobachtungsstudie, um Daten über den Verlauf 

und das Management der seltenen Erkrankung PNH zu erheben. 

www.pnhsource.org 

Folie 44 

Hillmen et al., N Engl J Med. 1995;333:1253-1258. Kelly et al., Blood. 2011;117:6786-6792. 



Vielen Dank für Ihre 

Aufmerksamkeit! 


Folie 45 

Folie 46 

14


Die allogene 

Stammzelltransplantation 

Behandlungsoption bei Patienten mit 

schwerer aplastischer Anämie und 

paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie 

Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH) 

und Aplastische Anämie (AA) 

4. Essener Patienten‐ und Angehörigen‐Seminar 

Samstag, 03. November 2012 

Was ist eine 

allogene Stammzelltransplantation (SZT)? 

Definition 

Übertragung aus dem Knochenmark oder dem 

peripheren Blut eines gewebsverträglichen Spenders 

gewonnener blutbildender Stammzellen, die zu einer 

dauerhaften Funktion der Blutbildung des Spenders 

im Transplantat-Empfänger führt 

Wiss. Beirat der Bundesärztekammer DÄ (94 C): 1177 - 1185 (1997) 

03.11.2012 | D.W. Bee en 

Allogene SZT bei SAA und PNH 

Was ist eine 

allogene Stammzelltransplantation (SZT)? 

Stammzellgewinnung 

Definition 

Übertragung aus dem Knochenmark oder dem 

peripheren Blut eines gewebsverträglichen Spenders 

gewonnener blutbildender Stammzellen, die zu einer 

dauerhaften Funktion der Blutbildung des Spenders 

im Transplantat-Empfänger führt 

Knochenmark 

Peripheres Blut 

Wiss. Beirat der Bundesärztekammer DÄ (94 C): 1177 - 1185 (1997) 

03.11 2012 | D.W. Beelen 

A logene SZT bei SAA und PNH 

03.11.2012 | D.W. Bee en 


Gewebsverträglichkeits-Gene 

Gewebsverträglichkeits-Antigene (Merkmale) 

HLA-Klasse I und II 

03.11 2012 | D.W. Beelen 


03.11.2012 | D.W. Bee en 


15



Gewebsverträglichkeits-Antigene 

Minore Gewebsverträglichkeits-Gene 

Abstoßung bei Organ- und 

allogener Stammzelltransplantation 

03.11 2012 | D.W. Beelen 

03.11.2012 | D.W. Bee en 


Familien-Spenderauswahl 

HLA Gen- und Protein-Polymorphismen 

HLA-A 

HLA-B 

HLA-C 

HLA-DRB1 

HLA-DQB1 

0201 

0701 

0301 

1301 

0303 

1401 

4401 

0701 

0101 

0101 

0801 

2801 

0201 

1101 

0603 

3901 

4901 

0101 

1401 

0302 

HLA-A 

HLA-B 

HLA-C 

HLA-DRB1 

HLA-DQB1 

0201 

0701 

0301 

1301 

0303 

0801 

2801 

0201 

1101 

0603 

0801 

2801 

0201 

1101 

0603 

1401 

4401 

0701 

0101 

0101 

1401 

4401 

0701 

0101 

0101 

3901 

4901 

0101 

1401 

0302 

0801 

2801 

0201 

1101 

0603 

0201 

0701 

0301 

1301 

0303 

03.11 2012 | D.W. Beelen 


03.11.2012 | D.W. Bee en 


HLA Gen- und Protein-Polymorphismen 

HLA Klasse I 

HLA Klasse II 

Gene A B C DRB1 DQB1 

Allele 1884 2490 1384 1094 165 

e2+3 id. 216 217 138 46 65 

Proteine 1365 1898 1006 821 116 

PBG* id. 33 45 23 13 12 

*protein binding groove 

03.11 2012 | D.W. Beelen 


16



Allogene Stammzelltransplantations-Aktivität 

Deutschland 1998 – 2011 (N=25.853) 

Allogene Stammzelltransplantations-Aktivität 

Deutschland 1998 – 2011 nach Spendertyp (N=25.853) 

Transplantationen/Jahr 

3500 

3000 

2500 

2000 

1500 

1000 

500 

Allo-Total 

3096 

2843 

Allo-Erst 

2474 2568 2846 

2323 

2615 

2196 

2055 

2306 2376 1882 

1688 1687 

1540 1568 1561 

1901 2014 2118 

1207 

1416 1432 1375 1416 1406 1513 

1118 

Transplantationen/Jahr 

2500 

2000 

1500 

1000 

500 

676 

442 

verwandte Spender 

nicht verwandte Spender 

2077 

1858 

1570 1622 

1301 1359 

1159 

802 

755 

796 742 759 

713 736 754 757 770 

723 771 934 

579 

677 652 645 

614 

610 

0 

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 

Jahr 

0 

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 

Jahr 

03.11 2012 | D.W. Beelen 

03.11.2012 | D.W. Bee en 


Indikationen zur 

allogenen Stammzelltransplantation 

Allogene Stammzelltransplantation 

Indikationen 2011 (N=2.847) 

Akute Leukämien 

Myelodysplastische 

Syndrome 

Myeloproliferative Neoplasien 

77 Pat. 

Maligne Lymphome 

Allogene 

HSZT 

Multiples Myelom 

Gendefekte, 

Hämoglobinopathie 

Immundefekt-Syndrome 

Schwere aplastische Anämie 

03.11 2012 | D.W. Beelen 


03.11.2012 | D.W. Bee en 


Schwere aplastische Anämie/PNH 

Pro‘s der allogenen Stammzelltransplantation 

• kurative Behandlungsoption 

• schnelle, vollständige und dauerhafte Erholung 

der gesamten Blutbildung 

• keine „späten“ klonalen Stammzellerkrankungen 

• langfristig normale Lebensqualität 

Schwere aplastische Anämie/PNH 

Con‘s der allogenen Stammzelltransplantation 

• erhöhtes „frühes“ Therapierisiko 

• u. U. prolongierte immunsuppressive Therapie 

• chronische immunologische Unverträglichkeit 

• Spenderverfügbarkeit 

03.11 2012 | D.W. Beelen 


03.11.2012 | D.W. Bee en 


17



Schweregrade der aplastischen Anämie 

Blutkriterien 

Schweregrade der aplastischen Anämie 

Blutkriterien 

mäßig schwer (MAA) schwer (SAA) sehr schwer (vSAA) 

mäßig schwer (MAA) schwer (SAA) sehr schwer (vSAA) 

Granulozyten < 1.000/µL < 500/µL < 200/µL 

Granulozyten < 1.000/µL < 500/µL < 200/µL 

Thrombozyten < 50.000/µL < 20.000/µL < 20.000/µL 

Thrombozyten < 50.000/µL < 20.000/µL < 20.000/µL 

Retikulozyten < 60.000/µL < 20.000/µL < 20.000/µL 

Retikulozyten < 60.000/µL < 20.000/µL < 20.000/µL 

03.11 2012 | D.W. Beelen 

03.11.2012 | D.W. Bee en 


Einfluß des Alters auf 5-Jahres-Überleben 

Primärtherapie der SAA (HLA-id. Geschwister) 

Immunsuppression vs. Stammzelltransplantation 

Neutrophile 

Alter (Jahre) 

Granulozyten 

(x 10 9 /L) 10 20 30 40 50 

0 24 20 14 6 - 2 

0.1 19 14 8 1 - 7 

0.2 14 9 3 - 4 - 11 

0.3 10 5 - 1 - 7 - 14 

0.4 6 1 - 4 - 10 - 16 

0.5 3 - 2 - 7 - 12 - 17 

rot: SZT besser als IS (∆ %) 

blau: IS besser als SZT (∆ %) 

EBMT AA Working Party, Seminars in Hematology, 37:69-80, 2000 

Prognosefaktoren der allogenen SZT 

bei schwerer aplastischer Anämie 

• Patientenalter 

• Transfusionsanamnese 

- Sensibilisierung gegen Gewebsverträglichkeits-Merkmale 

- Eisenüberladung (nicht bei PNH) 

• Ausmaß der Gewebsverträglichkeit 

• Stammzellquelle (KM besser als Blut) 

• Spendertyp??? 

• EBMT Pretransplant Risk Score (PTRS) 

(Alter, Krankheitsdauer, Spendertyp, Geschlechtskonstellation, Stadium) 

03.11 2012 | D.W. Beelen 


03.11.2012 | D.W. Bee en 


Therapiealgorithmus vSAA/SAA 

Schweregrad-abhängige Indikation zur allogenen SZT 

Konditionierungstherapie 

bei schwerer aplastischer Anämie 

25 J. SAA 

40 J. vSAA 

< 18 J. (v)SAA 

> 25 J. SAA 

> 40 J. vSAA 

30 mg/kg KG 

pro Tag Anti 

Thymozyten 

Globulin 

2 Gy 

SZT 

Versagen der IS-Therapie 

50 mg/kg KG pro Tag 

Cyclophophamid 

HLA-id. Geschwisterspender 

Allogene KMT/PBSCT 

HLA-id. Geschwisterspender 

oder HLA-id. Fremdspender 

-8 

-7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 

Medikamentöse Immunsuppression 

03.11 2012 | D.W. Beelen 


03.11.2012 | D.W. Bee en 


18



Allogene SZT bei (v)SAA: HLA-id. Spender 

Deutschland 1998-2011: Einfluss des Spendertyps 

Allogene SZT bei (v)SAA 

Deutschland 1998-2011: Einfluss des Patientenalters 

HLA-id. Geschwister (n=202) 

≤ 40 Jahre (n=234) 

HLA-id. Fremdspender (n=164) 

P < 0.009 

P < 0.0001 

> 40 Jahre (n=205) 

03.11 2012 | D.W. Beelen 

03.11.2012 | D.W. Bee en 


Allogene SZT bei (v)SAA: Pat. ≤ 40 Jahre 


Allogene SZT bei (v)SAA: HLA-id. Geschwister 

Deutschland 1998-2011: Einfluss der Stammzellquelle 


Knochenmark (n=106) 


p < 0.04 

P < 0.024 

Blutstammzellen (n=96) 

03.11 2012 | D.W. Beelen 


03.11.2012 | D.W. Bee en 


Allogene SZT bei (v)SAA: HLA-id. Geschwister 

Deutschland 1998-2011: Einfluss des Transplantat-Typs 

Allogene SZT bei (v)SAA: Pat. ≤ 40 Jahre 


P < 0.01 

Blutstammzellen (n=96) 

n. s. 



Knochenmark (n=106) 

03.11 2012 | D.W. Beelen 


03.11.2012 | D.W. Bee en 


19



Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie 

Indikationen zur allogenen Stammzelltransplantation 

• Versagen oder limitierende Unverträglichkeit der 

Eculizumab-Therapie 

• Entwicklung einer sekundären (v)SAA 

• Individuell bei kurativem Therapiewunsch und 

geringem Transplantations-Risiko (EBMT-PTRS < 2) 

Zusammenfassung 


• Kurative Therapie der (v)SAA und PNH 

• Risiko-stratifizierte Indikationsstellung: 

- Krankheits-spezifische RF (Schweregrad) 

- Patienten-spezifische RF (Alter, Morbidität) 

- Transplantations-spezifische RF (Gewebeverträglichkeit, 

Spendertyp [?], Stammzellquelle) 

• Verbesserung der Ergebnisse insb. bei 

allogener SZT mit nicht verwandten Spendern 

• Frühzeitige Berücksichtigung als Therapieoption 

03.11 2012 | D.W. Beelen 

03.11.2012 | D.W. Bee en 


Danksagung 

Herzlichen Dank für Ihr Interesse! 

Der DAG-KBT 

und allen kooperierenden 

Transplantationszentren 

Deutsche José Carreras 

Leukämie Stiftung 

Zentrales Knochenmarkspender- 

Register Deutschland (ZKRD) 

Alfred & Angelika Gutermuth-Stiftung 

Deutsche Krebshilfe 

Aktion ‚Kampf dem Krebs‘ 

der Deutschen Krebsgesellschaft 

DKMS Deutsche 

Knochenmarkspenderdatei 

03.11 2012 | D.W. Beelen 


03.11.2012 | D.W. Bee en 


Haftungsausschluss: 

Diese Broschüre wurde mit größtmöglicher 

Sorgfalt erstellt und die medizinischen 

Informationen auf ihre Richtigkeit hin überprüft. 

Fehler können trotzdem nicht völlig 

ausgeschlossen werden und hierfür wird keine 

Haftung übernommen. Die Broschüre erhebt 

weiterhin keinen Anspruch auf Vollständigkeit 

und verfolgt nicht den Zweck, den Rat oder die 

Behandlung durch medizinisches Fachpersonal 

zu ersetzen. 

Stand: November 2012 

20

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