PRA beim Toller

PRA beim Toller
Informationen zum neuen Gen-Marker-Test der Forschungsgruppe von Gustavo Aguirre an
Cornell-Universität Ithaca N.Y., USA
H.U. Marelli-Simon, im Februar 2002
„PRA has had its day - PRA hat seinen Schrecken verloren" schrieb der Canadische Toller
Anfang Februar im Internet. Professor Aguirre und seinen MitarbeiterInnen in Ithaca/USA is
gelungen, nach sieben Jahren Forschung nun auch für den Toller einen Gentest auf diese
tückische Augenkrankheit zu entwickeln. Viele Tollerzüchter und -clubs haben die Arbeit
unterstützt und mitgetragen, ihre Reaktionen jetzt sind voller Begeisterung, Erleichterung
Aktivität. Der Test steht ab sofort zur Verfügung beim Institut OptiGen, das mit der Cornell
Universität zusammenarbeitet.
PRA (progressive Retina-Atrophie - zu deutsch etwa: fortschreitendes Absterben der Netzhaut) ist
eine Augenkrankheit, die zu Einschränkungen des Sehvermögens bis hin zur Erblindung führen
kann. Es handelt sich um eine rein erblich bedingte Erkrankung, von der viele Hunderassen wie
auch andere Säugetierarten betroffen sind (auch beim Menschen kommt sie vor, dort nennt man
sie meistens Retinitis Pigmentosa/RP). Wie andere Retriever zählt der Toller dazu. Bei ihm bricht
die Krankheit bei den betroffenen Tieren eher spät aus, wenn sie erwachsen oder schon alt sind.
Nicht alle Tiere, die im genetischen Sinne krank sind, bekommen jedoch diese Symptome. Das
entscheidende Problem bei der PRA ist, dass aller Voraussicht nach ein relativ hoher Prozentsatz
unserer Hunde weltweit die Krankheit in sich tragen. Aus diesem Grund ist es wichtig, diese
Krankheit ernst zu nehmen und systematisch zu bekämpfen.
Um dieses Ziel zu erreichen, braucht es eine gut überlegte und breit mitgetragene Strategie.
Punktuelle Tests als Einzelaktionen nützen nur wenig. Deshalb ist auch wichtig, dass wir
möglichst alle die wichtigsten Eigenschaften dieser Erkrankung verstehen. Es gibt mehrere
Informationen über PRA und über Erbkrankheiten generell, sie sind aber recht verstreut und
zumeist in Englisch geschrieben. Im folgenden soll versucht werden, einige dieser
Grundinformationen speziell für unsere Situation zusammenzutragen. Der Text ist nicht
abschliessend und enthält möglicherweise hier und dort Fehler. Ich bin deshalb dankbar für
Hinweise, Kritik und weiterführende Ergänzungen.
Im folgenden soll nach einem allgemeinen Hinweis ein Überblick zu drei Themen gegeben
werden:
- spezifische Eigenschaften der PRA beim Toller,
- die Merkmale des neuen Tests, und
- die Durchführung der einzelnen Untersuchung.

Allgemeines:
PRA ist eine degenerative Erkrankung des Augenhintergrundes, vielleicht auch eine Gruppe sehr
ähnlicher Erkrankungen, deren Symptome ziemlich gleichbleibend sind und in zwei Varianten
unterteilt werden: eine frühe Form und eine späte. Die beim Toller auftretende zweite Variante wird
genauer als prcd-PRA bezeichnet. Dabei steht prcd für „progressive rod cone degeneration"
(fortschreitende Zerstörung der Stäbchen und Zapfen, welches die Namen sind für die beiden
Arten von lichtaufnehmenden Zellen, die wir im Augenhintergrund haben).
Diese Krankheit ist seit langem bekannt, ihre Symptome sind erforscht und ihre Heredität wurde
erwiesen. Jedoch war es bisher nur möglich, die Krankheit immer erst nach ihrem Ausbruch zu
diagnostizieren. Die hierfür eingesetzten Tests sind dank des von A. Wild 1987 gegründeten Fonds
im Rahmen des RCS auch allgemein bekannt geworden. Der Nachteil der beiden Testverfahren
(der Opthalmoskopie sowie des Elektroretinogramms/ERG, das frühere Symptome erfasst, aber
aufwendiger ist) gerade bei der prcd-PRA liegen auf der Hand: der genetische Verlauf der
Krankheit bei der Vererbung bleibt im Dunkeln, die Diagnosestellung kommt meist erst nach der
Zuchtverwendung.
Mit dem neuen Test wird nun erstmals die genetische Wurzel der Krankheit diagnostizierbar. Für
die Zucht und die Rasse insgesamt ist das ein Meilenstein im Bemühen um Gesundheit und
Bestand. Jetzt können auch völlig symptomfreie Hunde, prinzipiell ab ihrem ersten Lebenstag, auf
ihre PRA-Krankheitsgefährdung hin untersucht werden.
Der neue Test zwingt uns aber auch, unseren Umgang mit der PRA neu zu überlegen:
Für den einzelnen Hund sind die bisherigen Augenuntersuchungen weiterhin wichtig: für jeden
Hund wegen anderer möglicher Augenkrankheiten als der PRA, und doppelt für denjenigen Hund,
der nicht in einem Gentest als definitiv PRA-frei getestet wurde. Der befallene Hund muss
verantwortungsvoll behandelt und geführt werden, und dazu gehört die genaue und aktuelle
Kenntnis seiner Symptome
Für die Rasse der Toller insgesamt ist der Gentest eine wesentliche Hilfe für die
verantwortungsvolle Zucht.
Wir brauchen Regeln und ein entsprechendes Selbstverständnis, dürfen aber nicht einfach PRA-
Freiheit für sich gesehen anstreben, sondern müssen die Gesundheit gesamthaft im Auge haben.
Zu Besonderheiten der prcd-PRA:
„Erbkrankheit" heisst: die Krankheitsursache ist eine Mutation von Genen, die geerbt wurde. Die
Krankheitssymptome, die bei der PRA aus dieser Mutation folgen können, sind im Wesentlichen
immer gleich. Jedoch sind die beteiligten Gene von Rasse zu Rasse verschieden. Deshalb ist die
genetische Forschung so langwierig und muss bei jeder Rasse neu beginnen. Die klare
Unterscheidung zwischen dem jeweiligen genetischen Vererbungsprozess (als der
Krankheitsgrundlage) und den klinischen Symptomen ( als den Krankheitsfolgen) ist für das
Verständnis der PRA essentiell. Ob ein Tier mutierte Gene hat, ermittelt der neue Test. Ob und wie
sehr ein bestimmtes Tier manifeste Krankheitssymptome hat, diagnostiziert man mit den
Augenuntersuchungen. Die Ergebnisse können sehr unterschiedlich sein, und dies gehört zum
Wesen einer Erbkrankheit.

Zunächst also zum Erbgang der genetischen Mutation bei der prdc-PRA: er folgt im grossen und
ganzen ziemlich klaren und logischen Regeln, v.a. den sog. Mendel´schen Gesetzen, die wohl
weitgehend bekannt sind. Es gibt einige unterschiedliche Erbgänge bei Mutationen, die prdc-PRA
des Tollers ist eine autosomal rezessive Vererbungsform.
Das bedeutet zweierlei:
a) das betreffende Gen gehört zu denjenigen, von denen man jeweils ein Paar hat. Von jedem
Elternteil erbt man immer eine „Hälfte" (ein Allel) dieses Paars, die andere vom anderen Elternteil.
Hat ein Elternteil zwei gleiche (sei es gesunde, sei es mutierte) Gene, so ist eindeutig, was man
von ihm vererbt bekommt. Hat er zwei verschiedene (ein gesundes und ein mutiertes Allel), so
steht es für jeden Nachkommen 50 zu 50%, welches von den beiden in seinem Fall
weitergegeben wurde.
b), die Ausbildung klinischer Symptome setzt ferner voraus, dass zwei mutierte Gene
zusammentreffen, dass also von beiden Eltern her die Krankheit vererbt worden ist. Wer nur ein
mutiertes Gen geerbt hat, kann nicht klinisch krank werden. Er kann sein krankes Gen aber
wiederum weitervererben. Deshalb nennt man ihn (Vererbungs-)Träger. Man unterscheidet
deshalb die drei Typen A, B und C.
Typ A: beide geerbten Gene sind unmutiert, man ist genetisch gesund
Typ B: ein geerbtes Gen ist gesund, eins ist mutiert, man ist selbst gesund, aber „Träger"
Typ C: beide geerbten Gene sind mutiert, man ist genetisch gesehen krank in doppeltem Sinne
Träger).
Aus den sechs möglichen Paarungen dieser drei Typen ergeben sich nun gewisse
Vererbungssituationen, und es ist üblich, an dieser Stelle die recht eindrücklichen Mendel´schen
Prozentzahlen dafür zu referieren. Diese sind jedoch in unserem Fall nicht ganz richtig, und sie
sind irreführend. Nicht ganz richtig, weil der mögliche Fehler des neuen Gentests mitberücksichtigt
werden muss. Hierzu unten mehr. Irreführend deshalb, weil es sich nicht um Prozente im
eigentlichen Sinne handelt, sondern um Wahrscheinlichkeiten. Liest man beispielsweise, dass
ein Typ, verpaart mit einem anderen, soundsoviel % Typ-B-Welpen ergibt, kann einem in den Sinn
kommen: 7.6% Mehrwertsteuer von 93sFr ergeben genau 6.57sFr. So ist es hier gerade nicht,
beispielsweise besteht der 10-Welpen-Wurf einer A-Hündin und eines B-Rüden eben nicht
fünf A- und fünf B-Welpen, und zwar auch nicht „voraussichtlich" oder „ungefähr".
Vielmehr besteht er aus entweder A- oder B- oder A- und B-Welpen und die Zahlen weiss m
nicht.
Anders ist es nur bei sehr grossen Mengen, so grossen, wie wir sie bei einer einzelnen
Hunderasse gar nicht haben.
Damit wir für Zuchtstrategien nicht von falschen Annahmen aufbauen, plädiere ich dafür, diese
Mendel´schen Prozente zu vergessen. Solide Voraussagen aufgrund des Erbganges bei der prcd-
PRA lassen sich etwa wie folgt formulieren:

Reine A-Verpaarungen und reine C-Verpaarungen führen, mit an Sicherheit grenzender
Wahrscheinlichkeit, zu ausschliesslich A- bzw. C-Nachkommen.
Verpaarungen zwischen A und B führen mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit
keinen C-Nachkommen, alles andere ist möglich
Verpaarungen zwischen A und C führt mit der genannten Sicherheit nur zu B-Welpen
Verpaarungen zwischen B und B führen mit gleicher Sicherheit zu allen Möglichkeiten: nur
nur B; nur C; A und B; A und C; B und C; sowie A und B und C
Verpaarungen zwischen B und C führen mit der genannten Sicherheit nicht zu A, alles and
ist möglich.
Für praktische Schlüsse müssen ausserdem mögliche Fehler beim verwendeten Gentest
berücksichtigt werden. Hierzu später mehr.
Was die Krankheit im klinischen Sinne betrifft, stellen sich drei Fragen:
- wer wird krank?
- wie sind die Symptome?
- wie homogen sind die Krankheitsverläufe?
Wer krank werden kann, ist bereits gesagt: nur Typ-C-Hunde. Nach jetzigem Wissen haben Träger
keinerlei Anzeichen, die auf die Krankheit hindeuten („Mikrosymptome") , sie sind klinisch
unauffällig. Alles weitere in diesem Teil gilt also nur für Hunde vom Typ C.
Die Symptomatik der Krankheit hier nur kurz in Stichworten: immer beide Augen sind betroffen, es
gibt keine Schmerzen, der Beginn ist spät, der Verlauf ist schleichend (wie spät und wie langsam
ist wenig gesichert). Der zugrundeliegende Mechanismus ist eine Unterversorgung der Retina mit
Blut, von ihren Rändern her beginnen die Photorezeptoren abzusterben und nehmen kein Licht
mehr auf. Da am Netzhautrand v.a. die Stäbchen sind für das (schwarzweisse) Dämmerungs- und
das Bewegungssehen, ist ein erstes Symptom die Nachtblindheit. Auch mit nur wenigen intakten
Rezeptoren (röhrenförmiges Gesichtsfeld) ist Sehen möglich, die optische Orientierung im Raum
(Bewegungskoordination) ist jedoch stark eingeschränkt. Das Endstadium ist vollständige
Blindheit, muss aber nicht zwingend eintreten. Möglichkeiten zur Vorbeugung oder
Linderung/Verlangsamung der Krankheit bestehen, zumindest nach wissenschaftlich gesicherten
Erkenntnissen, zur Zeit nicht.
Die Homogenität der Krankheitsverläufe ist gering. Erbkrankheiten unterscheiden sich stark darin,
wie gleichartig, gleichstark und gleichschnell die genetisch kranken Tiere auch wirklich klinisch
krank werden. OptiGen berichtet, dass nach den Forschungen von Aguirre die prcd-PRA klinisch
sehr unterschiedlich verläuft (in der Fachsprache: die „Penetranz" ist unvollständig und die
„Expressivität" ist unterschiedlich). Das bedeutet: zwei gleich belastete Hunde (Typ C) können,
auch unter gleichen Lebensumständen, völlig verschiedene Schicksale haben, einer erkrankt
meinetwegen mit 15 Monaten und wird blind (der früheste und ganz seltene Fall, von dem ich bei
A. Strang las), der andere wird vielleicht mit 10 Jahren leicht nachtblind. Diese grosse Varianz ist
Teil der Krankheit selbst, sie lässt sich zur Zeit auch nicht durch andere Einflüsse erklären. Auch
bei anderen Erbkrankheiten ist sie bekannt, selbst genetisch eindeutig kranke Individuen können
dann klinisch vollständig gesund bleiben.
Zu den Merkmalen des neuen Tests
Im Folgenden soll nur ein Aspekt des neuen Tests erläutert werden, nämlich seine Treffsicherheit.
Dabei geht es um die Frage: wenn ein Test zu einem bestimmten Ergebnis kommt, wie sicher ist

es, dass das auch stimmt und nicht doch ein anderer Fall vorliegt? Wissenschaftliche Forschung
versucht, gerade darüber möglichst genaue Angaben zu machen, wie zuverlässig ein
Testergebnis auch den Tatsachen entspicht.
Ein „echter" Gentest prüft, ob ein ganz bestimmtes Gen mutiert ist oder nicht. Seine Sicherheit ist
meines Wissens sehr hoch, man muss sich um sie praktisch keine Gedanken machen.
In unserem Fall liegt jedoch ein sogenannter Markertest vor, und der hat eine
Irrtumswahrscheinlichkeit, über den man sich Klarheit verschaffen muss. Ein Marker ist nicht das
krankheitsauslösende Gen selbst, sondern ein anderes, benachbartes, das sich ebenfalls
unterschiedlich ausprägt. Dabei hat man festgestellt, dass diese Unterschiede „im Takt" mit
prcdPRA-Krankheitssymptomen auftreten. Deshalb ist dieses Nachbargen, ohne selbst
verursachend zu sein, ein Indiz oder Indikator dafür, dass das krankheitsauslösende Gen mutiert
ist Es heisst deshalb Marker oder Fingerabdruck dieses Gens.
Ein Markertest wird benutzt, weil man das verursachende Gen selbst noch nicht gefunden hat, Das
ist (zur Zeit) so schwierig wie die Suche einer Stecknadel im Heuhaufen. Man muss sich mit dem
Marker begnügen, auf den man glücklicherweise gestossen ist. Nun misst der Test den Zustand
des Markers auch wieder mit sehr hoher Gewissheit. Aber die Varianz „im Takt" zwischen Marker
und Krankheitsgen ist nicht absolut und für immer gesichert. Die Möglichkeit einer unerwarteten
„Eigenwilligkeit" der Genänderungen führt zu mehreren möglichen Fehlern. Jedoch: je näher
Marker und gesuchtes Gen beieinander liegen, umso weniger muss man solche Fehler fürchten.
Beim Test für den Toller ist diese Distanz offenbar klein, die Fehlerquote also gering. OptiGen
zitiert Aguirre hierzu mit dem Satz: „Der Test ist so perfekt, wie ein Test nur sein kann, der kein
echter Gentest ist"(www.optigen.com, News & Updates, S. 2). Anders als bei dem ersten Test bei
Labrador Retrievern haben wir mit dem Tollertest offenbar grosses Glück.
Zum Vorgehen bei einem Test
Die Lizenz für den Test hat das Labor Optigen, das mit der Cornell-Universität zusammenarbeitet
und sich ebenfalls in Ithaca befindet. Alle Testproben müssen dorthin gesandt werden. Von
Europa aus gibt es hierfür zwei Wege: man kann die Probe direkt nach Ithaca schicken und erfährt
von dort auch das Ergebnis, oder über das holländische Labor VHL, das dann die weitere Arbeit
macht und ihre Auftraggeber auch direkt benachrichtigt.
Der ganze Ablauf beim Test ist detailliert beschrieben auf der Webseite von OptiGen in dem
Informationspapier „Ship Sample". Grundlage für den Test ist eine Blutprobe, und man muss
zusammen mit dem Tierarzt ein detailliertes Auftragsformular („Test Request Form", in zwei
Versionen für Post/Fax und für e-mail) ausfüllen und unterschreiben. Es sind einige medizinische
Erfordernisse zu beachten, ferner Zollbestimungen und Postvorschriften.
Wir haben eine für unsere Situation angepasste deutsche Fassung der Informationsschrift
zusammen mit der Post-/Fax-Version der Test Request Form auf der Toller-Website zur Verfügung
gestellt, unter der Überschrift:
"Gen-Test auf PRA beim Toller: Blutentnahme und Versand von Proben an OptiGen".
Das Testergebnis wird in einer standardisierten Form schriftlich mitgeteilt. OptiGen ergänzt dabei
das Testergebnis mit dezidierten Zuchtempfehlungen. Sie sind nachzulesen auf der Seite „More

from Optigen, Testing for prcd-PRA in Tollers", unter Nr. 14. Diese Zuchtempfehlungen gehen
ausschliesslich von der Belastung des getesteten Tieres mit PRA aus, sie sind in der
allgemeingültigen Formulierung von OptiGen nicht haltbar. Eine Zuchtentscheidung kann nicht nur
im Hinblick auf diese Augenkrankheit gefällt werden, sie muss die betreffenden Hunde in ihrer
gesamten Veranlagung und Beschaffenheit mit einbeziehen.
H.U.Marelli-Simon
Holderweg 11
CH-4118 Rodersdorf
Tel. 061 731 27 00
Fax 061 731 27 25
marelli.simon@mydiax.ch
Literatur
Keller, Charlotte: PRA. In Strang, Alison, MacMillan, Gail: The Nova Scotia Duck Tolling Retriever,
Loveland, Colorado: Alpine, 1996, S. 181 ff
RCS (Hrsg.): Year Book 1996/97: drei Artikel von N.N. (S. 287), Dr. Susi Arnold (S. 301) und Prof.
Dr. Bernhard Spiess (S. 315)
Stengel, Hans: Erbkrankheiten. Stuttgart: Schattauer, 1987