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Leseprobe
Herausgegeben von
Michael Untch
Nadia Harbeck
Christoph Thomssen
Serban-Dan Costa
Relevante
Erkenntnisse zur
Diagnostik und
Therapie von
Patientinnen mit
Mammakarzinom
Colloquium
2013
Mit einem Geleitwort
von Tanja Fehm

Senologie
Colloquium
2013
Kommen Sie am Freitag,
den 28. Juni, um 10.30 Uhr
an den Stand der German Breast Group
(Stand Nr. 179, ICM-Foyer)
Buchpräsentation
am Freitag, den 28. Juni 2013 von 10.30 Uhr bis 11.00 Uhr
Diskutieren Sie mit den Herausgebern von Colloquium Senologie 2013 das neue
Konzept des Werkes. Am Stand der German Breast Group (Stand-Nummer 179)
anwesend sein werden
Frau Prof. Nadia Harbeck, Herr Prof. Michael Untch,
Herr Prof. Christoph Thomssen und Herr Prof. Serban-Dan Costa.
Sichern Sie sich eines von 100 kostenlosen Leseexemplaren.
Den GBG-Stand finden Sie linker Hand vom Haupteingang an der Taschenausgabe
und an der Buchhandlung vorbei, Stand-Nummer 179.
Agileum Verlagsgesellschaft mbH ⋅ Landsberger Straße 480 a ⋅ 81241 München ⋅ Fon 0 89 / 82 07 37 – 27 ⋅ info@agileum-online.de

M. Untch · N. Harbeck · C. Thomssen · S. D. Costa
Colloquium Senologie
2013
Verlag und Gesundheitsakademie GmbH München

Auslieferung:
Agileum Verlag und Gesundheitsakademie GmbH
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81241 München
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in der Deutschen National bibliografie; detaillierte bibliografische Daten
sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar.
Wichtiger Hinweis
Forschung und klinische Erfahrung tragen dazu bei, dass sich die Erkenntnisse
bezüglich Behandlung und medikamentöser Therapie ständig erweitern. Autoren
und Verlag haben größte Sorgfalt darauf verwandt, Angaben zur Dosierung und
Applikation von Medikamen ten gemäß dem aktuellen Stand des Wissens zu dokumentieren.
Für die Richtigkeit dieser Angaben können Autoren und Verlag allerdings
keine Gewähr übernehmen.
Jeder Leser ist angehalten, durch sorgfältiges Studium der jeweiligen Beipackzettel
und/oder durch Konsultation eines kompetenten Experten zu prüfen, ob die in
diesem Werk festgehaltenen Angaben zu Indikation, Kontra indikation und
Dosierung noch dem aktu ellen Stand des Wissens entsprechen. Eine solche Prüfung
ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder solchen, die
neu in Verkehr gebracht worden sind. Jede Anwendung eines in diesem Werk
empfohlenen Arzneimittels oder einer empfohlenen Applikation erfolgt auf
eigene Gefahr des Benutzers. Für Korrekturhinweise oder Verbes serungsvorschläge
seitens der Leser sind Autoren und Verlag immer offen.
Das Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede
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schriftlichen Einwilligung des Verlages.
Sind gesetzlich geschützte Warennamen ohne besondere Kennzeichnung (Warenzeichen)
aufgeführt, berechtigt dies nicht zur Annahme, dass es sich um einen freien
Warennamen handelt.
ISBN: 978-3-939415-16-9
© 2013 by Agileum Verlag und Gesundheitsakademie GmbH,
Landsberger Straße 480a, 81241 München
Printed in Germany
Das Buch wurde klimaneutral mit mineralölfreien Farben gedruckt
Planung: Manfred Just, München
Redaktion: Ludger Wahlers (verant.), München; Kathrin Nühse, Mannheim
Umschlaggestaltung: Charlotte Schmitz, Haan
Layout, Satzherstellung und Digitalisierung der Abbildungen:
Fotosatz-Service Köhler GmbH – Reinhold Schöberl, Würzburg
4
Impressum

Inhaltsverzeichnis
1. Epidemiologie und Screening
Walter Heindel
2 Pathologie, Prognose und Prädiktion
Hans H. Kreipe, Marcus Schmidt
3. Lokale Therapie beim Mammakarzinom
3.1 Chirurgische Behandlung des Mammakarzinoms
Cornelia Liedtke
3.2 Strahlentherapie
Frederik Wenz
4. Systemische Behandlung beim frühen Mammakarzinom
4.1.1 Systemische Behandlung von Patientinnen mit Luminal-A-Tumoren
Christoph Thomssen
4.1.2 Systemische Behandlung von Patientinnen mit Luminal-B-Tumoren
Nadia Harbeck
4.2 Frühes Mammakarzinom: HER2-positives Mammakarzinom
Volkmar Müller
4.3 Tripelnegatives Mammakarzinom
Cornelia Liedtke
4.4 Familiäre Mammakarzinome
Christine Mau
5. Systemische Behandlung beim späten Mammakarzinom
5.1 Spätes Mammakarzinom: Rezidiv und lokoregionär fortgeschrittene Erkrankung
Serban-Dan Costa
5.2.1 Metastasiertes Mammakarzinom: Endokrin responsiv
Sybille Loibl
5.2.2.1 Metastasiertes Mammakarzinom: Endokrin nicht responsiv, HER2-positiv
Joachim Bischoff
5.2.2.2 Metastasiertes Mammakarzinom: Endokrin nicht responsiv, HER2-negativ
Oleg Gluz
6. Osteoonkologie
Ingo Diel
7. Supportivtherapie in der Senologie
Karin Jordan, Petra Ortner
8. Komplementäre Verfahren in Prävention und Therapie
Sherko Kümmel
9. Translationale Medizin
Peter Fasching
Inhaltsverzeichnis
5

Zum Geleit
Liebe Kolleginnen und Kollegen,
die rasanten Fortschritte in der Diagnostik sowie der operativen und systemischen Therapie des
Mammakarzinoms haben in den letzten Jahrzehnten dazu geführt, dass in immer kürzeren Abständen
eine Aktualisierung des Wissensstandes für die große Zahl der Kollegen, die sich mit dieser heterogen
Erkrankung interdisziplinär beschäftigen, notwendig ist. Wie passend und folgerichtig ist deshalb das
hier in der nunmehr dritten Auflage vorgelegte „Colloquium Senologie“. Für eine breite Leserschaft
aus verschiedenen Fachdisziplinen werden von ausgewiesenen Experten die wichtigsten Neuerungen
in übersichtlicher und verständlicher Weise zusammengefasst und hinsichtlich ihrer Bedeutung für
den klinischen Alltag kommentiert. Die beiden vorherigen Auflagen haben auf Grund ihrer breiten
Akzeptanz die Notwendigkeit einer solchen Buchreihe bestätigt.
In der nun vorgelegten dritten Auflage widmen sich die Herausgeber und Autoren in besonderer
Weise den Fortschritten und neuen Entwicklungen auf dem Gebiet der Tumorbiologie. Besonders
hier haben die Fortschritte auf den Gebieten der Genom- und Proteomanalyse zu einer neuen Klassifikation
des Mammakarzinoms geführt und zugleich Wege hin zu neuen diagnostischen Tests,
prognostischen und prädiktiven Markern sowie therapeutischen Targets und daraus folgend neuen
Substanzen geebnet. Da die Vielzahl der Analysen und Publikationen nur für wenige Ärzte in ihrer
Gesamtheit verfügbar und überschaubar ist, erlangt die hier vorgelegte Zusammenfassung sowohl für
jüngere als auch langjährig erfahrene Kollegen eine zentrale Bedeutung.
Das vorliegende Werk schließt somit eine wichtige Lücke auf dem Sektor der senologischen Wissensvermittlung.
Auf diesem Wege möchte ich daher allen Beteiligten für ihre Bemühungen, die neuesten
Erkenntnisse für uns zusammenzufassen und für den klinischen Alltag zu bewerten, herzlich danken.
Düsseldorf, im Juni 2013
Tanja Fehm
Universitätsfrauenklinik der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Vorsitzende der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V.
Zum Geleit
7

Zu diesem Buch
M. Untch N. Harbeck C. Thomssen S.-D. Costa
Liebe Leserin,
Lieber Leser,
In diesem Jahr erscheint das Colloquium Senologie zum dritten Mal – und seit der ersten Auflage ist
eine Menge geschehen. Damit ist mehr gemeint als die Optimierung lokaler und systemischer Therapien.
Immer mehr sehen wir, dass unser klinisches Handeln wesentlich durch die Weiterentwicklungen
in Pathologie und molokulargenetischen Untersuchungsmethoden bestimmt ist. Nicht mehr
nur Tumorgröße, Malignitätsgrad, Nodalstatus und histologische Typisierung sind wichtig – es wird
zunehmend klar, dass der therapeutische Erfolg wesentlich von der Berücksichtigung molekularbiologischer
Marker abhängt. Die intrinsischen Subtypen – Luminal-A und -B, der HER2-Subtyp und der
tripelnegative Subtyp – sind bei der Therapieentscheidung zu berücksichtigen.
Wir haben uns deshalb entschlossen, die klassische, auf die Chronologie der therapeutischen Ereignisse
gestützte deskriptive Einteilung zumindest der systemischen Behandlung zu verlassen. Nicht
mehr neoadjuvante, endokrine, adjuvante oder sequenzielle und zielgerichtete Therapien bilden die
strukturellen Eckpfeiler der Einteilung unseres Werkes. Stattdessen haben wir versucht, eine Synthese
aus gewohntem pathologisch-klinischem Denken und einer Neuorientierung im Sinne der intrinsischen
Subtypen zu schaffen (Abb. 1).
Lokale und systemische Therapie des Mammakarzinoms müssen passgenau auf die Belange der
einzelnen Patientin abgestimmt sein. Auf das Pathologie-Kapitel folgt deshalb ein Abschnitt, in dem
die wichtigsten Neuigkeiten zur chirurgischen Behandlung und zur Strahlentherapie dargelegt werden.
Ganz neu in diesem Buch ist schließlich auch der Beitrag zur Supportivtherapie in der Senologie,
den wir Ihnen ganz besonders empfehlen möchten.
Schließlich sei noch darauf hingewiesen, dass alle Kapitel dieses Buches strukturell ähnlich aufgebaut
sind. Die Autoren beschreiben zunächst den Gesamtzusammenhang ihres Themas und geben einen
Überblick zum derzeitigen Stand des Wissens. Anschließend wird vorgetragen, was zum jeweiligen
Thema in den vergangenen zwölf Monaten neu und wichtig war. Berücksichtigt werden dabei nicht
nur Originalpublikationen, sondern auch Vorträge auf großen internationalen Kongressen. Im dritten
Teil jedes Kapitels schließt sich ein Ausblick auf die zu erwartenden Entwicklungen des kommenden
Jahres an, und alle Artikel enden mit einer praxisrelevanten Zusammenfassung.
Zu diesem Buch
9

Abbildung 1: Überblick über die systemische Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom.
Wir hoffen, dass dieses Buch einen Beitrag dazu leisten wird, relevantes Wissen aus Diagnostik und
Therapie in die klinische Praxis zu transferieren. Colloquium Senologie soll ein Hilfsmittel und ein
Begleiter sein für alle Kolleginnen und Kollegen, die sich tagtäglich der Betreuung von Mammakarzinom-Patientinnen
widmen.
Berlin, München, Halle, Magdeburg im Juni 2013
Michael Untch, Nadia Harbeck, Christoph Thomssen, Serban-Dan Costa
10 Zu diesem Buch

Zu diesem Buch
11

Pathologie, Prognose und Prädiktion
H. H. Kreipe, M. Schmidt
1 Einführung 14
2 Überblick – State of the Art 14
2.1 Intrinsische Subtypen 14
2.2 Therapieoptionen 16
2.3 Prädiktive Faktoren 16
2.4 Genexpressionsprofile 17
3 Neue Entwicklungen 18
3.1 Histologische Typisierung 18
3.2 Histopathologisches Grading 19
3.3 Tumorausbreitung und Einzelzelldissemination 20
3.4 Genexpressionssignaturen und intrinsische Subtypen 21
3.5 Invasionsfaktoren Urokinase-Typ Plasminogen-Aktivator/
Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 27
4 Zukunft der intrinsischen oder molekularen Subtypen 27
5 Ausblick auf laufende Studien 28
Literatur 30

1 Einführung
Die beeindruckenden Erfolge in der Behandlung des Mammakarzinoms
sind eng an die Fortschritte der Pathologie geknüpft. Erst die histomorphologische
Untersuchung ermöglicht die genaue Klassifizierung des Tumors
hinsichtlich
³ ³ Typisierung,
³ ³ Graduierung und
³ ³ Ausbreitung.
Die Ergebnisse therapiebegleitender pathologischer Untersuchungen
und ihre Beziehung zu konkreten Behandlungsformen haben die Formulierung
prognostischer Faktoren möglich gemacht. Mit den Fortschritten
in der pathologischen Forschung verbessern sich aber auch die Möglichkeiten
der Prädiktion, also die Prüfung einer Behandlungsoption im Einzelfall
vor der jeweiligen Behandlung.
Im Mittelpunkt dieses Beitrags stehen Neuigkeiten zu
³ ³ Pathologie,
³ ³ Prognose und
³ ³ Prädiktion.
Vor allem das tumorbiologische Konzept der intrinsischen Subtypen hat
massiven Einfluss auf die klinische Praxis von Ärzten, die Mammakarzinom-Patientinnen
behandeln.
2 Überblick – State of the Art
Die Weiterentwicklung der modernen onkologischen Pathologie zeigt
sich in der Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms geradezu
exemplarisch. Genexpressionsprofile bzw. Biomarker-Untersuchungen
begründen ein neues Klassifikationsprinzip, das ganz auf therapeutische
Konsequenzen ausgerichtet ist und damit die traditionelle histomorphologische
Klassifikation – bestehend aus Typisierung, Graduierung und
Aus breitung – überlagert, teilweise ersetzt oder auch verdrängt.
2.1 Intrinsische Subtypen
Die Rede ist von den sogenannten intrinsischen Subtypen des Mammakarzinoms.
Als Subtypen werden sie nicht nur wegen der wörtlichen
Übersetzung aus dem Englischen (subtypes) bezeichnet. Vielmehr soll
mit diesem Terminus verdeutlicht werden, dass die intrinsischen Subtypen
in keiner eindeutigen Beziehung zu den 37 verschiedenen histologischen
Typen invasiver Mammakarzinome stehen, wie sie die WHO
im Jahr 2012 veröffentlicht hat [30].
14 H. H. Kreipe, M. Schmidt

Tabelle 1: Immunhistochemische Charakterisierung der intrinsischen Subtypen des Mammakarzinoms.
Luminal A
Luminal B
HER2-negativ
Luminal B
HER2-positiv
HER2 (non-luminal)
Tripelnegativ
(basal-like)*
ER Positiv Positiv Positiv Negativ Negativ
PR Positiv (≥20%) Positiv/negativ Positiv/negativ Negativ Negativ
HER2 Negativ Negativ Positiv Positiv Negativ
Ki-67

Unterschieden werden auf der Grundlage von Genexpressionssignaturen
respektive mRNA-Expressionsprofilen heute vier bzw. fünf
intrinsische Subtypen, die zumindest zum Teil mit immunhistochemischen
Algorithmen überlappen (Tab. 1, Abb. 1):
³ ³ Luminal-A- und -B-Typen sind Hormonrezeptor-positiv, unterscheiden
sich klinisch gesehen allerdings im Rezidiv- bzw. Metastasierungsrisiko.
Luminal-B-Typen können HER2-positiv oder -negativ
sein.
³ ³ Der isolierte HER2-Typ zeichnet sich durch die Überexpression von
HER2-Rezeptoren aus.
³ ³ Der Basal-like-Typ ist Hormonrezeptor- und HER2-negativ und in
etwa 60 bis 80% der Fälle deckungsgleich mit tripelnegativen Mammakarzinomen.
2.2 Therapieoptionen
Mit jedem dieser Subtypen ist eine andere Form der adjuvanten Therapie
verbunden. Ausschließlich endokrin werden nur Luminal-A-Tumoren
behandelt. Zusätzlich chemotherapeutisch sind die meisten Luminal-B-Tumoren
zu therapieren, ebenso wie HER2-Typen, gegen die
gleichzeitig HER2-spezifische Therapeutika zum Einsatz kommen.
Chemotherapie allein ist beim tripelnegativen Mammakarzinom indiziert
(Tab. 2).
2.3 Prädiktive Faktoren
Der Nachweis von Hormon- und HER2-Rezeptoren ist für das Ansprechen
auf eine endokrine, respektive eine gegen HER2 gerichtete Therapie
prädiktiv.
Tabelle 2: Therapeutische Implikationen bei intrinsischen Subtypen
[mod. nach 16].
Intrinsischer Subtyp
Luminal A
Luminal B (HER2-negativ)
Luminal B (HER2-positiv)
HER2-positiv (non-luminal)
Tripelnegativ (basal-like*)
Therapie
ET
ET +/– CT („nach Risikoabwägung“)
CT + Anti-HER2 + ET
CT + Anti-HER2
CT
ET Endokrine Therapie, CT Chemotherapie, Anti-HER2 Therapie mit Anti-
HER2-Therapeutika. *Die tripelnegativen und die basal-like Mammakarzinome
sind nur in etwa 60–80% deckungsgleich (s. auch Kapitel 5.3).
16 H. H. Kreipe, M. Schmidt

Solche prädiktiven Faktoren existieren in Bezug auf eine bestimmte
Chemotherapie bislang noch nicht auf dem höchsten Evidenzlevel.
Die Indikationsstellung für eine Chemotherapie erfolgt deshalb
auf Grundlage prognostischer Marker. Damit wird nochmals klar, dass
die Klassifikation in intrinsische Subtypen nicht auf einer
biologisch begründeten Ableitung aus potenziellen Vorläuferzellen
beruht. Vielmehr stützt sie sich auf die therapeutische
Konsequenz einer Kombination von prädiktiven
und prognostischen Biomarkern.
Mit den im klinischen Alltag eingesetzten traditionellen pathologischen,
prognostischen und prädiktiven Parametern ist eine eindeutige
Zuordnung der Mammakarzinome zu den intrinsischen Subtypen nicht
in jedem Fall zu gewährleisten. Insbesondere die Abgrenzung der Subtypen
Luminal A zu Luminal B stellt häufig ein Problem dar.
Wegen der überragenden tumorbiologischen Bedeutung der Proliferation
kommt häufig der immunhistochemische Proliferationsmarker
Ki-67 zum Einsatz. Neuere Studien zeigen für diesen Marker auch eine
prädiktive Potenz im Hinblick auf die Art der Chemotherapie. Allerdings
ist die Methodik der Ki-67-Bestimmung nur begrenzt standardisiert.
Fazit
Die Indikationsstellung für eine Chemotherapie
erfolgt auf Grundlage prognostischer
Marker.
2.4 Genexpressionsprofile
Eine Präzisierung der Zuordnung versprechen Genexpressionsprofile.
Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) bewertet
die derzeit kommerziell verfügbaren Genexpressionssignaturen mit +/–:
³ ³ Endopredict ® ,
³ ³ MammaPrint ® ,
³ ³ Oncotype DX ® und
³ ³ PAM50.
Diese Signaturen der ersten Generation messen vor allem Östrogenrezeptor-regulierte
und proliferationsassoziierte Gene. Sie haben deshalb
die stärkste prognostische Aussagekraft bei Östrogenrezeptor-positiven
Mammakarzinomen.
Derzeit noch nicht kommerziell verfügbare Genexpressionssignaturen
der zweiten Generation berücksichtigen demgegenüber Immunzelltranskripte
und haben prognostische Bedeutung vor allem bei ERnegativen
und HER2-positiven sowie schnell proliferierenden Mammakarzinomen.
Pathologie, Prognose und Prädiktion
17

3 Neue Entwicklungen
3.1 Histologische Typisierung
Im Juli 2012 hat die Weltgesundheitsorganisation eine neue WHO-
Klassifikation der Mammakarzinome publiziert [25]. Sie unterscheidet
37 unterschiedliche Typen invasiver Karzinome. Die wichtigsten Änderungen
zur vorherigen Klassifikation sind die folgenden (Abb. 2):
³ ³ Der häufigste und 70–80% der Fälle ausmachende histologische Typ
wird wegen der für diese Form nicht spezifischen Abstammung von
den Zellen des duktulo-lobulären Übergangs nicht mehr als „duktal
invasives Karzinom", sondern als invasives Karzinom vom unspezifischen
Typ bezeichnet.
³ ³ Alle anderen histologischen Typen (lobulär, tubulär, muzinös etc.)
werden als invasive Karzinome vom spezifischen Typ geführt. Voraussetzung
ist, dass mindestens 90% des Tumors diese Differenzierung
aufweisen.
³ ³ Wenn ein Karzinom nur zu 10 bis

Abbildung 2: Karzinome vom unspezifischen bzw. spezifischen Typ und die Mischformen gemäß neuer
WHO-Klassifikationen [25].
Als mikroinvasive Karzinome werden sehr frühe Formen bezeichnet,
die sich durch einen oder mehrere, aber maximal 1 mm große
Herde auszeichnen. Sie sind zu klein, um sie eindeutig einem pathologischen
Subtyp zuordnen zu können.
Wie wichtig die histologische Klassifizierung auch im Zeitalter der
intrinsischen Subtypen bleibt, zeigen das G1-Karzinom mit apokrinen
Eigenschaften und die niedriggradigen metaplastischen Karzinome.
Diese würden entgegen ihrer Biologie (G1) als intrinsische Subtypen
unter die Chemotherapie-pflichtigen tripelnegativen Karzinome fallen,
da sie immunhistochemisch negativ für ER, PR und HER2 sind.
Die klinisch-pathologische Klassifikation in intrinsische Subtypen
beruht auf einer auf die therapeutische Konsequenz ausgerichteten
pragmatischen Kombina tion von prädiktiven und prognostischen
immunhistochemischen Biomarkern (ER,
PR, HER2, Ki-67) und nicht auf einer biologischen Ableitung
aus potenziellen Vorläuferzellen oder der Anwendung
von Genexpressionsprofilen.
3.2 Histopathologisches Grading
Das histopathologische Grading besitzt verschiedenen Studien zufolge
prognostische Potenz, allerdings nur, wenn es durch einen geübten
Pathologen oder zentral erfolgt [17]. Es handelt sich um eine zuverlässige
Methode zur Unterscheidung zwischen einem hohen (G3) und
einem niedrigen Rezidivrisiko (G1) der Patientinnen.
Kritiker halten das histopathologische Grading dagegen für zu
wenig präzise und zu wenig reproduzierbar. Eine zuverlässige Stratifi-
Fazit
Bei einigen spezifischen, tripelnegativen Karzinomen
(apokrine Differenzierung, niedriggradige
metaplastische u. a.) ist die Klassifikation
in intrinsische Subtypen prognostisch
nicht relevant.
Pathologie, Prognose und Prädiktion
19

Fazit
Prospektive Studien sind erforderlich, um
die Wertigkeit des Gradings im Vergleich zu
neuen Methoden der Stratifikation, insbesondere
innerhalb der luminalen Subtypen, zu
überprüfen.
zierung ist ihrer Meinung nach damit nicht möglich [11]. Besonders
problematisch ist, dass ein Großteil der Tumoren mit einem Anteil von
35–50% in die prognostisch nicht eindeutige G2-Gruppe fällt.
Dennoch haben mehrere Studien gezeigt, dass die Unterscheidung
von luminalem A- und B-Typ mithilfe des Gradings hinsichtlich
des Therapieansprechens gute Korrelationen liefert.
Hierbei wurde der Luminal-B-Typ mit einem histopathologischen
Grad 3 gleichgesetzt [21, 29].
Nach dem St.-Gallen-Konsens 2013 ist das histopathologische
Grading bei Fehlen von Proliferationsdaten
als Surrogatparameter nicht einsetzbar [15].
3.3 Tumorausbreitung und Einzelzelldissemination
Tumorausbreitung
Nach wie vor ist die TNM-Klassifikation von großer klinischer Bedeutung,
auch wenn die in ein und derselben Tumorgröße zusammengefassten
Kategorien sehr heterogen sind. So kann ein pT1c-Tumor Größen
von 1 bis 2 cm aufweisen. Bei einem Durchmesser von 1,1 cm
beträgt sein Volumen 0,6 cm 3 . Bei einem Durchmesser von 1,9 cm liegt
das Volumen mit 4,5 cm 3 bereits bei knapp dem Achtfachen.
Auch dadurch, dass Mammakarzinome im Rahmen der Früherkennung
sehr häufig in initialen Stadien diagnostiziert werden, verliert
das klassische Unterscheidungsmerkmal der Tumorgröße an Bedeutung.
Zudem scheint die diskontinuierliche Klassifikation in Größenkategorien
nach dem TNM-System nur bedingt die Biologie widerzuspiegeln.
Dennoch bleibt die Tumorgröße, insbesondere die
2-cm-Grenze, ein für die Therapie weiterhin einflussreicher Risikoparameter.
Einzelzelldissemination und Mikrometastasen
Die Absiedlung von Tumoren in die regionären Lymphknoten stellt
eine wichtige prognostische Information dar und muss bei jedem Mammakarzinom
erfasst werden.
Viele Anstrengungen sind unternommen worden, das Staging zu
präzisieren und kleinste Lymphknotenabsiedlungen wie einzelne Tumorzellen
und Mikrometastasen nachzuweisen. Überraschenderweise
zeigten Weaver und Kollegen in einer Studie an 3.887 Patientinnen
jedoch, dass okkulte Metastasen zwar die Prognose verschlechtern,
dieser Effekt jedoch zu gering ist (1,2% auf 5 Jahre), um den hohen
Aufwand einer systematischen Suche mittels Immunhistochemie zu
rechtfertigen [42].
In der MIRROR-Studie [12] schließlich wurde zwei Jahre zuvor
gezeigt, dass der Nachweis sowohl von Einzelzellen als auch von Mikrometastasen
zu einer signifikant schlechteren Prognose führt, ohne
dass sich die beiden Parameter in ihrem prognostischen Effekt vonei-
20 H. H. Kreipe, M. Schmidt

nander unterscheiden. Daher wird eine immunhistochemische Analyse
von Sentinellymphknoten für notwendig erachtet.
Diesen Befund konnten andere Arbeitsgruppen allerdings nicht
bestätigen [5, 27, 35]. Wahrscheinlich kommen die prognostischen
Effekte der Mikrometastasen aufgrund einer immer effektiver werdenden
Therapie nicht zum Tragen, sondern erlangen
bei der einzelnen Patientin erst dann wieder Bedeutung,
wenn an einen Verzicht auf adjuvante endokrine Therapie
gedacht wird. Die Sensitivität des Nachweises von
Lymphknotenmetastasen lässt sich erhöhen, wenn neben
der konventionellen Histologie an Paraffinschnitten
sowie der Schnellschnitthistologie an Kryoschnitten molekularbiologische
Verfahren wie OSNA RT-PCR zum Einsatz kommen.
Allerdings sind diese neuen Verfahren noch nicht in die Routinediagnostik
integriert [30, 36, 39].
Große Erwartungen sind auch geknüpft an den Nachweis von
Mikrometastasen im Knochenmark [2] und zirkulierenden Tumorzellen
[31]. Für die Bestimmung der Mikrometastasen wird heparinisiertes
Knochenmark benötigt, das über Spezialzentrifugeneinsätze in großer
Zellzahl auf Objektträger aufgebracht und anschließend immunhistochemisch
(Antikörper A45B/B3 oder CK 8/18 und 8/19) auf Zytokeratinpositive
Zellen untersucht wird. Schon die Detektion des Antigens allein
gilt – unabhängig von der gemessenen Intensität – als Nachweis
einer Mikrometastase.
Bereits wenige nachgewiesene, zytologisch als normal erscheinende
Zellen gelten als positiv. Ob diese Vorhersagekraft jedoch die
etablierter Faktoren übersteigt, ist derzeit noch nicht
geklärt. Erste publizierte Arbeiten zeigen beim Mammakarzinom
einen prognostischen Einfluss durch den
Nachweis zirkulierender Tumorzellen [26, 43].Trotz
vorliegender prospektiver Studien [31] wurde die Evidenz
von der ASCO und den deutschen S3-Leitlinien (2012) und Therapieempfehlungen
der AGO nicht als ausreichend für eine Empfehlung
angesehen.
Verschiedene Verfahren zum Nachweis zirkulierender Tumorzellen
sind ebenfalls nicht empfohlen. Derartige immunzytologische Assays
zum Einzelzellnachweis werden bis auf wenige Ausnahmen nicht
durch pathologische Institute durchgeführt.
Fazit
Die prognostische Bedeutung von Einzelzellabsiedlungen
und Mikrometastasen im axillären
Lymphknoten ist gering. Sie rechtfertigt
nicht den generellen Einsatz immunhistochemischer
Nachweismethoden.
Fazit
Hämatogene Mikrometastasen und zirkulierende
Tumorzellen spielen außerhalb von
Studien derzeit keine Rolle.
3.4 Genexpressionssignaturen und intrinsische Subtypen
Genexpressionssignaturen zeigen die molekulare Heterogenität des
Mammakarzinoms. Sie wurden als erstes mit Microarrays an frisch gefrorenem
Tumorgewebe ermittelt. Die intrinsische Genliste, anhand
derer sich die vier, respektive fünf intrinsischen Subtypen identifizieren
ließen, umfasste 496 Gene.
Pathologie, Prognose und Prädiktion
21

Fazit
Bei der Bestimmung der intrinsischen
Typen ist PAM50 dem einfacheren Drei-
Gene-Modell überlegen.
Für die in praxi einfachere Untersuchung von Tumorgewebe in
Paraffingewebe wurde diese Liste auf 50 Gene reduziert. Mit dem entsprechenden
PAM50-Test sind die intrinsischen Subtypen einfacher zu
identifizieren.
Da sich die Subtypen durch eine charakteristische Rezeptorexpression
voneinander unterscheiden, ist ihre Charakterisierung auch
durch die Bestimmung der mRNA-Expression von Östrogen- und
HER2-Rezeptoren möglich. Wenn zusätzlich die mRNA-Expression
der Aurora-Kinase A (AURKA) bestimmt wird, lassen sich die vier Subtypen
statistisch robust und mit vergleichbarer prognostischer Aussagekraft
darstellen. Dieses Drei-Gene-Modell zur Charakterisierung der
vier, respektive fünf intrinsischen Subtypen haben Haibe-Kains und
Kollegen im letzten Jahr publiziert [18].
Drei-Gene-Modell versus PAM50
Zwischen dem Drei-Gene-Modell und PAM50 besteht allerdings eine
Diskordanz von etwa 30%. Aus diesem Grund haben die für die Entwicklung
von PAM50 verantwortlichen Autoren das
Drei-Gene-Modell und PAM50 direkt miteinander verglichen.
Sie kommen zu dem Ergebnis, dass PAM50 gegenüber
dem Drei-Gene-Modell mehr unabhängige prognostische
Informationen liefert. Außerdem war der
prädiktive Effekt für das Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie
größer und die Diversität der Genexpression wurde durch PAM50
vollständiger abgebildet [33].
Prospektiv-retrospektive Untersuchungen zu PAM50
Zu PAM50 liegen derzeit prospektiv-retrospektive Untersuchungen an
drei klinischen Studien vor.
In der NCIC-CTG-MA.5-Studie wurde PAM50 an 476 prämenopausalen
Patientinnen mit Brustkrebs untersucht, die randomisiert worden
waren zwischen
³ ³ CEF (Cyclophosphamid, Epirubicin, Fluorouracil) und
³ ³ CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil).
Fazit
Zur Festlegung der intrinsischen Subtypen
kommt die Genexpressionsanalyse mit
PAM50 der ursprünglichen molekularen
Definition am nächsten und ist prognostisch
relevant. Allerdings ist die prädiktive Potenz
nicht validiert. Für die klinisch-pathologische
Anwendung der intrinsischen Subtypen bleibt
daher die Immunhistochemie ausschlaggebend.
Die intrinsischen Subtypen hatten eine signifikante prognostische
Bedeutung. HER2-angereicherte Mammakarzinome
reagierten empfindlicher auf CEF als auf CMF.
Bei basal-like Mammakarzinomen zeigte sich kein Unterschied
in der Responsivität auf CEF und CMF [8].
In der NCIC-CTG-MA.12-Studie an Paraffingewebe
von 398 prämenopausalen Patientinnen, die zwischen
Tamoxifen und Placebo randomisiert worden
waren, zeigte PAM50 für die Prognose sowie für die
Prädiktion des Therapieeffekts durch Tamoxifen eine
22 H. H. Kreipe, M. Schmidt

Überlegenheit gegenüber der immunhistochemischen Bestimmung der
intrinsischen Subtypen [9].
In der dritten randomisierten Studie (GEICAM/9906) wurden
820 Mammakarzinom-Patientinnen, die zwischen FEC (Fluorouracil,
Epirubicin, Cyclophosphamid) und FEC–Paclitaxel randomisiert worden
waren, mit PAM50 untersucht [28]. Die intrinsischen Subtypen
zeigten die erwarteten prognostischen Unterschiede allerdings ohne
prädiktiven Zusammenhang mit der Art der Therapie. In dieser Untersuchung
hatten die Patientinnen mit der niedrigeren Proliferation den
größeren Vorteil von der Hinzunahme von Paclitaxel.
Immunhistochemisches Korrelat der intrinsischen Subtypen
Bei der pathologischen Begutachtung von Mammakarzinomen ist die
immunhistochemische Bestimmung von ER, PR und HER2 seit langem
Standard. Es erscheint daher naheliegend, anhand dieser ohnehin vorliegenden
Faktoren, wie ja auch aktuell auf der Konsensuskonferenz in
St. Gallen vorgeschlagen, eine Bestimmung der intrinsischen Subtypen
vorzunehmen.
Bastien et al. untersuchten diese Möglichkeit am Paraffingewebe
von 814 Tumorproben aus der GEICAM/9906-Studie [1]. Die Expression
der Gene ESR1, PgR und ERBB2 zeigte zwar einen engen Zusammenhang
mit den immunhistochemisch bestimmten Werten für ER, PR
und HER2. Allerdings hatten die Genexpressionsbestimmungen in der
multivariaten Analyse eine höhere prognostische Aussagekraft.
Vor allem ließen sich durch die Immunhistochemie die mittels
PAM50 bestimmten intrinsischen Subtypen nicht verlässlich nachvollziehen.
Zwar wurden 92% der immunhistochemisch ER-positiven
Mammakarzinome mit PAM50 den intrinsischen Subtypen Luminal A
und B zugeordnet. Allerdings wurden umgekehrt nur 75% der immunhistochemisch
ER-negativen Karzinome als basal-like oder HER2-angereicherte
Subtypen klassifiziert [1]. Immunhistochemisch tripelnegative
Mammakarzinome wurden mit PAM50 entweder dem basal-like (57%)
oder dem HER2-angereicherten (30%) Subtyp zugeordnet. Nur 77%
der HER2-positiven Mammakarzinome wurden mit PAM50 als HER2-
angereichert klassifiziert.
Die immunhistochemische Differenzierung zwischen Luminal A
und B kann durch die quantitative immunhistochemische Messung von
PR verbessert werden [32]. In dieser neuen immunhistochemischen
Definition werden ER-positive, HER2-negative Mammakarzinome mit
Ki67-Werten 20% als Luminal A klassifiziert.
Ein Problem bei der Verwendung von Ki-67 zur Unterteilung der
luminalen ER-positiven Mammakarzinome ist die oft unbefriedigende
Reproduzierbarkeit speziell in der mittleren Proliferationsrate zwischen
8 und 30% [40]. Auch wenn die Korrelation mit PAM50 und die prognostische
Aussagekraft durch Berücksichtigung von PR verbessert werden
konnte, liefert PAM50 multivariat noch zusätzliche prognostische
Pathologie, Prognose und Prädiktion
23

Fazit
Die Berücksichtigung der PgR-Expression
verbessert die prognostische Aussagekraft des
klinisch etablierten immunhistochemischen
Surrogats (ER, HER2, Ki-67) für intrinsische
Subgruppen.
Fazit
Die prognostische Bedeutung der pCR zeigt
sich nicht bei allen intrinsischen Subtypen.
Informationen über die erweiterte immunhistochemische Einteilung
hinaus.
Auch in weiteren aktuellen Arbeiten ließ sich die Bedeutung von
PR und/oder Ki-67 bei der Unterteilung zwischen Luminal A und B
nachvollziehen. Cancello und Mitarbeiter konnten bei
immunhistochemischen Untersuchungen an 4.837 Patientinnen
zeigen, dass ungeachtet des HER2-Status ein
Verlust der PgR-Expression mit einer schlechteren Prognose
assoziiert ist [6].
Braun et al. wiederum wiesen die prognostische
Bedeutung von PgR mithilfe von Genexpressionsanalysen
bei 443 postmenopausalen Mammakarzinom-Patientinnen nach
[2]. Auch in dieser Untersuchung war der Verlust von PgR mit einer
verschlechterten Prognose bei luminal differenzierten Patientinnen assoziiert.
Bedeutung der pathologischen Komplettremission
bei unterschiedlichen intrinsischen Subtypen
In einer Untersuchung an 6.377 Patientinnen, die alle neoadjuvant mit
anthrazyklin- und taxanhaltiger Chemotherapie behandelt worden waren,
konnten von Minckwitz et al. zeigen, dass eine pathologische
Komplettremission (pCR) nur bei
³ ³ HER2-positiv (non-luminal)
³ ³ tripelnegativ und
³ ³ luminal B/HER2-negativ
differenzierten Mammakarzinomen mit dem erkrankungsfreien Überleben
assoziiert ist. Sowohl bei den luminal A als auch bei den luminal
B/HER2-positiv differenzierten Mammakarzinomen
bestand dieser Zusammenhang allerdings nicht.
Prognostische Genexpressionssignaturen
Eine weitere Möglichkeit, luminal differenzierte Mammakarzinome in
Gruppen mit unterschiedlicher Prognose aufzutrennen, ist der Einsatz
von Genexpressionssignaturen.
Von essentieller Bedeutung ist in diesem Zusammenhang nicht
nur die klinische, sondern auch die analytische Validierung. Der in
molekularpathologischen Laboratorien dezentral an Paraffinmaterial
durchführbare quantitative Real-Time-Polymerasekettenreaktion (qRT-
PCR)-Genexpressionstest EndoPredict ® (EP) wurde analytisch mit guter
Reproduzierbarkeit und Präzision sowie vernachlässigbaren Variationen
zwischen unterschiedlichen Laboratorien validiert [24].
Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass EndoPredict ® in Verbindung
mit den klinischen Faktoren Tumorgröße und Nodalstatus (EPclin)
die Hoch- bzw. Intermediärrisikogruppen der verbreiteten klinisch-
24 H. H. Kreipe, M. Schmidt

pathologischen Risikoklassifikationen – National Comprehensive Cancer
Network (NCCN), St. Gallen 2011 und Deutsche S3-Leitlinie – zu
58 bis 61% als Niedrigrisikogruppe mit einem 10-Jahres-Metastasenrisiko
von 5% klassifiziert [13].
Eine aktuelle Untersuchung an 4.318 Patientinnen mit frühen
Mammakarzinomen konnte die prognostische Bedeutung der St.-Gallen-Klassifikation
2011, die auf den bereits erwähnten immunhistochemischen
Faktoren als Surrogatparameter für intrinsische Subtypen
beruht, bestätigen [4]. In ihrer Diskussion weisen die Autoren darauf hin,
³ ³ dass Genexpressionssignaturen und klassische Immunhistochemie
komplementär zueinander sind und
³ ³ dass sowohl Nodalstatus als auch Tumorgröße zusätzlich berücksichtigt
werden sollten.
Durch diese Kombination von Genexpressionssignaturen
mit klinischen Parametern lässt sich daher, wie es
bei EPclin exemplarisch gezeigt wurde, die prognostische
Aussagekraft verbessern, was potenziell zu einer
geringeren Rate an adjuvanten Chemotherapien führen
sollte.
Da mittlerweile mehrere, zum Teil auch kommerziell erhältliche
Genexpressionssignaturmethoden speziell für luminale Mammakarzinome
eingesetzt werden, sind die Konkordanz dieser Signaturen untereinander
und die jeweilige prognostische Aussagekraft von Bedeutung.
In einem Vergleich zwischen dem EndoPredict ® und dem Recurrence
Score bei 34 Patientinnen mit Mammakarzinomen konnten Varga et al.
eine mäßige Konkordanz (76%) und Korrelation (Pearson-Korrelationskoeffizient
0,65) nachweisen. Der EndoPredict ® klassifizierte 11 Karzinome
als geringes Risiko und 23 als hohes Risiko. Nach dem Recurrence
Score waren die Karzinome von 15 Patientinnen in den
Niedrig risikobereich, 10 in den Intermediärrisikobereich und 9 in den
Hochrisiko bereich einzuordnen. Eine starke und potenziell therapiebeeinflussende
Diskrepanz trat in 6 Fällen (18%) auf [41].
Kelly und Mitarbeiter verglichen in einem Kollektiv von 151 ERpositiven
Patientinnen die Einteilung in Risikogruppen durch PAM50
und den Recurrence Score [23]. Die Autoren stellten eine gute Übereinstimmung
zwischen den beiden Genexpressionssignaturen fest,
zeigten aber, dass durch PAM50 mehr Patientinnen in die Niedrigrisikogruppe
(Luminal A) eingeteilt wurden.
In einem Vergleich der prognostischen Signifikanz bei ER-positiven
Mammakarzinomen, die mit Tamoxifen behandelt worden waren,
wurden die folgenden Signaturen verglichen [33]:
Fazit
Durch die Kombination von Genexpressionssignaturen
und klinischen Parameteren lässt
sich die prognostische Aussagekraft verbessern.
Lesen Sie weiter im Hauptwerk Colloquium Senologie 2013,
das Ende Juli 2013 erscheint.
Pathologie, Prognose und Prädiktion
25

Studienverzeichnis
Studienname Beschreibung/Titel Seitenzahl
ADAPT
BEATRICE
A Prospective, Randomized Multicenter, Open-label Comparison of
Preoperative Combination of Trastuzumab and Pertuzumab With or
Without Concurrent Taxane Chemotherapy Given for Twelve Weeks
in Patients With Operable HER2+/HR- Breast Cancer Within the
ADAPT Protocol
BEATRICE Study: A Study of Avastin (Bevacizumab) Adjuvant Therapy
in Triple Negative Breast Cancer.
28
168
Chemo-N0 Prognostic and Predictive Impact of uPA/PAI-1 27
GEICAM/9906
GeparSIXTO
MINDACT
MIRROR
NCIC-CTG-MA.12
NCIC-CTG-MA.5
NCT00337103
NNBC-3
NSABP-B46
TAILORx
Fluorouracil, Epirubicin, and Cyclophosphamide (FEC) Versus FEC Plus
Paclitaxel as Adjuvant Treatment for Node Positive Breast Cancer
Patients
Addition of Carboplatin to Neoadjuvant Therapy for Triple-negative
and HER2-positive Early Breast Cancer
Genetic Testing or Clinical Assessment in Determining the Need for
Chemotherapy in Women With Breast Cancer That Involves No More
Than 3 Lymph Nodes
Micrometastases and isolated tumor cells: relevant and robust or
rubbish?
Prognostic and Predictive Impact of Intrinsic Biological Classification
by Immunohistochemistry (IHC) and QPCR for Adjuvant Tamoxifen in
Pre-Menopausal Breast Cancer
Phase III Adjuvant Chemotherapy with Intensive CEF (CTX/EPI/5-FU)
vs Standard CMF (CTX/MTX/5-FU) in Premenopausal Patients with
Carcinoma of the Breast with Positive Axillary Nodes
A Phase III, open-label, randomized, multicenter study of eribulin
mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or
metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and
taxanes
6xFU/Epirubicin/Cyclophosphamide (FEC) Compared to
3xFEC-3xDocetaxel in High-risk Node-negative Breast Cancer Patients
A Clinical Trial Comparing the Combination of TC Plus Bevacizumab
to TC Alone and to TAC for Women With Node-Positive or High-Risk
Node-Negative, HER2-Negative Breast Cancer
Hormone Therapy With or Without Combination Chemotherapy in
Treating Women Who Have Undergone Surgery for Node-Negative
Breast Cancer (The TAILORx Trial)
23
173
28
20
22
22
170
27
74
28
26 Studienverzeichnis

Abkürzungen
AGO Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische
Onkologie
AKT Proteinkinase B
ALN axilliäre Lymphonodektomie
APBI akzelerierte Teilbrust-Bestrahlung
(accelerated partial breast irradiation)
ASCO Jahrestagung der US-amerikanischen
Krebsgesellschaft
BCSS brustkrebsspezifisches Überleben
(breast cancer specific survival)
BCTOS Breast Cancer Treatment Outcome Scale
BDR brustbezogene Todesrate (breast-related
death rate)
BEO brusterhaltende Operation
BIBC-Frage- Body Image after Breast Cancerbogen
Fragebogen
BMBF Bundesministerium für Bildung
und Forschung
BMG Bundesministerium für Gesundheit
BP Bisphosphonate
C
Organkrebszentrum
CC Onkologisches Zentrum
CCC Onkologisches Spitzenzentrum
(Comprehensive Cancer Center)
CGH-Array comparative genomic hybridization-Array
CIMBA Consortium of Investigators of Modifiers
of BRCA1/2
CNB core biopsy
DCIS duktales Carcinoma in situ (DCIS
DGGG Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie
und Geburtshilfe
DKG Deutsche Krebsgesellschaft e.V.
DMFS fernmetastasenfreies Überleben
(distant-metastasis-free survival)
EBCTCG Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative
Group
ER Östrogenrezeptor (estrogen receptor)
FNA Feinnadelaspiration
FN-Rate falsch-negativ-rate
HER2 human epidermal growth factor receptor 2
HR hazard ratio
HR Hormonrezeptor
HSM hautsparende Mastektomie
IGF Insulin-like growth factors
ILC invasiv-lobuläres Mammakarzinom (invasive
lobular breast cancer)
IML intramammärer Lymphknoten
KFU Krebsfrüherkennung
LI
Färbeindex (labelling index)
LS Lymphoszintigraphie
MBM mind/body medicine
MBSR Mindfulness-based stress reduction
MRM Mastektomie
MS Mitoserate (mitotic count score)
mTor mammalian Target of Rapamycin
nab nanoparticle-albumin-bound
NACT neoadjuvante Chemotherapie
NAC Nippel-Areola-Komplex
NCCN National Comprehensive Cancer Network
NICE National Institute for Health and Clinical
Excellence
NSM nippelsparende Mastektomie
NST neoadjuvante systemische Therapie
OC Ovarialkarzinom
OS Gesamtüberleben (overall survival)
PAI-1 Plasminogen-Aktivator-Inhibitor Typ 1
PARP Poly-ADP-Ribose-Polymerase
pCR histopathologische Komplettremission
(pathological complete remission)
PDGF platelet-derived growth factor
PEG Polyethylenglykol
PI3K Phosphoinositid-3-Kinase
PM prophylaktische Mastekomie
PNP periphere Neuropathie
PR Progesteronrezeptor
(progesterone receptor)
PST primär systemische Therapie
RFS rezidivfreie Überleben (recurrence-free
survival)
RT Radiotherapie
SABCS San Antonio Breast Cancer Symposium
SLN Sentinel-Lymphknoten
SLNB Sentinel-Lymphknoten-Biopsie
SPARC secreted protein acidic and rich in
cysteine
SRE skeletal-related-event
TFG-Beta transforming growth factor-Beta
TIES Trials to Investigate the Effects of
Sorafenib in Breast Cancer
TKI Tyrosinkinase-Inhibitoren
TNBC tripelnegatives Mammakarzinom
UCV unklassifizierbare Variante
uPA Plasminogen-Aktivator vom Urokinase-
Typ,
VEGF vascluar endothelial growth factor
WBI Radiotherapie der gesamten Brust
(whole breast irradiation)
Abkürzungen
27

Glossar
Basal-like
Biomarker
Exom
Exon
Expressionsprofil
Genexpressionssignatur
Grading
HER2
Hormonrezeptorpositiv/-negativ
Immunhistochemie
Intrinsischer Subtyp
Intron
Ki-67
Luminal
Transkription
Translation
Zellen, die dem Aussehen und Aufbau einer Basalzelle gleichen. Basalzellen
sind Zellen in den tiefen Schichten der Epidermis, die in der
Regel als Reservezellen als Ersatz abgestorbener Epithelzellen dienen.
Objektiv messbare Produkte von Organismen (Proteine, Hormone,
etc.), die auf einen krankhaften/normalen Prozess hindeuten.
Gesamtheit der Exons eines Organismus
(expressed region) Teil des Gens, der für ein Protein kodiert. Im Unterschied
zum Intron
Profil aller in einer Zelle aktiven Gene. Expressionsprofile unterscheiden
sich demnach von Zelltyp zu Zelltyp, da nur ein Teil des Genpools
tatsächlich auch aktiviert wird.
Manchmal synonym mit Expressionsprofil benutzt. Bezeichnet das
Expressionsprofil einer Auswahl von Genen, die sich mit Micro-Arrays
messen lassen und zum Beispiel typisch sind für eine bestimmte
Tumorzelle. Die intrinsischen Subtypen des Mammakarzinoms unterscheiden
sich hinsichtlich ihrer Genexpressionssignatur.
Einteilung der Tumoren nach Differenzierungsgrad des Tumorgewebes.
Der human epidermal growth factor receptor 2 ist ein Wachstumsfaktor,
der die Zellproliferation über den RAS-MAP-Kinase-Weg stimuliert
und die Apoptose über den mTOR-Signalweg hemmt. Eine Überexpression
(HER2-positiv) geht mit diversen Wirkungen einher, die den
Krankheitsverlauf verschlechtern.
Geschlechtshormone wie Östrogen können das Wachstum von Tumorzellen
steigern. Wenn die Tumorzellen Rezeptoren für diese Hormone
aufweisen, spricht man von Hormonrezeptor-positiven Tumoren
Nachweis von exprimierten Proteinen durch Anfärbung von Antikörpern
gegen diese Proteine
Häufig synonym genutzt mit molekularer Subtyp. Unterschieden werden
Luminal-A und –B-Typen, HER2 (non-luminal) sowie Basal-like
(intragenic regions) Region eines Gens, die zwischen einzelnen Exons
liegt und diese trennt. Sie wird bei der Genexpression aus der RNA
herausgeschnitten
Protein, das während der Zellteilung vermehrt auftritt, in ruhenden
Zellen aber fehlt. Wird deshalb als Proliferationsmarker eingesetzt.
Luminale Tumorzellen ähneln am meisten den Zellen in der innersten
(luminalen) Zellschicht der Milchgänge. Luminale Tumoren sind die
häufigsten Mammakarzinome.
Die in der DNA vorliegende Erbinformation wird in eine Matrize
(mRNA) umgeschrieben.
Im Anschluss an die Transkription findet die Translation statt. Die durch
die mRNA transportierte Information wird in Proteine „übersetzt“.
28 Glossar

Herausgeber und Autoren
Prof. Dr. med. Michael Untch (Herausgeber),
Chefarzt der Frauenklinik am Helios Klinikum Berlin-Buch,
Leiter des Interdisziplinären Brustzentrums
Prof. Dr. med. Nadia Harbeck (Herausgeberin),
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe des Klinikums der Ludwig-Maximilians-Universität
München, Leitung des Brustzentrums
Prof. Dr. med. Christoph Thomssen (Herausgeber),
Direktor der Klinik und Poliklinik für Gynäkologie an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Prof. Dr. med. Serban-Dan Costa (Herausgeber),
Direktor der Universitäts-Frauenklinik der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
Priv.-Doz. Dr. med. Joachim Bischoff,
Universitäts-Frauenklinik der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
Prof. Dr. med. Ingo Diel,
Schwerpunktpraxis für gynäkologische Onkologie, Mannheim
Prof. Dr. med. Peter A. Fasching,
Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen, Translationale Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Dr. med. Oleg Gluz,
West German Study Group (WSG), Scientific Co-Coordinator
Prof. Dr. med. Walter Heindel (angefragt)
Direktor des Instituts für Klinische Radiologie am Klinikum der Universität Münster
Priv.-Doz. Dr. med. Karin Jordan,
Klinik für Innere Medizin IV, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Prof. Dr. med. Hans Kreipe,
Direktor des Instituts für Pathologie an der Medizinischen Hochschule Hannover
Priv.-Doz. Dr. med. Sherko Kümmel,
Kliniken Essen Mitte, Direktor der Klinik für Senoloige und des Brustzentrums
Priv.-Doz. Dr. med. Cornelia Liedtke,
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein/Campus Lübeck,
Leitung Konservative Tumortherapie und Studienzentrale
Prof. Dr. med. Sibylle Loibl,
GBG Forschungs GmbH, Neu-Isenburg
Dr. med. Christine Mau,
Helios Klinikum Berlin-Buch, Frauenklinik
Herausgeber und Autoren
29

Prof. Dr. med. Volkmar Müller,
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Klinik für Gynäkologie
Dr. rer. nat. Petra Ortner,
Apothekerin, Medizinjournalistin
Priv.-Doz. Dr. med. Marcus Schmidt,
Klinik und Poliklinik für Geburtshilfe und Frauenkrankheiten der Johannes Gutenberg Universität
Mainz, Leiter Konservative und Translationale Gynäkologische Onkologie
Dr. med. Ilka Schwidde,
Kliniken Essen Mitte, Klinik für Senologie/Brustzentrum
Prof. Dr. med. Frederik Wenz,
Direktor der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Universitätsklinikum Mannheim,
Universität Heidelberg
30 Herausgeber und Autoren

Senologie
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Datum, Unterschrift
Ihr Ansprechpartner: Manfred Just
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