Diagnostik im Dialog als PDF herunterladen - Roche Diagnostics

Ausgabe 40 • 5 / 2013
Diagnostik im Dialog
der Roche Diagnostics Deutschland GmbH
Beilage
„ Probewochen
Roche Microsampler T “

Editorial
Sehr geehrte Leserin, sehr geehrter Leser,
vor 85 Jahren hat der griechische Arzt
George Papanicolaou einen Test zur
Erkennung von abnormalen Zellen in
einem gefärbten Abstrich vom Gebärmutterhals
entwickelt – den nach ihm benannten
Pap-Test. Der Erfolg dieser Methode
ist unbestritten, die Zahl der Zervixkarzinome
reduzierte sich durch nationale
Früherkennungsprogramme um ca. 70 %.
Damit jedoch scheint das Potenzial des
Pap-Tests mit seiner geringen Sensitivität
und der subjektiven Ergebnisinterpretation
ausgereizt: Das Zervixkarzinom
stagniert in Westeuropa auf Platz zwei
der Krebserkrankungen bei Frauen bis 44
Jahre.
Seit einigen Jahren stehen molekulare
Marker kommerziell zur Verfügung, die
den herkömmlichen Pap-Test ergänzen
und verbessern können. Zum einen identifizieren
sie frühzeitig Frauen mit hohem
Risiko für Gebärmutterhalskrebs, zum
anderen erhöhen sie signifikant die Ergebnissicherheit
von Zellabstrichen. Bei Roche
Diagnostics gehört die Verbesserung des
Screenings auf Gebärmutterhalskrebs zu
den medizinischen und investiven Schwerpunkten.
So haben wir den cobasT HPV
Test in der bisher größten Zulassungsstudie
im Bereich Zervixkarzinom-Screening
mit rund 47 000 Frauen ausführlich validiert
(ATHENA-Studie). Ein zentrales
Ergebnis war: Eine von zehn Frauen ab
30 Jahren, für die mit dem Roche-Test ein
hohes Risiko für hochgradige Zellveränderungen
ermittelt wurde, zeigte bei der
abschließenden Diagnostik bereits Präkanzerosen,
obwohl der Pap-Test normal
war. Mit der Übernahme der Firma mtm
laboratories, einem führenden Unternehmen
bei der Früherkennung und Diagnose
von Gebärmutterhalskrebs, hat Roche Diagnostics
sein Portfolio hinsichtlich weiterführender
Diagnostik und diagnostischer
Präzision und Reproduzierbarkeit ergänzt
und gestärkt.
Die In-vitro-Diagnostik eröffnet heute
durchaus die Chance, durch sinnvolle Integration
molekularer Tests in das routinemäßige
Screening, das Zervixkarzinom
zu einer Rarität zu entwickeln. Aber: Der
Gesetzgeber hinkt hinterher, hier besteht
auch nach Meinung anerkannter Experten
dringend Handlungsbedarf. Lesen Sie
dazu den Beitrag: Bessere Vorsorge beim
Zervixkarzinom „lieber heute als morgen“.
Das Engagement von Roche Diagnostics
bei der Fragestellung Zervixkarzinom
ist nur ein Beispiel unseres Führungsan-
spruchs im Bereich der In-vitro-Diagnostik.
Seit etlichen Jahren sind wir globaler
IVD-Marktführer und an dieser Spitzenposition
hat nicht zuletzt unsere starke
Partnerschaft mit dem Unternehmen Hitachi
maßgeblichen Anteil. 2013 feiern wir
übrigens unser 35-jähriges Jubiläum! Die
Rückseite dieses Heftes gibt einen Überblick,
wie entscheidend unsere Kooperation
die Entwicklung der Labordiagnostik,
namentlich in der Klinischen Chemie und
der Immunologie, geprägt hat. Und damit
ist noch lange nicht Schluss: Auch künftig
können Sie von uns innovative Konzepte
für mehr Qualität, Sicherheit und Leistungsfähigkeit
erwarten.
Jürgen Redmann
Jürgen Redmann
Geschäftsführer der
Roche Diagnostics
Deutschland GmbH
Inhalt
Medizin
Schweres Schädel-Hirn-Trauma: Prognosemarker gesucht......................................................................................................... S. 3
Diagnostische Herausforderung „Leichtes Schädel-Hirn-Trauma“............................................................................................. S. 6
Präeklampsiemarker: Steile Karriere........................................................................................................................................... S. 9
Hepatitis C-Infektionen: Diagnose-Defizit und hohe Dunkelziffer ........................................................................................... S. 14
Für Sie gelesen: „Unsichtbare“ Gefahr für die Leber?.................................................................................................................. S. 16
Antikoagulation richtig gemacht................................................................................................................................................. S. 17
Gesundheitspolitik
Bessere Vorsorge beim Zervixkarzinom „lieber heute als morgen“............................................................................................. S. 11
Labororganisation
Pathologien profitieren von 35 Jahren Erfahrung....................................................................................................................... S. 23
Qualitätsmanagement und Akkreditierung in der Pathologie.................................................................................................... S. 25
Produkte & Services
Stolpersteine der Präanalytik – Teil II........................................................................................................................................ S. 20
Veranstaltungen & Kongresse
Ausgewählte Kongresse & Veranstaltungen Juni – August 2013................................................................................................. S. 27
2
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013

Medizin
Schweres Schädel-Hirn-Trauma: Prognosemarker gesucht
Dr. med. Andrea Wodak und Prim. Dr. med. Helmut Trimmel, Landesklinikum Wiener Neustadt
Jährlich versterben in Österreich etwa
2.700 Menschen an den Folgen eines
Unfalls, knapp die Hälfte davon ist jünger
als 40 Jahre. Nach einem Unfallereignis
ist das schwere Schädel-Hirn-Trauma
(SHT) – definitionsgemäß eingestuft mit
einem Wert zwischen 3 und 9 Punkten
des Glasgow Coma Scores (GCS) 1) – die
häufigste Ursache von Tod bzw. schwerer
Behinderung von Menschen unter
45 Jahren. Internationalen Erfahrungen
zufolge zeigen auch Patienten mit
mittelschwerem SHT eine signifikante
Mortalität (5 –10 %) bzw. Morbidität (5 –
10 % mit teils schweren Behinderungen),
wobei der Anteil an vollständig rehabilitierbaren
Patienten mit 75 – 85 %
naturgemäß höher ist 2, 3) . (Schwere)
Schädel-Hirn-Verletzungen sind sowohl
aus volkswirtschaftlicher, wie auch aus
Sicht der Betroffenen und ihres Umfelds
eine enorme Belastung. Oberstes Gebot
für den Notarzt ist daher, unmittelbar
Behandlungen einzuleiten, um Sekundärschäden
zu vermeiden. Ein zweiter Schritt
ist die Abschätzung der unfallbedingten
Prognose. Prognostische „Marker“ sollen
kritische Entwicklungen aufzeigen und
Entscheidungshilfen zur Indikation invasiver
Maßnahmen liefern. In Diskussion
dafür steht unter anderem das Protein
S100B, dessen Studienlage und eigene
Erfahrungen im Folgenden besprochen
werden.
Erstes Ziel: Sekundärschaden vermeiden
Eine optimale Versorgung Verunfallter
trägt dazu bei, ein – orientiert am primären
Verletzungsausmaß – bestmögliches
Ergebnis zu erzielen 4) . Die primäre Schädigung
entsteht durch die unmittelbare
Gewalteinwirkung. Sie kann sowohl fokal,
durch lokal wirkende Kräfte (Kontusion,
Hämatom) als auch diffus, durch Scherbzw.
Zugkräfte (axonale Schädigung,
diffuse Blutung) sein; meist liegt eine
Kombination vor. Im Fokus der notfallund
intensivmedizinischen Behandlung
steht der „Sekundärschaden“, welcher
sich vor allem als Folge respiratorischer
oder hämodynamischer Einbrüche entwickelt.
Auch wenn solche Instabilitäten
nur kurzzeitig bestehen, aggravieren sie
doch die zerebrale Schädigung. Klinisches
Korrelat sind Hirnödem und ansteigender
intrakranieller Druck, worauf
die sich verschlechternde Perfusion die
Gewebeoxygenierung weiter herabsetzt:
Ein circulus vitiosus entsteht, der rasch
zur vitalen Bedrohung eskalieren kann.
Sekundärschäden sind durch frühzeitige
und gezielte intensivmedizinische
Maßnahmen gegen Hypoxie, Hypotension
und Hyperkapnie (überhöhter CO 2 -
Gehalt im Blut), vollständig oder zumindest
teilweise vermeidbar. Idealerweise
beginnt die Behandlung noch am Ort
des Unfalls.
Zweites Ziel: Prognose kennen
Zur Quantifizierung des Primärschadens,
vor allem aber zur Detektion kritischer
Entwicklungen – idealerweise noch bevor
sich deletäre Folgen entwickeln – sind
prognostisch aussagekräftige Parameter
von großem Interesse. Sie sollten im Rahmen
der weiteren Intensivtherapie von
Patienten mit schwerem SHT folgendes
leisten:
O aussagekräftige (Früh-) Erkennung
kritischer Entwicklungen in Zusammenschau
mit einer unmittelbar verfügbaren
Bildgebung und invasivem
fotolia
Monitoring (insbesondere des intrakraniellen
Drucks)
O Hilfestellung bei der Indikationsstellung
zu invasiven Maßnahmen.
Die frühzeitige Detektion des tatsächlichen
Ausmaßes der zerebralen Schädigung
ist besonders in der Frühphase der
klinischen Versorgung wichtig, da hier
die zerebrale Computertomographie
(CCT) oft noch ein geringeres Schadensausmaß
nahelegt als spätere Verlaufskontrollen
enthüllen. Nicht zuletzt sind
valide Aussagen zur Prognose auch für
die Kommunikation mit den Angehörigen
des betroffenen Patienten bedeutsam.
Mittlerweile haben sich im Kontext
„schweres SHT“ einige biochemische
Liquor- bzw. Serum-Marker mit kurzer
Ergebnisdauer im klinischen Alltag etabliert:
O Neuronenspezifische Enolase (NSE)
O Glial fibrillary acidic protein (GFAP)
O S100B (kurz: S100)
S100 in Studien
Bereits seit längerer Zeit diskutieren
Studienautoren den Biomarker S100 als
aussagekräftigen Parameter sowohl zur
Quantifizierung der Hirnschädigung als
auch zum Monitoring des Krankheitsverlaufs.
Petzold beschrieb S100 bereits
2002 als frühen Marker mit hoher Prädiktionskraft
für die Entwicklung eines
erhöhten Hirndrucks bzw. eines negativen
Outcome 5) . Bloomfield et al. sprechen
2007 eine klare Empfehlung für
das S100 zum Monitoring von Verletzungsschwere
und zur Verlaufskontrolle
beim schweren SHT aus 6) . Sie regen
jedoch eine Kombination mit den Biomarkern
GFAP und NSE an, um die Spezifität
zu erhöhen. Eine gute Korrelation
zum Hirndruckverlauf fand 2008 auch
Kirchhoff 7) . In einer Metaanalyse aus
18 Studien formulieren Townend und
Ingebrigtsen 2006 einen Schwellenwert
von 2,51 μg/l als Indikator für ein schlechtes
neurologisches Ergebnis 8) .
Zahlreiche Arbeiten bestätigen die enge
Beziehung zwischen dem Serumspiegel
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013 3

von S100 bzw. der NSE und dem Ausmaß
der primären Gehirnschädigung im
Rahmen eines schweren SHT 6, 9, 10) . Dies
wird vor allem als quantitativer Ausdruck
der primären Gewebeschädigung interpretiert,
aber auch in Zusammenhang
mit der posttraumatischen Störung der
Bluthirnschranke gesehen. Auch Korfias
wies an 102 Patienten eine klare Beziehung
von S100 zum Schweregrad des SHT
und einen hohen prädiktiven Wert in
Hinblick auf das Outcome nach: Patienten
mit Werten > 1 μg/l hatten ein 3-fach
höheres Mortalitätsrisiko innerhalb eines
Monats nach dem Trauma 11) .
Bellander et al. verglichen in ihrer prospektiven
Untersuchung an 20 Patienten
mit schwerem SHT die Spiegel von
S100 und NSE in Liquor und Serum. Sie
zeigten hochsignifikant positive Korrelationen
innerhalb des jeweiligen Kompartiments.
Beide Marker erreichten die
höchsten Werte innerhalb von 48 h nach
Trauma, nur bei S100 bestand jedoch
auch eine klare und positive, vom Ausmaß
der Blut-Hirnschrankenstörung
(Albuminquotient) unabhängige Korrelation
zwischen Liquor- und Serumspiegel.
Patienten mit Sekundärschäden (Auftreten
von Krampfanfällen, respiratorische
oder zirkulatorische Einbrüche) während
der Versorgung am Notfallort bzw. im
weiteren Verlauf, wiesen zeitlich korrelierende
Anstiege von S100 auf 10) .
2010 beschrieben Murillo-Cabezas et al.
S100 als frühen, sensiblen und genauen
Biomarker zur Prädiktion von Morbidität
und Mortalität: Zwischen der Höhe
von S100 im Serum 48 bzw. 72 h nach
Trauma und einem schlechten Outcome
(GCS < 1 bzw. 3) bestand eine signifikante
Korrelation. Ein primär hoher
Wert alleine hatte dagegen wenig Vorhersagekraft.
Empfehlenswert ist daher
ein Profil des S100-Wertes, beginnend
24 h nach der Verletzung. Zur Differenzierung
der Schwere des Traumas und
auch zur prognostischen Einschätzung
soll die Dynamik des Konzentrationsverlaufs
in den ersten 72 h unter Einbeziehung
des initialen GCS herangezogen
werden. Erst mit dem Absinken
des Markers im Verlauf der ersten 2 – 3
Tage unter einen Schwellenwert ist eine
gute Reha bilitationsfähigkeit wahrscheinlich
12) .
Eigene Erfahrungen mit S100
Die S100-Bestimmung wird in unserer
Einrichtung routinemäßig im Rahmen
der ersten Blutabnahme im Schockraum
und dann an jedem folgenden Behandlungstag
zum selben Zeitpunkt (ca. 6:45
Uhr) durchgeführt. Als Cut-off-Wert
verwenden wir eine S100-Konzentration
von 0,105 μg/l. Um die diagnostische
Relevanz dieses Parameters in unserem
klinischen Alltag zu beurteilen, haben
wir aktuell alle Patienten, die im Jahr
2012 mit der Diagnose „schweres Schädel-Hirn-Trauma“
an unserer Abteilung
(anästhesiologische Intensivstation 1
mit traumatologisch-neurochirugischem
Behandlungsschwerpunkt) aufgenommen
wurden, retrospektiv ausgewertet. Aus der
Analyse ausgeschlossen haben wir Patienten,
die aus anderen Häusern zu uns verlegt
wurden, da in diesen Fällen die erste
Blutabnahme erst mehr als 12 h nach dem
Unfallzeitpunkt erfolgen konnte.
Von 57 im Beobachtungszeitraum direkt
aufgenommenen Patienten wurden 43 in
die Analyse einbezogen (Tab. 1), davon
37 Patienten mit schwerem SHT (medianer
GCS Median 7) im Alter zwischen
Patientenverteilung
Kollektiv n Alter Aufnahme
S100 (µg/l)
15 und 81 Jahren (Median 58,8). Der
Notarzt hatte bereits alle Verunfallten
vor Aufnahme intubiert, sie kamen beatmet
in den Schockraum. Nach klinischer
und radiologischer Erstdiagnostik inkl.
CCT erhielten alle Patienten im OP oder
auf der Intensivstation eine Parenchymsonde
zur Hirndruckmessung (Fa. Raumedic,
Münchberg, Deutschland). Weitere
sechs Patienten mit mittelschwerem
SHT (Gruppe „Observanz“) im Alter
zwischen 20 und 74 Jahren (Median
67,0) gelangten zur Überwachung auf
die Intensivstation. Sie wiesen ebenfalls
ein pathologisches CCT auf, hatten
jedoch einen medianen GCS von 13.
Die klinische Symptomatik war deutlich
geringer ausgeprägt, eine Beatmung nicht
erforderlich.
Wir fanden folgende Ergebnisse (Tab. 1,
Abb. 1):
O In der Gruppe mit schwerem SHT
lagen die initialen Serumwerte von
S100 in einem Bereich von 0,072 μg/l
bis 12,620 μg/l (Mittel 1,61 μg/l ±
1,9). In sechs Fällen musste noch am
Aufnahmetag eine neurochirurgische
Intervention erfolgen. Unterschiede
bei den S100-Konzentrationen ließen
sich in dieser Gruppe nicht nachweisen:
Operation 1,622 μg/l ± 1,48
versus konservative Behandlung 1,610
μg/l ± 2,03.
O Patienten der Observanz-Gruppe
hatten mit 0,462 μg/l ± 1,45 deutlich
niedrigere Anfangswerte von S100.
O Bei den im weiteren Verlauf verstorbenen
Patienten (n =11) dagegen war
S100 zu Beginn massiv erhöht (5,240
μg/l ± 3,7). Diese Gruppe kennzeichnete
ein hoher Prozentsatz an Polytraumen,
wogegen die überlebenden
Patienten mit schwerem SHT meist
eine isolierte Hirnverletzung aufwiesen.
Dies deckt sich mit den Erkenntnissen
aus anderen Studien 9, 13) .
Tag 1
S100 (µg/l)
Tag 2
S100 (µg/l)
schweres SHT 26 57,5 ± 20,5 1,610 ± 1,9 0,225 ± 0,5 0,202 ± 0,3 7 ± 3
Verstorbene 11 60 ± 25,1 5,240 ± 3,7 1,7 ± 3,6 1,7 ± 3,5 4
fotolia
Observanz 6 67,0 ± 20,1 0,462 ± 1,45 0,152 ± 0,14 0,08 ± 0,01 13 ± 1
Tab. 1: Patientenverteilung der in-house-Untersuchung des Landesklinikums Wiener Neustadt.
Cut-off-Wert des Labors 0,105 μg/l S 100
GCS
4
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013

O In der Gruppe der Verstorbenen unseres
Kollektivs fanden wir die höchsten
Werte (in einem Fall bis 13,99 μg/l)
bei jenen Patienten, die präklinisch
reanimiert werden mussten. Pelinka
sieht S100 ebenfalls als Marker für
den traumatisch anoxischen Schaden 9)
und auch in einer Übersichtsarbeit
aus 24 Publikationen wurde der
S100-Verlauf über 48 – 72 h mit einem
Cut-off-Wert von 1,2 – 1,5 μg/l als aussagekräftigster
Parameter zur Beurteilung
eines bleibenden komatösen
Zustandes nach CPR (Cardiopulmonal
Reanimation) herausgearbeitet 14) .
O Nach 24 h sank die Konzentration
in allen Gruppen unseres Kollektivs
deutlich: schweres SHT 0,225 μg/l
± 0,5, Verstorbene 1,700 μg/l ± 3,6;
Observanz 0,152 μg/l ± 0,1. Auch
zu diesem Zeitpunkt fand sich kein
Unterschied zwischen operativem
und konservativem Kollektiv. Um
Patienten mit ungünstiger Prognose
mit einer Sensitivität von > 80 % nach
24 h zu identifizieren, kann der von
Rainey 15) vorgeschlagene Cut-off-Wert
von 0,53 μg/l herangezogen werden.
O In unserer Observanz-Gruppe lag
S100 nach 48 h im Normalbereich,
in der Gruppe mit schwerem SHT
dagegen erst nach 72 h, danach ließen
sich keine signifikanten Unterschiede
mehr feststellen. In der Gruppe mit
den im weiteren Verlauf verstorbenen
Patienten sanken die S100-Werte
langsamer und blieben konstant über
dem Cut-off unseres Labors.
Nutzen für den klinischen Alltag
Auch wenn die Literatur noch etwas
widersprüchlich ist: Der prognostische
Wert erhöhter S100-Konzentrationen
unmittelbar nach SHT ist – unabhängig
vom Schweregrad – grundsätzlich unumstritten.
Ein anhaltend hoher Wert über
die ersten 72 h hinaus ist signifikant mit
negativem Outcome (Tod, schwere bleibende
Beeinträchtigungen) korreliert.
Das bestätigen unsere eigenen Daten,
die wir an 37 Patienten mit schwerem
SHT erhoben haben. Die Abgrenzung
zum mittelschweren SHT ergab sich
schon inital. Ein ausgedehntes Gewebstrauma
kann im Einzelfall ebenfalls zu
einem Anstieg von S100 führen; dies ist
gegebenenfalls bei der Interpretation zu
berücksichtigen.
Die Schlussfolgerungen unserer Auswertung
sind aufgrund der retrospektiven
Herangehensweise und des kleinen
Kollektivs limitiert. So können wir derzeit
keine Aussage treffen, ob sich S100
zur Detektion einer chirurgischen Interventionsnotwendigkeit
eignet und auch
nicht hinsichtlich des Schwellenwerts
für ein positives oder negatives Outcome
im Einzelfall. Eine prospektive Untersuchung
zu diesen Fragestellungen ist in
Vorbereitung.
S100 (µg/l)
6,000
5,000
4,000
3,000
2,000
1,000
0
Aufnahme
Abb. 1: S100 im zeitlichen Verlauf bei den 43
Patienten der Tab. 1
Unser grundsätzliches Resümee lautet
heute: S100 spiegelt mit einem raschen
Abfall das Potenzial des Patienten für
eine gute Erholung wider. Hingegen
lassen hohe Serumkonzentrationen bei
Aufnahme, verbunden mit verzögertem
Rückgang in den Normbereich schwere
Beeinträchtigungen bis hin zum letalen
Ausgang nach schwerem SHT befürchten.
Die höchsten Werte waren in der Gruppe
der letztendlich Verstorbenen zu finden.
Dr. Andrea Wodak
schweres SHT
Verstorbene
Observanz
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Aufenthaltstage
Prim. Dr. Helmut
Trimmel
Die Klinik erfüllt als Schwerpunktkrankenhaus
einen überregionalen Versorgungsauftrag
für das südliche Niederösterreich sowie das
Nord- und Mittelburgenland. Für die Behandlung
kritisch kranker bzw. schwerverletzter
Patien ten stehen 17 anästhesiologische und
8 internistische Intensivbetten der Kategorie
III zur Disposition.
An der Abteilung für Anästhesiologie, Notfall-
und Allgemeiner Intensivmedizin werden
jährlich zwischen 50 und 70 Patienten mit
schwerem Schädel-Hirn-Trauma behandelt. In
der Therapie dieses Patientenkollektivs folgt
die Einrichtung den Leitlinien der Brain Trauma
Foundation (www.braintrauma.org) bzw. jener
zur Behandlung des „Schädel-Hirn-Traumas
im Erwachsenenalter“ (http://www.awmf.org/
leitlinien/detail/ll/008-001.html).
S100B wird mit einem immunologischen Test
(ECLIA) an einem cobas e System im Zentrallabor
abgearbeitet und ist rund um die Uhr
innerhalb von 30 Minuten verfügbar.
Literatur:
1) Teasdale G, Jennett B: Lancet (1974); 2: 81-84
2) Dikmen SS et al.: Arch Phys Med Rehabil (2003);
84:1449-1457
3) Vitaz TW er la. Surg Neurol (2003); 60: 285-291
4) Bernard S et al.: Annals of Surgery (2010); 252(6):
959–965
5) Petzold A et al.: Crit Care Med. (2002 Dec);
30(12): 2705-2710
6) Bloomfield SM et al.: Neurocrit Care (2007) ;6(2):
121-138
7) Kirchhoff C et al.: Eur J Med Res. (2008) Nov
24;13(11): 511-516
8) Townend W, Ingebrigtsen T: Injury (2006) Dec;
37(12): 1098-108
9) Pelinka L et al.: Shock (2003); 19: 195-200
10) Bellander BM et al.: Acta Neurochir (2011); 153:
90-100
11) Korfias S et al.: Intensive Care Med. (2007) Feb;
33(2): 255-260. Epub (2006) Dec 2.
12) Murillo-Cabezas F et al.: Brain Injury (2010);
24(4): 609-619
13) Savola O et al.: J Trauma (2004) Jun; 56(6): 1229-
1234
14) Shinozaki K et al.: Critical Care (2009), 13: R121
doi:10.1186/cc7973
15) Rainey T et al.: Resuscitation (2009); 80: 341–345
Korrespondenzadresse:
Dr. Andrea Wodak, MSc, MBA
Oberärztin
und
Prim. Dr. Helmut Trimmel, MSc
Chefarzt
Abteilung für Anästhesie, Notfall- und
Allgemeine Intensivmedizin
Karl Landsteiner Institut für Notfallmedizin
Landesklinikum Wiener Neustadt
Corvinusring 3 – 5
A-2700 Wiener Neustadt
helmut.trimmel@wienerneustadt.lknoe.at
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013 5

Medizin
Diagnostische Herausforderung „Leichtes Schädel-Hirn-Trauma“
Dr. med. Bernd A. Leidel, Interdisziplinäre Rettungsstelle / Notfallaufnahme und Aufnahmestation, CBF, Charité –
Universitätsmedizin Berlin
Das Schädel-Hirn-Trauma (SHT) gehört
nicht nur zu den häufigsten Einweisungsdiagnosen
in Notfallaufnahmen, es ist bei
den unter 45-jährigen auch die Nummer
eins der unfallbedingten Todesursachen.
Etwa 300 000 Verunfallte mit SHT sind es
in Deutschland jährlich, davon 90 % mit
einem leichten SHT 1, 2) . Das „leichte“ SHT
ist alles andere als banal – das diagnostische
Vorgehen unter Zeitdruck stellt
vielmehr eine erhebliche Herausforderung
im klinischen Alltag dar. Nicht oder
verzögert diagnostizierte Hirnverletzungen
können Ursache für Tod oder erhebliche
und dauerhafte neurologische
Funktionsverluste sein. Die definitive
Diagnostik mittels Bildgebung ist mit
Strahlenbelastung verbunden, aufwendig
und teuer. Klinische Entscheidungskriterien
sind häufig unsicher. Ein objektiver,
schneller Laborparameter könnte
daher im diagnostischen Prozedere des
leichten SHT wertvolle Hilfe leisten.
Zahlreiche Untersuchungen weisen auf
das Protein S100 als geeigneten Biomarker
hin.
Intrakranielle Verletzung?
Nach Kopfverletzungen mit Gehirnbeteiligung
spielt der Zeitfaktor für die Prognose
eine entscheidende Rolle. Die Verletzungsschwere
wird dabei initial mit der
Glasgow Coma Scale (GCS) (Abb. 1) abge-
Augen öffnen
4 – spontan
3 – auf Aufforderung
2 – auf Schmerzreiz
1 – kein
Beste verbale Reaktion
5 – orientiert
4 – desorientiert
3 – inadäquat
2 – unverständlich
1 – keine
Beste motorische Reaktion
6 – auf Aufforderung
5 – gezielte Abwehr
4 – ungezielte Abwehr
3 – Beugesynergismen
2 – Strecksynergismen
1 – keine
Abb. 1: Glasgow Coma Scale zur Einschätzung
der initialen Verletzungsschwere des SHT
(bestenfalls 15, im schlechtesten Fall 3 Punkte)
schätzt, wobei 13 – 15 Punkte ein leichtes
SHT mit vergleichsweise milder Symptomatik
definieren. Isoliert klinische Kriterien
bergen aber Unsicherheiten, da bei
leichtem SHT eine behandlungsrelevante
Verletzung des Gehirns durch Anamnese
und körperliche Untersuchung alleine
nicht zweifelsfrei ausgeschlossen werden
kann. Entgegen früherer Lehrmeinungen
kann ein SHT auch ohne kompletten Verlust
des Bewusstseins und ohne Amnesie
vorliegen: Schon eine initiale, kurzzeitige
Benommenheit kann potenziell fatale intrakranielle
Verletzungsfolgen nach sich
ziehen 3 – 5) .
Die behandelnden Ärzte stehen daher vor
der Herausforderung, unter Zeitdruck
und trotz der oft unspezifischen Untersuchungsbefunde
und milden Symptome
die richtigen Entscheidungen zu treffen:
O Benötigt ein Patient mit (leichter) Kopfverletzung
und unauffälligem oder
wenig auffälligem klinisch-neurologischen
Befund (GCS 13 – 15 Punkte)
überhaupt eine weitergehende Diagnostik?
O Falls eine weitere Diagnostik sinnvoll
scheint, welche sollte angestrebt werden?
corbis
O Kann die weitere Diagnostik ambulant
erfolgen oder soll der Patient stationär
aufgenommen werden?
Dabei darf einerseits eine eventuell
fatale Hirnverletzung keinesfalls übersehen
werden, andererseits sind unnötige
Belastungen des Patienten zu vermeiden
und die Krankenhausressourcen
adäquat einzusetzen.
Goldstandard für den Ausschluss einer
relevanten intrakraniellen Verletzung
ist die native Computertomographie des
Schädels (CCT). Diverse klinische Entscheidungsregeln,
z.B. die Canadian CT
Head Rule 6) , die New Orleans Criteria 7)
und die NICE Guideline 8) – jede mit eigenen
Stärken und Schwächen – können
den Arzt bei der Indikationsstellung für
eine CCT unterstützen. Der diagnostische
Wert dieser Bildgebung ist sehr hoch,
dennoch gibt es Einschränkungen:
O Die CCT ist mit einer Strahlenbelastung
für den Patienten verbunden.
O Nicht jedes Krankenhaus kann rund
um die Uhr eine zeitnahe CCT anbieten.
Konventionelle Röntgenaufnahmen
des Schädels sind aber im diagnostischen
Vorgehen obsolet, da sie
Fehleinschätzungen provozieren können:
Eine intrakranielle Verletzung
lässt sich weder über eine unauffällige
Röntgenaufnahme ausschließen, noch
ist eine sichtbare Schädelfraktur dafür
beweisend.
O Die CCT gehört zu den teuersten
Untersuchungsverfahren in der Notfallaufnahme.
Unabhängig von der Indikation zur
Bildgebung, muss der behandelnde Arzt
weiterhin entscheiden, welcher Patient
stationär zur neurologischen Überwachung
aufgenommen werden soll. Auch
bei initial unauffälliger CCT können im
Verlauf relevante intrakranielle Läsionen
auftreten. Das gilt insbesondere bei
Patienten mit Gerinnungsstörungen bzw.
mit Einnahme gerinnungshemmender
Medikamente. Die tägliche Dosis von nur
100 mg Acetylsalicylsäure (ASS) zur Pro-
6
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013

Vorteil
Nachteil
Ambulante
Behandlung und
Entlassung
- Einsparen von Zeit, Ressourcen und
damit Kosten
- Risiko, relevante Hirn verletzungen
nicht zu erkennen mit potenziell
dauer haften neurologi schen
Funktionsdefiziten bis hin zum Tod
Patienten mit
leichtem SHT
(GCS 13 – 15 Pkt.)
Stationäre
Behandlung
Ambulante
Behandlung und
Entlassung
- Mehr Sicherheit durch Erkennen von
Hirn verletzungen im Verlauf
- Schneller und relativ sicherer Ausschluss
von Hirnverletzungen
- Kosten
- Begrenzte Ressourcen
(stationäre Betten)
- Risiko, relevante Hirn verletzungen
nicht oder nur verzögert zu erkennen
- Strahlenbelastung
- Kosten CCT
- Risiko, verzögert auf tretende Hirnverletzungen
nicht zu erkennen
CCT-Unter suchung
Stationäre
Behandlung
- Schneller und relativ sicherer Ausschluss
von Hirnverletzungen
- Auch verzögert auftretende Hirnverletzungen
werden relativ sicher
erkannt
- Strahlenbelastung
- Kosten CCT
- Begrenzte Ressourcen
(stationäre Betten)
Abb. 2: Handlungsoptionen bei leichtem SHT
phylaxe kardiovaskulärer Ereignisse wie
Herzinfarkt oder Schlaganfall erhöhen
das Risiko für eine Hirnverletzung mit
tödlichem Ausgang maßgeblich 9) .
Die Abb. 2 beschreibt unterschiedliche
diagnostische Vorgehensweisen bei
Patien ten mit leichtem SHT und die
damit verbundenen medizinischen und
ökonomischen Vor- und Nachteile.
Helfen etablierte Leitlinien?
Diverse internationale und nationale Leitlinien,
klinische Richtlinien und klinische
Entscheidungsregeln unterstützen die
Indikationsstellung zur Bildgebung. Das
Problem: Sie weisen inhaltlich zum Teil
erhebliche Unterschiede auf. Während
Bewusstlosigkeit, Amnesie, reduzierter
GCS (< 15 Punkte), fokal-neurologische
Defizite (z.B. Sensibilitätsstörungen,
Muskellähmungen), Krampfanfall, Erbrechen,
Gerinnungsstörung oder Gerinnungshemmung
in den meisten Empfehlungen
als Risikofaktoren für eine
Hirnverletzung bei leichtem SHT gelten,
werden die einzelnen Kriterien oft unterschiedlich
definiert und unterscheiden
sich in Anzahl und Kombination. Darüber
hinaus sind die resultierenden
Handlungsempfehlungen oft nicht eindeutig
formuliert.
Nach welcher Entscheidungsregel soll
sich der behandelnde Arzt richten, um
sowohl den medizinischen als auch den
ökonomischen Anforderungen gerecht zu
werden? Im klinischen Alltag offenbart
dies ein gewisses Dilemma. Andererseits
ermöglichen überhaupt erst die publizierten
Leit-, Richtlinien und Regeln ein
strukturiertes Vorgehen nach etablierten
Kriterien. Dabei richtet sich die Auswahl
der Kriterien nach dem Anspruch,
mit welcher Genauigkeit Verletzungen
erkannt werden sollen und nach den
lokalen diagnostischen Gegebenheiten 10) .
Hilft der Biomarker S100?
Die „S100-Familie“ besteht aus kalziumbindenden
Proteinen mit einer Vielzahl
von zellulären Funktionen. Es existieren
drei Isoformen, das Isomer S100B (kurz
S100) wird hauptsächlich in den Astrogliazellen
des zentralen Nervensystems
und von bestimmten Tumorgeweben,
zum Beispiel Gliomen und Melanomen,
gebildet. Bei Verletzung der Blut-Hirn-
Schranke im Rahmen eines SHT gelangt
S100 zusätzlich in den Blutkreislauf und
lässt sich im Serum erhöht nachweisen. Ist
S100 demnach ein klinisch verwertbarer
Biomarker für Hirnverletzungen? Kann
S100 helfen, bei leichtem SHT schnell die
adäquate Entscheidung zum weiteren diagnostischen
Vorgehen zu treffen?
Verschiedene Untersuchungen der letzten
Jahre haben diese Fragestellungen untersucht.
In einer aktuellen Metaanalyse 11)
wurden alle 76 relevanten, internationalen
wissenschaftlichen Veröffentlichungen
zur diagnostischen Wertigkeit von S100
bei leichtem SHT systematisch recherchiert
und entsprechend evidenzbasierter
Kriterien analysiert. Bei den insgesamt
über 2 000 untersuchten Patien ten lag
O die kombinierte Sensitivität bei 94 %
(95 %-KI 88 – 98 %)
O die kombinierte Spezifität bei 44 %
(95 %-KI 30 – 58 %)
O die kombinierte diagnostische Odds
Ratio (DOR) bei 10,3 (95 %-KI
4,2 – 24,9).
corbis
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013 7

Statistisch gesehen definiert eine DOR
von 10 eine exzellente diskriminatorische
Fähigkeit. Für den Anwender bedeutet dieser
Wert eine 10-fach höhere Wahrscheinlichkeit
für einen positiven S100-Test bei
Verunfallten mit struktureller Hirnverletzung
gegenüber Gesunden. Für die Fragestellung,
ob bei einem Patien ten mit leichtem
SHT eine Bildgebung notwendig ist,
erscheint der S100-Test zum vorgeschalteten
Screening daher hilfreich 11) .
Welchen aktuellen Status hat die
S100-Bestimmung im klinischen Alltag?
In den derzeitigen Leitlinien der
Deutschen Gesellschaft für Neurologie
sowie der Deutschen Gesellschaft für
Neurochirurgie wird der Parameter für
das diagnostische Vorgehen bei leichtem
SHT nicht erwähnt 3, 4) . Demgegenüber
weisen die klinischen Richtlinien der
US-amerikanischen Fachgesellschaft der
Notfallmediziner (American College of
Emergency Physicians) und der US-amerikanischen
Gesundheitsbehörde (Center
for Disease Control and Prevention) bereits
seit 2008 auf die Bedeutung von S100 als
Screeningtest bei leichtem SHT hin. Eine
eindeutige Empfehlung für dessen Einsatz
erfolgte aufgrund mangelnder Datenlage
jedoch noch nicht 5) . Allerdings wurden
seit dieser Bewertung zahlreiche neue
Untersuchungen publiziert. Die mit über
270 Seiten umfangreichste systematische
Literaturübersicht im Rahmen eines
Health Technology Assessment beschreibt
unter anderem die potenzielle Bedeutung
von S100 als Screeningtest bei leichtem
SHT. Für eine abschließende Bewertung
fordern die Autoren allerdings noch
Untersuchungen, die S100 mit bereits
validierten, klinischen Entscheidungsregeln,
zum Beispiel der Canadian CT Head
Rule, kombinieren 12) .
Eine erfolgreiche Kombination könnte
dann den Stellenwert von S100 deutlich
steigern, vergleichbar mit dem laborchemischen
Parameter D-Dimer, den
nationale und internationale Leitlinien
seit Jahren im Rahmen der Diagnostik
bei Verdacht auf Venenthrombose
und Lungenembolie empfehlen 13) . S100
könnte sich unter Berücksichtigung klinischer
Risikofaktoren zum klassischen
Ausschlussparameter relevanter Hirnverletzungen
bei leichtem SHT entwickeln.
Für Patienten mit normalem S100 wäre
die strahlenbelastende, aufwendige und
teure CCT damit verzichtbar.
Hoffnungsträger S100
Die direkten und indirekten Kosten von
Schädel-Hirn-Traumata summieren sich
allein für Deutschland auf ca. 2,8 Milliarden
Euro jährlich 2) . Auch aus ökonomischer
Sicht besteht daher großes Interesse
an einer sinnvollen und effizienten
Diagnostik. Ein standardisiertes Konzept
mit etablierten klinischen Risikofaktoren
und dem Biomarker S100 als erste diagnostische
Stufe hätte folgende potenzielle
Vorteile:
O Geringeres Risiko dauerhafter
Gesundheitsschäden durch nicht oder
zu spät erkannte intrakranielle Verletzungsfolgen
O Vermeidung von Belastungen für
Patien ten ohne relevante intrakranielle
Verletzung
O Geringere Inanspruchnahme apparativer
und personeller Ressourcen durch
Reduzierung von CCT-Untersuchungen
und stationären Behandlungen.
Ob S100 diese Hoffnungen erfüllt, ist
Gegenstand einer aktuellen, prospektiven,
multizentrischen Beobachtungsstudie
mit einer geplanten Fallzahl von mehreren
tausend Patienten. Erste Ergebnisse
sind hierzu in den nächsten zwei Jahren
zu erwarten.
Literatur
1) Rickels E Chirurg (2009); 80: 153-163
2) Rickels E et al.: Zuckschwerdt, München (2006)
3) Deutsche Gesellschaft für Neuchirurgie (2007)
Leitlinie Schädel-Hirn-Trauma im Erwachsenenalter.
URL: http://www.leitlinien.net, abgerufen am
01.12.2012
4) Deutsche Gesellschaft für Neurologie (2008)
Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der
Neurologie – Leichtes Schädel-Hirn-Trauma. URL:
http://www.leitlinien.net, abgerufen am 01.12.2012
5) Jagoda AS et al.: Ann Emerg Med (2008); 52:
714-748
6) Stiell IG et al.: Lancet (2001); 357: 1391-1396
7) Haydel MJ et a.l: N Engl J Med (2000); 343: 100-
105
8) National Institute for Health and Clinical Excellence
(2007) NICE clinical guideline 56: Head injury
– triage, assessment, investigation and early
management of head injury in infants, children
and adults. URL: http://www.nice.org.uk/CG056,
abgerufen am 01.12.2012
9) Tauber M et al.: J Trauma (2009); 67: 521-525
10) Zock M et al.: Notfall Rettungsmed (2011); 14:
275-285
11) Leidel BA et al.: Unfallchirurg (2012); 115: 903-
912
12) Pandor A et al.: Health Technol Assess (2011); 15
(27)
13) Deutsche Gesellschaft für Angiologie und andere
(2010) Leitlinie für die Diagnostik und Therapie
der Venenthrombose und der Lungenembolie.
URL: http://www.leitlinien.net, abgerufen am
01.12.2012
Korrespondenzadresse:
Dr. med. Bernd A. Leidel
Interdisziplinäre Rettungsstelle /
Notfallaufnahme und Aufnahmestation
Campus Benjamin Franklin
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin
bernd.a.leidel@charite.de
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Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013

Medizin
Präeklampsiemarker: Steile Karriere
Urin, dass es eine Vorstufe gibt: die Präeklampsie.
In den letzten zehn Jahren hat die Präeklampsie-Forschung
bedeutende Erfolge
errungen und ihre Erkenntnisse für
die Praxis nutzbar gemacht. Eine zentrale
Rolle spielen die angiogenen
Faktoren „Soluble FMS-like thyrosinkinase
1“ (sFlt-1) und „Placenta
Growth-Factor“ (PlGF) mit ihrem wertvollen
Beitrag für Prädiktion, (Differenzial-)Diagnose
und Prognose bei
Verdacht auf Präeklampsie. Dank dieser
klinisch validierten, heute voll automatisierten
Marker und insbesondere
des Quotienten sFlt-1/PIGF, gelingt es
immer öfter, Präeklampsien vorherzusagen
und sie auch in ihren atypischen
Formen zu erkennen. Umgekehrt
lässt sich diese Schwangerschaftskomplikation
bei entsprechender Verdachtssymptomatik
auch sicher ausschließen.
Ganz aktuell laufen Untersuchungen, ob
bzw. wie sich die Angiogenesefaktoren
zum Therapiemonitoring und zur Prävention
der Präeklampsie eignen. Erste, ermutigende
Erfolge zeigen sich auch hier.
Die folgenden Ausführungen zeichnen
die Sackgassen der Präeklampsieforschung
sowie die rasante „Karriere“ der
Präeklampsiemarker nach.
In nur einer Dekade entwickelten sich die
angiogenen Faktoren vom „großen Unbekannten“
zum Dreh- und Angelpunkt der
Forschung und Klinik bei Präeklampsie.
Im Rückblick erstaunt dieser schnelle
Sprung ins Rampenlicht. Im Jahr 2002 sah
es noch danach aus, als würde die (retrospektiv)
wegweisende Entdeckung von
Ananth Karumanchi, welch wichtige Rolle
die angiogenen Marker bei der Entstehung
der Präeklampsie spielen, den Weg in die
Perinatalmedizin verfehlen. Der Grund:
Der Nephrologe Karumanchi von der
Harvard Medical School in Boston konnte
zunächst kein geeignetes Publikationsmedium
finden – zu fachfremd, unwichtig
oder schlicht unglaublich erschien den
Redakteuren Karumanchis Erkenntnis, als
dass sie darin den zentralen Ansatzpunkt
für eine bessere Versorgung gefährdeter
Schwangerer sehen konnten!
Viele (Vergiftungs-)Theorien
Bis vor wenigen Jahren war man in puncto
Diagnose und erst recht Behandlung der
Präeklampsie auf bescheidenem Niveau.
Bis zu Beginn des 21. Jahrhunderts galt
diese Schwangerschaftskomplikation als
„Krankheit der Theorien“ – gefährlich,
aber nicht fassbar und nur durch eine
frühzeitige Entbindung behandelbar.
Während die Eklampsie – gekennzeichnet
durch plötzlich auftretende, lebensbedrohliche
Krampfanfälle – schon in
der griechischen Antike bekannt war,
entdeckte man erst im 19. Jahrhundert,
dank der Blutdruckmessung und der
Nachweismöglichkeit von Eiweiß im
corbis
Aufgrund klinischer Beobachtungen
entwickelte sich in den 1950er Jahren
die Hypothese, wonach die Ursache des
Problems eine Toxinabsonderung der
Plazenta sei. Es entstand die Bezeichnung
„Schwangerschaftsvergiftung“. Dieser an
sich richtige Erklärungsversuch jedoch
scheiterte damals: Trotz intensiver Forschung
ließ sich das postulierte Toxin
nicht nachweisen. Danach kursierten
von der Ursprungsannahme abgeleitete
Theorien. Beispielsweise glaubte man
in den 1980er-Jahren, an einen Wurmbefall
der Plazenta, der die Vergiftung
verursacht. Oder dass es sich bei der
Präeklampsie um eine allergische Reaktion
gegen Sperma handelt.
Uralter Goldstandard mit Mängeln
Aufgrund dieser vagen Erkenntnislage
hielten sich Blutdruck- und Eiweißmessung
als Goldstandard vom 19. bis ins
21. Jahrhundert. In der Praxis ist das oft
keine Hilfe, zu ungenau und fehleranfällig
waren und sind beide Parameter. Ihre
Korrelation mit der Klinik ist zudem
nicht zwingend, es gibt symptomarme
aber dennoch schwere Verläufe ohne
vorgängige Erhöhung der Blutdruckund
Eiweißwerte. Darüber hinaus sind
Hypertonie und Proteinurie unspezifische
Symptome, ungeeignet zur Differenzialdiagnose
zwischen Präeklampsie
und anderen (harmloseren) Schwangerschaftshypertonien.
Erst die Entdeckung Karumanchis, wonach
das für die Entwicklung der Präeklampsie
verantwortliche „Toxin“ in
einem Ungleichgewicht angiogener Faktoren
besteht, bot die Chance, neue diagnostische
Wege einzuschlagen. Zwar war
die Pathogenese der Präeklampsie nicht
geklärt, wohl aber der entscheidende Auslöser
aufgedeckt. Karumanchis Erkenntnis,
die etwas verzögert im Jahr 2003
doch noch prominent publiziert wurde 1)
war der Ausgangspunkt für alle weiteren
Forschungsarbeiten, die den angiogenen
Faktoren binnen weniger Jahre den Weg
in die klinische Praxis bahnten.
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013 9

Start als „aid in diagnosis“
Die Beschreibung des krankheitsauslösenden
Ungleichgewichts kam rasch: Das
anti-angiogene Peptid sFlt-1 wird von
der Plazenta im Übermaß ausgeschüttet
und hemmt die pro-angiogenen Faktoren
PIGF und VEGF. Kurz darauf gelang
der Nachweis, dass sich die Gegenspieler
sFlt-1 und PIGF als diagnostische Marker
eignen. Insbesondere der Quotient sFlt-1/
PIGF kann „präeklamptisch“ von „nicht
präeklamptisch“ zuverlässig trennen, am
sichersten bei Messungen vor der 34.
Schwangerschaftswoche.
2004 folgte der nächste Meilenstein: Die
Erhöhung von sFlt-1 und die Reduktion
von PIGF sind rund fünf Wochen
vor dem Auftreten klinischer Symptome
im mütterlichen Serum nachweisbar! 2)
Damit hatte sich der sFlt-1/PIGF-Quotient
innerhalb von 2 Jahren nicht nur
als wertvolles Werkzeug zur Diagnose,
sondern auch als prädiktiver Marker
erwiesen. Dies kann die Früherkennung
der Präeklampsie, besonders auch ihrer
schweren Form, der early onset Präeklampsie,
entscheidend voranbringen.
Verschiedene Arbeiten haben die enge
Korrelation zwischen Laborbefund und
klinischem Schweregrad bei Präeklampsie
belegt. Das bedeutet in der Praxis: Die
Zeitspanne bis zur notwendigen Entbindung
ist umso kürzer, je höher der Quotient
aus sFlt-1 und PIGF ausfällt. Das
verbessert die Risikoeinschätzung und
die Kurzzeitprognose für die jeweilige
Schwangerschaft.
Spätestens seit 2009, als mit den Präeklampsiemarkern
ElecsysT sFlt-1 und
ElecsysT PIGF von Roche Diagnostics
klinisch validierte, vollautomatisierte
Tests verfügbar wurden, können Geburtsmediziner
nun fundierter beurteilen,
ob das Risiko einer Schwangerschaftsverlängerung
vertretbar ist. Der
Entscheidungs-Cut-off liegt bei 85, dieser
Wert erzielte mit 82 % die höchste Sensitivität
und mit 95 % die beste Spezifität 3) .
Noch mehr Potenzial
2011 gelang einer Forschungskooperation
aus Leipzig, Köln und Boston der Schritt
von der Diagnostik in die Therapie.
Mittels Apherese entfernten sie bei acht
Schwangeren das überschüssige sFlt-1 aus
dem Körper und belegten auf diese Weise,
dass eine ursächliche Behandlung des
Ungleichgewichtes technisch machbar
und sicher ist: Diese Schwangerschaften
konnten deutlich länger aufrechterhalten
werden 4) . Eine größer angelegte Studie
dieser Gruppe soll nun die vielversprechenden
Ergebnisse absichern. Ist erst
eine kausale Behandlungsoption verfügbar,
eröffnet sich den Präeklampsiemarkern
auch das Feld des Therapiemonitorings.
Auf dem Gebiet der Diagnostik wird
nach wie vor intensiv geforscht. Zwar hat
sich der festgelegte Cut-off von 85 in der
Praxis bewährt, dennoch lohnt sich die
Untersuchung, ob über unterschiedliche
Werte für verschiedene klinische Fragestellungen
noch mehr aus den Markern
herauszuholen ist. Zum Beispiel könnte
bei hochriskanten Entscheidungssituationen
die Sensitivität wichtiger als die
Spezifität sein, sodass man sich an einem
niedriger angesetzten Cut-off orientiert.
Die Frage nach sinnvollen Referenzbereichen
bedarf noch detaillierterer Antworten.
Da sich die Serumkonzentrationen
der Angiogenesefaktoren auch
bei gesunden Frauen im Verlauf der
Schwangerschaft ändern, könnten sich
stadienspezifische Referenzbereiche
lohnen. Die Definition eines physiologischen
PlGF-Bereichs in der Frühschwangerschaft
ermöglicht vielleicht,
die Risikoprädiktion für Präeklampsie
in das Ersttrimester-Screening zu integrieren.
Dies würde auch die Prävention
der Prä eklampsie – über die frühzeitige
Gabe von Acetylsalicylsäure an Risikopatientinnen
– deutlich voranbringen.
Auch bei der klinisch schwierigen Unterscheidung
von Präeklampsie und chronischer
Niereninsuffizienz in der Schwangerschaft
sind die angiogenen Parameter
eine wertvolle Hilfe. Eine kürzlich veröffentlichte
Studie identifizierte den sFlt-1/
PIGF-Quotienten als ersten Biomarker,
der eine effiziente Differenzialdiagnose
erlaubt 5) .
Das tatsächliche Potenzial von sFlt-1
und PIGF dürfte größer sein als heute
etabliert. Weitere Fortschritte sind wahrscheinlich
– sie deuten sich in aktuellen
Studien an – und auch nötig. Denn nach
wie vor ist die Präeklampsie weltweit eine
der häufigsten Todesursachen schwangerer
Frauen und eine Hauptursache für
schwere gesundheitliche Schäden durch
Frühgeburtlichkeit oder sogar den Tod
des Ungeborenen.
Literatur:
1) Maynard SE et al.: J Clin Invest (2003); 111: 649-
657
2) Levine RJ et al.: N Engl J Med (2004); 350: 672-
683
3) Verlohren S et al.: AJOG (2010); 202(2):161.
e1-e11
4) Thadhani R et al.: Circulation (2011), Aug. 23;
124(8): 940-950
5) Rolfo A et al.: Kidney Int (2012); 83: 177-181
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Prävention und Therapie der Präeklampsie
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Labordiagnostik
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10
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013

Gesundheitspolitik
Bessere Vorsorge beim Zervixkarzinom „lieber heute als morgen“!
Mediziner sind sich einig: Die deutschen
Richtlinien zur Vorsorge von Gebärmutterhalskrebs
bedürfen einer grundlegenden
Überarbeitung. Seit Ende 2012 arbeitet
daher eine Kommission aus Experten
an einer evidenzbasierten S3-Leitlinie,
die auch die umfangreichen und überzeugenden
Daten zum verbesserten Vorsorgescreening
mit moderner Diagnostik
berücksichtigt. Die Experten-Empfehlungen,
zusammen mit Maßnahmen aus dem
Nationalen Krebsplan (Aufbau eines
natio nalen Krebsregisters und flächendeckende
Einladungsverfahren zum
Screening), eröffnen die Chance, die seit
Jahren stagnierenden Morbiditäts- und
Mortalitätszahlen beim Zervixkarzinom
zu senken. Darüber hinaus bleibt auf
einen Paradigmenwechsel des Gesetzgebers
zu hoffen, damit neue molekulare
Methoden auch im Rahmen der gesetzlichen
Krebsvorsorge den herkömmlichen
Pap-Abstrich (Tab. 1) ergänzen.
Roche
Mit dem zytologischen Pap-Abstrich
als Screeningmethode in der nationalen
Krebsvorsorge gelang es, Morbidität und
Mortalität beim Zervixkarzinom um rund
70 Prozent zu senken. Seit einigen Jahren
aber stagniert diese Zahl: Trotz aufwendiger
und kostspieliger Programme bleibt
das Zervixkarzinom die zweithäufigste
Krebserkrankung bei Frauen im Alter von
15 bis 44 Jahren. Jedes Jahr erkranken in
Deutschland rund 6 000 Frauen neu; bis
zu 2 000 sterben in Folge dieses Krebses.
„Dabei müsste das nicht so sein“, zeigt sich
Professor Herbert Pfister, Direktor des
Instituts für Virologie am Universitätsklinikum
Köln, überzeugt: „Werden Risiken
und erste Zellveränderungen frühzeitig
erkannt, sind Tumore vollständig vermeidbar.“
Dass dies bislang nicht gelingt,
liegt auch an der heute üblichen diagnostischen
Methode. Bereits seit längerem
hadern Fachärzte und Wissenschaftler mit
der unzureichenden Sensitivität des einmaligen
Pap-Abstrichs. Die Folge ist eine
erhebliche Rate falsch negativer Ergebnisse
bei Patientinnen mit Krebsvorstufen. Deshalb
sollen neue Strategien die Vorsorge
optimieren, sodass Hochrisikopatientinnen
auch wirklich erkannt werden und die
bestmögliche Behandlung erfahren.
Co-Screening mit HPV-Test ist besser
Die Ursache von Zervixkarzinomen ist
aufgeklärt: Über 99 Prozent aller Tumore
gehen auf die Infektion mit einem von 14
Hochrisikotypen des Humanen Papillomvirus
(hrHPV) zurück. Die aggressivsten
Genotypen sind HPV 16 und 18. Diese
allein wiederum sind für die Entstehung
von rund 75 Prozent aller Karzinome
verantwortlich. Eine HPV-Infektion lässt
sich über die virale DNA z.B. mit einem
PCR-Test sensitiv und schnell nachweisen,
während der Abstrich erst bereits
auffällige Veränderungen der Zellen aufzeigt.
„Entsprechend“, so Pfister, „müsse
es Ziel der neuen Leitlinie sein, lieber
heute als morgen die HPV-Testung standardmäßig
in der gesetzlichen Krebsvorsorge
in Deutschland zu verankern“.
Eine sinnvolle Strategie wäre das Co-
Screening mittels HPV-Test und Pap-
Zytologie. Vor allem auch mit dem spezifischen
Nachweis der HPV-Typen 16 und
18 trägt dies zu mehr Sicherheit bei der
Einschätzung eines individuellen Risikos
bei. Das weitere diagnostische Vorgehen
könnte im Folgenden entsprechend
angepasst werden, sodass sich die Gefahr,
Krebsvorstufen zu übersehen – wie es bei
der alleinigen Pap-Zytologie immer wieder
vorkommt – deutlich verringert. Der
automatisiert ablaufende cobasT HPV
Test bietet den Nachweis der 14 hrHPV-
Typen mit gleichzeitiger Genotypisierung
von HPV 16 und 18. Er kann überzeugende
klinische Daten aus der prospektiven
Athena-Studie 1 – 2, Tab. 1) vorweisen
und ist zurzeit der einzige von der FDA
zugelassene Test dieser Art.
Seit einigen Jahren stehen den Ärzten
hierzulande HPV-Tests zur Verfügung,
die aber viel zu selten eingesetzt werden.
Dabei ist der Parameter zur frühen Risikostratifizierung
im Kontext Zervixkarzinom-Screening
bereits seit 2008 Teil
der konsensbasierten S2k-Leitlinie der
Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie
und Geburtshilfe. Die dort beschriebene
HPV-Testung zur Abklärung unklarer
und leicht- bis mäßig-gradiger Zytologien
(Pap IIw / III / IIID) sowie zum Monitoring
nach Konisation (Tab. 1) gehört
mittlerweile zur gängigen Praxis vieler –
aber längst nicht aller – Gynäkologen. Die
ebenfalls empfohlene Anwendung beim
Primärscreening in Kombination mit
der Pap-Zytologie für Frauen ab 30 Jahren
ist aktuell nicht flächendeckend
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013 11

ealisierbar. Der Grund: In der gesetzlichen
Umsetzung, die auch eine adäquate
Vergütung garantiert, hinkt Deutschland
hinterher – übrigens auch gegenüber
anderen Staaten:
O HPV-Tests werden aktuell in den
nationalen Vorsorgeprogrammen der
Niederlande und Dänemarks als Teil
des Primärscreenings verankert.
O In Italien und Schweden laufen
gesetzlich verabschiedete Pilotprojekte.
O In den USA ist das Co-Screening von
HPV-Test und Pap-Zytologie gesetzlich
umgesetzt. Zusätzlich haben
führende Fachgesellschaften 2012 die
gezielte Typisierung von HPV 16 und/
oder HPV 16/18 in einer Konsensus-
Leitlinie integriert.
Die für spätestens 2015 geplante neue
S3e-Leitlinie mit evidenzbasierten Daten
soll Vergleichbares auch in Deutschland
vorbereiten.
p16 / Ki-67 identifizieren CIN2+
Ein weiteres Problem der Screening-
Praxis in Deutschland ist das Fehlen
Pap-Zytologie
(benannt nach dem
griechischen Arzt
George Papanicolaou)
hrHPV
Athena
ASC-US
LSIL
Konisation
Differenzialkolposkopie
CIN
Tab. 1: Begriffserklärungen
einer flächendeckenden Versorgung mit
Möglichkeiten zur Differenzialkolposkopie
(Tab. 1). Einen Ausweg können Tests
eröffnen, die auf speziellen Biomarkern
beruhen. Relevant sind das Tumorsuppressor-Protein
p16 INK4a (kurz p16) und
der Proliferationsmarker Ki-67. Der
kommerziell erhältliche, immunzytochemische
Assay CINtecT PLUS dient der
simultanen qualitativen Detektion von
p16 und Ki-67 in zervikalen zytologischen
Proben. Sein klinischer Nutzen wurde
in drei Studien mit über 30 000 Frauen
bei verschiedenen Fragenstellungen
im Kontext Zervixkarzinom-Screening
demonstriert. Insbesondere kann der
Test innerhalb der Gruppe mit hrHPV-
Testergebnis oder einer LSIL-Zytologie
(Tab. 1) diejenigen Frauen identifizieren,
die hochgradige zervikale intraepitheliale
Läsionen (CIN2+, Tab. 1) aufweisen.
Die Strategie mit p16 / Ki-67 liefert
deutlich mehr Entscheidungs sicherheit
für das weitere Vorgehen,
O weil Patientinnen mit pathologischen
Zellveränderungen, verglichen mit der
herkömmlichen Pap-Zytologie, deutlich
sensitiver erfasst und dann direkt
Visuelle Beurteilung gefärbter Zellabstriche vom Gebärmutterhals auf
pathologische Zellveränderungen. Der Befund wird je nach Zellmorphologie
klassifiziert (Pap I – Pap V).
high-risk Humane Papillomviren
Addressing the Need for Advanced HPV Diagnostics. Größte jemals durchgeführte
FDA-Zulassungsstudie im Bereich Gebär mutter hals krebs vorsorge.
Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance. Entspricht im
Wesentlichen Pap IIw.
Low grade Squamous Intraepithelial Lesion. Entspricht Pap IIID, d.h.
leichte Dysplasie.
Chirurgisches Entfernen eines Gewebekegels, meistens aus dem
Gebärmutterhals.
Untersuchungsverfahren, bei dem Scheide und Gebärmuttermund mittels
speziellem Untersuchungsmikroskop (Kolposkop) begutachtet werden,
inkl. gezielter Entnahme von Gewebeproben aus verdächtigen Arealen.
Cervical intraepithelial Neoplasia. Histologische Diagnose der pathologischen
Zellveränderungen. Klassifiziert als negativ bzw. CIN 1 – 3. CIN2+
entspricht einer mäßig-gradigen Veränderung bis hin zum invasiven Karzinom,
bei CIN3+ spricht man von einer hoch-gradigen Läsion bis zum
invasiven Zervixkarzinom.
in eine spezialisierte Dysplasiesprechstunde
zur Differenzialkolposkopie
überwiesen werden können.
O weil es eine relevante Zahl von Patientinnen
gibt, die sich aufgrund eines
falsch positiven oder unklaren Pap-
Befunds einem operativen Eingriff
(Konisation) unterziehen, obwohl
sie (noch) keine ernstzunehmende
Erkrankung aufweisen. „Diese Zahl ist
tatsächlich viel höher, als man wahrhaben
möchte“, erklärt Dr. Gerd Böhmer,
Facharzt für Gynäkologie und
Geburtshilfe, Zytologie und Kolposkopie
in Bad Münder. „Überbehandlung
ist ein ernstes Problem im Bereich
Gebärmutterhalskrebs – zumal ein
solcher operativer Eingriff nicht ohne
Risiken für die Patientin ist.“
p16 sichert die Diagnose
Als Voraussetzung für adäquate Therapieentscheidungen
müssen vermutete
Präkanzerosen oder mögliche Krebserkrankungen
(CIN3+ Läsionen, Tab. 1)
mit hoher Sicherheit bestätigt (oder
entkräftet) werden. Auch das gehört
zum Aufgabengebiet von Pathologen.
Grundlage für die Diagnosestellung ist
die H&E- (Hämatoxylin-Eosin) Färbung
am histologischen Zervixpräparat, deren
diagnostische Genauigkeit allerdings in
großen klinischen Studien hinterfragt
wird. Die Betonung liegt vielmehr auf
der Notwendigkeit spezifischer Biomarker
zur objektiveren Einteilung in CIN
und Identifizierung hochgradiger Dysplasien
der Zervix.
Der gewebebasierte p16-Test CINtecT
Histology ist ein immunhistochemischer
Assay zur qualitativen Detektion von p16
auf Formalin-fixierten, Paraffin-eingebetteten
Präparaten zervikaler Biopsien.
Er kommt zusammen mit H&E-gefärbten
Präparaten derselben zervikalen Gewebeprobe
zum Einsatz, um die diagnostische
Genauigkeit und damit auch die übereinstimmende
Befundung verschiedener
Gutachter (Pathologen) bei der Diagnose
hochgradiger zervikaler, intraepithelialer
Neoplasien und Zervixkarzinome zu
verbessern. Die klinische Performance
dieses Tests wurde in einer kontrollierten
klinischen Studie evaluiert. „Unsere
Ergebnisse zeigen, dass die zusätzliche
Befundung p16-gefärbter Proben die
Routine-Interpretation in der zervikalen
12
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013

Histopathologie signifikant verbessert“,
so Prof. Dietmar Schmidt, Pathologe am
Referenzzentrum für Gynäkopathologie
in Mannheim.
Kombination als Mehrwert
Der Schlüssel im Kampf gegen Gebärmutterhalskrebs
dürfte in der Kombination
verschiedener Parameter und Methoden
liegen: Zytologie, Molekular- und Gewebediagnostik.
Eine wichtige Voraussetzung
für den kompetenten Umgang ist,
dass Ärzte und Labore über einzelne Tests
und Plattformen hinaus denken und die
Zusammenhänge der verschiedenen
Parameter verstehen.
O HPV-Tests inkl. HPV 16 & 18 Genotypisierung
(z.B. cobasT HPV Test)
sind ideal zum risikostratifizierten
Management einer Patientin.
O Biomarker-basierte Tests differenzieren
bei transformierten Läsionen
„Risiko“ versus „Erkrankung“ und
ermöglichen so eine zielgerichtete
Differenzialkolposkopie (CINtecT
PLUS) sowie eine präzise und reproduzierbare
Diagnosestellung in der
Histologie (CINtecT Histology).
O Dieses Vorgehen hilft, präkanzeröse
Läsionen früh zu identifizieren und
somit Zervixkarzinome zu vermeiden.
Frauen ohne Erkrankung dagegen bleiben
(unnötige) Behandlungen erspart.
„Dieses Vorgehen bringt Ärzten und
Patientinnen eine bislang nicht gekannte
Sicherheit“, erklärt Dr. Markus Lütge,
Geschäftsführer des gleichnamigen
Zytologielabors in Salzgitter. „Der medizinische
Mehrwert entsteht durch das
Zusammenspiel der verschiedenen Tests:
Je besser die Ergebnisse ineinandergreifen,
desto präziser ist das diagnostische
Bild, als Voraussetzung für bestmögliche
Behandlungsergebnisse“, erklärt Lütge.
Er hat im Jahr 2012 als einer der Ersten
in Deutschland das komplette Roche-
Portfolio für das Gebärmutterhalskrebs-
Screening eingeführt (Tab. 2). Die Entscheidung
war für ihn naheliegend:
„Roche ist das einzige Unternehmen,
das eine solche Komplettlösung anbietet,
das hat uns überzeugt“, so Lütge. „Das
ist letztlichgenau das, was unsere Kunden
aus der Gynäkologie und Onkologie
brauchen – gerade auch im Hinblick
auf die neue S3-Leitlinie und deren
Umsetzung“.
HPV
neg
Screening
Abb. 1: Aktuell möglicher Algorithmus für die Abklärung auffälliger Pap-Befunde
HPV
neg
Screening
Abb. 2: Co-Screening als möglicher zukünftiger Algorithmus in der Gebärmutterhalskrebs-Vorsorge
Test Testdesign System Testaussage
cobasT HPV
CINtecT
PLUS
CINtecT
Histology
ASC-US (Pap IIw)
12 andere
hrHPV
pos
Wiederholung
nach 6 – 12
Monaten/
p16/Ki-67 Zytologie
Co-Screening HPV & Pap
≥ 30 Jahre
12 andere
hrHPV
pos
Wiederholung
nach 6 – 12
Monaten/
p16/Ki-67 Zytologie
Vollautomatisierter
Real-Time PCR-Test zum
Nachweis der 14 Hochrisikotypen
von HPV
(hrHPV).
Ein Test – 3 Ergebnisse:
HPV 16 Genotypisierung
HPV 18 Genotypisierung
12 andere hrHPV Typen
als Gesamtergebnis
Kombinierter immunzyto
chemischer
Nachweis des p16 INK4a
Tumorsuppressor-
Proteins und des Ki-67
Proliferationsmarkers
im Gebärmutterhalsabstrich.
Gewebebasierter Test
zum spezifischen
Nachweis einer Überexpression
von p16 in
histologischen
Präparaten der Zervix.
HPV16/18
pos
p16/Ki-67
Zytologie
cobasT 4800
Literatur:
1) Stoler MH et al.: Am J Clin Pathol (2011); 135:
468-475
2) Wright TC at al.: Am J Clin Pathol (2011);
136: 578-586
Hohe klinische Sensitivität beim Nachweis von
hrHPV. Der gleichzeitige individuelle Nachweis
der Typen mit höchstem Risiko, HPV 16 und 18,
erlaubt ein risikostratifiziertes Patientenmanagement
sowohl bei Frauen mit unauffälliger Zytologie
als auch bei unklaren Zytologien (ASC-US,
Pap IIw).
Ausführlich validiert in der bisher größten
FDA-Zulassungsstudie mit über 47 000 Frauen
(ATHENA).
CE-IVD zugelassen.
Manuell Spezifischer Nachweis einer onkogenen Transformation
von Zervixzellen für eine zielgerichtete
Offene IHC-Färbeautomaten
Differenzialkolposkopie bei HPV-positiven Befunden
oder leicht- bis mäßig-gradigen zervikalen
In Vorbereitung:
Läsionen.
Automatisiert auf
der BenchMark CE-IVD zugelassen.
Serie
Automatisiert
auf der Bench-
Mark Serie
Manuell
Auf offenen IHC-
Färbeautomaten
Tab. 2 : Roche-Portfolio zur Zervixkarzinom-Vorsorge
p16/Ki-67
neg
Wiederholung
nach 6 – 12
Monaten
Kolposkopie/Biopsie mit p16 Histologie + H&E
HPV16/18
pos
p16/Ki-67
Zytologie
Pap
IV / V
Kolposkopie/Biopsie mit p16 Histologie + H&E
LSIL (Pap IIID)
Pap-Screening
< 30 Jahre
Pap
IIw / III / IIID
HPV/p16/Ki-67
Zytologie
p16/Ki-67
pos
Pap
I / II
Anwendung in Kombination mit der konventionellen
H&E-Färbung. Bestätigung des Vorliegens
oder Nicht-Vorhandenseins einer präkanzerösen
Läsion (CIN2+ / CIN3+) zur sicheren Diagnosestellung.
FDA-Zulassung in Vorbereitung.
CE-IVD zugelassen.
Dr. Frank Britz
Produktmanagement
Molekulare Diagnostik
0621 759-3867
frank.britz@roche.com
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013 13

Medizin
Hepatitis C-Infektionen: Diagnose-Defizit und hohe Dunkelziffer
Prof. Dr. Claus Niederau, Katholische Kliniken Oberhausen, St. Josef-Hospital, Oberhausen
Jährlich infizieren sich weltweit 3 – 4 Millionen
Menschen mit dem Hepatitis
C-Virus (HCV). Die Infektion zeigt eine
hohe Chronifizierungsrate, sie zählt daher
zu den wichtigsten Leberkrankheiten.
Etwa 150 Millionen Menschen tragen
HCV-bedingt ein erhöhtes Risiko für eine
Leberzirrhose und ein hepato-celluläres
Carcinom (HCC) 1 – 3) . In vielen Ländern
gibt es hochwertige diagnostische Tests
sowie Leitlinien zur HCV-Testung der Allgemeinbevölkerung
und zum Screening
von Risikogruppen. Doch in der Praxis
mangelt es häufig an der konsequenten
Umsetzung oder ausreichenden Kenntnissen
der Ärzte. Daher liegt die Dunkelziffer
chronischer HCV-Infektionen extrem
hoch – vermutlich sind es um die
80 %! Diese Zahl alarmiert auch deshalb,
weil hochwirksame Medikamente zur
Heilung oder Verringerung der Spätfolgen
zur Verfügung stehen.
Unterschätzte Prävalenz
Die Daten aus dem US-amerikanischen
National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES), die einen repräcorbis
Gründe für eine HCV-Übertragung
waren vor 1992 überwiegend kontaminierte
Injektionen, medizinische Eingriffe
und Blutprodukte. Seit der Identifikation
des HCV 1989 und der Verfügbarkeit
eines Antikörpertests ab 1992 reduzierte
sich die iatrogene Ausbreitung in
den Industrieländern drastisch. Heute
geschehen die meisten Neuinfektionen
im Rahmen des i.v. Drogenkonsums. Die
Neuerkrankungsrate geht zurück, die
Folgeerkrankungen der schon infizierten
Personen werden dagegen in den nächsten
Jahren zunehmen. Bei etwa 20 % der
chronisch HCV-Infizierten bildet sich
eine Leberzirrhose, die ihrerseits ein
HCC-Risikofaktor ist. Schon heute geht
ein großer Teil der Zirrhosen, HCC und
Lebertransplantationen auf das Konto der
Hepatitis C. Allein in den USA werden in
den nächsten 40 – 50 Jahren fast 2 Millionen
HCV-Patienten eine Zirrhose entwickeln
4) , etwa 400 000 ein HCC 4 – 7) . Und
etwa 1 Million Personen werden an HCVassoziierten
Komplikationen sterben 7 – 8) .
sentativen Querschnitt der Allgemeinbevölkerung
zeigen, beziffern die Prävalenz
der HCV-Infektion (anti-HCV positiv)
auf 1,5 –1,7 %. Vermutlich jedoch ist dieser
Wert um 1 Million chronisch Infizierter
unterschätzt, da Risikogruppen wie
Inhaftierte und Obdachlose nicht eingeschlossen
waren 9) . In Europa leiden etwa
9 Millionen Menschen an einer chronischen
Hepatitis C 10) . Die HCV-Prävalenz
(anti-HCV positiv) schwankt von 0,4 %
(Schweden, Deutschland, Niederlande)
über 2 – 3 % (Mittelmeerländer) bis > 20 %
in einigen Regionen Süd-Europas 11, 12) .
Nach Angaben des RKI gehört Deutschland
mit 0,4 % zu den Niedrig-Prävalenzregionen,
allerdings werden die eigenen
Zahlen kritisch kommentiert 13) , da z.B.
Risikogruppen wie Drogenabhängige,
Inhaftierte und Migranten in bisherigen
Studien unterrepräsentiert waren. Neuere
Untersuchungen lieferten folgende Daten:
O In einem Hamburger Labor wiesen
12,9 % der unselektierten Blutproben
eine erhöhte GPT auf, 6,3 % davon
waren anti-HCV positiv. In der Kontrollgruppe
mit normaler GPT dagegen
lag dieser Anteil bei nur 1,7 % 14) .
O In den Jahren 2008 – 2009 wurden an
der Berliner Charité 13 328 Patienten
der Notaufnahme auf eine HCV-
Infektion untersucht. 66 % der Patienten
hatten erhöhte Transaminasen
und 2,5 % waren anti-HCV-positiv 15) .
O Noch häufiger ließ sich eine HCV-
Infektion beim Screening von Migranten
in 16 Hamburger Praxen und
5 Klinikambulanzen diagnostizieren:
die Prävalenz von anti-HCV betrug
5,8 % (Praxen) bzw. 6,3 % (Ambulanzen)
16) .
O Bei i.v. Drogenabhängigen ist die Prävalenz
um ein Vielfaches höher – in einer
Untersuchung betrug die HCV-Rate in
Berlin 53 % und in Essen 80 % 17) !
Klare Screeningempfehlungen
Die Suche nach einer HCV-Infektion ist
mit der Antikörpermessung einfach und
verlässlich, so dass dieser Test bei immunkompetenten
Personen in der Praxis ausreicht.
Mit dem Antikörpertest erkennt
man etwa 99 % der HCV-Infektionen.
Nur bei Immungeschwächten oder in frühen
Phasen der akuten Infektion findet
man eine positive HCV-RNA ohne Antikörpernachweis.
Der Immunoblot hat für
die klinische Praxis keine Bedeutung. Bei
allen Patienten mit nachgewiesenem anti-
14
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013

HCV sollte ein entsprechender RNA-Test
durchgeführt werden. Dadurch lässt sich
eine replikative Infektion von einer ausgeheilten
Infektion bzw. einem unspezifisch
positiven Antikörperbefund abgrenzen.
Verschiedene Leitlinien 18, 19) und auch
das Robert-Koch Institut (RKI) 20) geben
bezüglich der Testung auf HCV-Infektion
folgende Empfehlungen ab:
O In der Allgemeinbevölkerung sollten
(auch nur geringfügig) erhöhte Transaminasen
(GPT) Anlass zur spezifischen
Antikörper-Diagnostik sein.
O Für Risikogruppen ist ein HCV-Screening
auch bei normalen Leberwerten
obligat.
Zu den typischen HCV-Risikogruppen
gehören
O Patienten, die vor 1992 Blutprodukte
erhalten haben
O Dialyse-, Hämophilie- und transplantierten
Patienten
O i.v. Drogenkonsumenten
O Personen aus Ländern mit endemischer
Häufung der Hepatitis
Mangelnde Umsetzung
Die Screening-Empfehlungen der aktuellen
deutschen S3-Leitlinie (Tab.) werden
derzeit nur unzureichend umgesetzt.
Besonders Migranten aus Ländern
mit hoher Hepatitis-Prävalenz sind in
Deutschland eine wichtige Zielgruppe
für systematisches Screening – auch
ohne Symptome und mit normalen
Leberwerten 13, 19) . In zwei epidemiologischen
Studien z.B. stammten nur
etwa 2/3 der in Deutschland lebenden
Hepatitis C-Patien ten gebürtig aus
Deutschland 21, 22) . Das Screening dieses
Risikokollektivs hat sich als kosteneffektiv
erwiesen 23) . Bei i.v. Drogenabhängigen
ist die Evidenz für ein HCV-Screening
aufgrund der sehr hohen Prävalenz
noch klarer.
Die konsequente Umsetzung von Empfehlungen
scheitert auch an mangelnden
Kenntnissen z.B. auf Seiten von Ärzten.
In der Praxis des Hausarztes sind erhöhte
Leberwerte „an der Tagesordnung“. In
einer bundesweiten Studie lagen dort
13,5 % aller GPT-Werte über dem Normwert
24) . Lange Zeit galten leicht erhöhte
Transaminasen aber als „Kavaliersdelikt“,
ohne Konsequenzen. Eine Ana-
lyse im hausärztlichen Bereich zeigte,
dass etwa 60 % der Hausärzte maximal
fünf Anti-HCV-Tests pro Jahr, mehr als
30 % überhaupt keinen Test durchgeführt
haben 25) . Erhöhte Leberwerte gehören
jedoch abgeklärt, da sie nicht
„automatisch“ durch Alkoholkonsum
oder Leberverfettung entstehen 20) .
Eine HCV-Diagnostik mit Bestimmung von anti-
HCV sollte erfolgen bei:
- Personen mit erhöhten Transaminasen und / oder
klinischen Zeichen einer Hepatitis bzw. chronischen
Lebererkrankung unklarer Genese
- Empfängern von Blut und Blutprodukten (vor 1992)
- Transplantatempfängern
- Hämodialyse-Patienten
- aktiven und ehemaligen i. v. Drogenkonsumierenden
- Insassen von Justizvollzugsanstalten
- HIV- und / oder HBV-Infizierten
- Haushaltsangehörigen bzw. Sexualpartnern HCV-
Infizierter und Kindern HCV-positiver Mütter
- Personen mit Migrationshintergrund aus Regionen
mit erhöhter HCV-Infektionsrate,
- medizinischem Personal
- Blut-, Organ- und Gewebespendern
- jedem, der eine entsprechende Untersuchung
explizit wünscht (incl. adäquater Beratung)
Tab.: Screening-Empfehlung der aktuellen
deutschen S3-Leitlinie (modifiziert aus 19)
Die Bereitschaft von Hausärzten zur
Anforderung eines Antikörpertests korreliert
mit der Höhe der GPT: Sie ist am
größten bei GPT-Konzentrationen über
dem Dreifachen des oberen Normwertes.
Dieses Vorgehen entspricht jedoch nicht
der medizinischen Realität. In einer prospektiven
Untersuchung von 192 Hausarztpraxen
lag die tatsächliche Zahl der
positiven HCV-Tests in der Gruppe mit
sehr hohen Leberwerten relativ niedrig
24) . Demgegenüber können chronische
Lebererkrankungen mit normalen Transaminasen
einhergehen und trotzdem in
eine Zirrhose münden. Auch die Symptomatik
bei HCV-Infektion ist nicht eindeutig;
das ergab eine Fragebogenanalyse
bei in Deutschland lebenden Patienten 26) :
Etwa 30 % aller Personen mit chronischer
Hepatitis C waren asymptomatisch, ca.
60 % gaben nur unspezifische Beschwerden
wie Müdigkeit, Konzentrationsschwäche
und Oberbauchbeschwerden
an. Bei Risikopersonen sollte daher auch
der Hausarzt unabhängig vom GPT- und
Beschwerdestatus eine HCV-Antikörpertestung
veranlassen.
Mangelhafte Umsetzung und Kenntnisse
im Kontext der HCV-Diagnostik resultieren
in einem unzureichenden Screening.
Dies erklärt, warum so wenige HCV-
Infizierte von ihrer Infektion wissen. Im
Jahr 2011 hat das RKI 127 infektiöse Erreger
hinsichtlich der Bedeutung für
die nationale Surveillance publiziert:
HCV erhielt den Rang 5 und gehört
damit in die Gruppe mit der höchsten
Priorität 27) . Dieser enormen medizinischen
und ökonomischen Bedeutung
der Hepatitis C muss in der täglichen
Praxis mehr Rechnung getragen werden.
Innerhalb Europas haben bisher nur
Frankreich und Schottland ein nationales
Programm, um das Hepatitis-Screening
in Risikogruppen zu verbessern 10) .
Screening „Birth-Cohort“
Das „Center for Disease Control and
Prevention“ (CDC) in den USA hat im
Jahre 2012 die Screening-Empfehlung
auf die sogenannte „Birth-Cohort“
ausgeweitet 28) . Es handelt sich um die
Geburtsjahrgänge 1945 bis 1965, bei
denen – aufgrund der vielfältigen iatrogenen
Infektionsquellen vor 1990 – die
Prävalenz der chronischen Hepatitis C
bei > 3 % und damit im Vergleich zu
anderen Jahrgangsstufen 5-fach höher
liegt. Wie bei den anderen Risikogruppen
soll innerhalb der „Birth-Cohort“
jede Person einmal auf HCV getestet
werden. Das Screening ist auch ökonomisch
sinnvoll: die Kosten liegen bei
15.000 – 39.000 US-$ pro gewonnenem
Lebensjahr und damit in der Größenordnung
anderer Vorsorgemaßnahmen
wie der präventiven Koloskopie und der
Mammographie 29, 30) .
In Deutschland fehlen zwar verlässliche
Zahlen zur HCV-Prävalenz in einer
„Birth-Cohort“, vermutlich aber sehen
die Daten zur Häufigkeitsverteilung in
unterschiedlichen Altersgruppen ähnlich
aus, zumal in anderen europäischen Ländern
eine entsprechende „Birth-Cohort“
nachgewiesen wurde 31, 32) . Da in Deutschland
die HCV-Prävalenz insgesamt wahrscheinlich
niedriger liegt als in den USA,
sind weitere Studien erforderlich und die
amerikanischen Richtlinien nicht einfach
übertragbar. Zumindest aber sollten
in Deutschland die jetzigen Empfehlungen
zum Screening von Risikogruppen
umgesetzt werden (Tab.), um die hohe
Dunkelziffer unerkannter Infektionen
zu senken. Das ist sehr oft nicht der Fall:
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013 15

verschiedene Untersuchungen beziffern
die tatsächliche HCV-Testung in Risikokollektiven
auf 17 – 87 % 33, 34) .
Hohe Dunkelziffer bekämpfen
Die bisherigen Screening-Strategien hatten
weltweit keine erkennbare Wirkung
auf die hohe Dunkelziffer bei HCV-Infektionen
O In den USA wissen 45 – 85 % der Infizierten
nichts von ihrer Infektion 35 – 38) .
O In Europa kennen bis zu 90 % der
HCV-Infizierten ihren Infektionsstatus
nicht 39) .
O Die Rate unerkannter HCV-Infektionen
liegt in der Gruppe der i.v. Drogenabhängigen
schätzungsweise bei 72 % 40) .
Nationale Screening-Programme sind
essenziell, einerseits um die Virusaus-
Weltweit sind mehr als 350 Millionen
Menschen mit dem Hepatits B Virus
infiziert. Langzeitfolgen wie Leberzirrhose
oder HCC betreffen schätzungsweise
25 – 40 % der chronisch Infizierbreitung
zu stoppen, andererseits, um
infizierte Personen über ihren Status
aufklären und ihnen eine adäquate
Therapie anbieten zu können. Die antivirale
Therapie bei HCV-Infektionen
verringert das Risiko von Leberzirrhose,
-karzinom, -transplantation und
Tod deutlich. In einer Studie mit 16 864
HCV-Patienten war die Ausheilung der
Infektion (Sustained Virologic Response
/ SVR) mit einer Halbierung der
Mortalität und einer deutlichen Reduktion
des HCC-Risikos assoziiert 41) . Die
diagnostischen und therapeutischen
Voraussetzungen zur Bekämpfung der
HCV-Infektion und ihrer Folgen stehen
zur Verfügung – die offiziellen Empfehlungen
müssen allerdings auch konsequent
und kompetent in der täglichen
Praxis umgesetzt werden!
Literatur
Die umfangreiche Literaturliste ist über die Redaktion
erhältlich.
Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. Claus Niederau
Katholische Kliniken Oberhausen gem. GmbH
St. Josef-Hospital
Klinik für Innere Medizin
Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität
Duisburg-Essen
Mülheimer Straße 83
46045 Oberhausen
c.niederau@kk-ob.de
Medizin – Für Sie gelesen
„Unsichtbare“ Gefahr für die Leber?
Patienten mit chronischer Hepatitis B
(CHB) tragen ein erhöhtes Risiko für
Leberzirrhose und Leberzellkarzinom
(HCC). Serumkonzentrationen der Hepatitis
B Virus-DNA (HBV-DNA) und des
Hepatitis-B-Antigens (HBsAg) sind für die
Diagnose und Therapiesteuerung von
CHB etablierte Marker. Sind sie auch
prognostisch relevant? Diese Frage
beantwortete die große Kohortenstudie
REVEAL*-HBV. 2006 beschrieben
die Autoren bereits einen deutlichen
Zusammenhang zwischen erhöhter
HBV-DNA und der HCC-Inzidenz 1) .
Neuere Daten identifizierten zusätzlich
HBsAg als unabhängigen Risikofaktor
für die Entwicklung eines HCC 2) . Danach
können HBsAg-Tests bis dato „unsichtbare“
Gefahren identifizieren, denn
auch bei niedrigen HBV-DNA-Werten
besteht ein gewisses HCC-Risiko. Vor
allem für Patienten mit niedriger viraler
DNA im Serum ist HBsAg als komplementärer
Prognosemarker von klinischer
Bedeutung.
ten. Kommerziell verfügbare Methoden
zur Quantifizierung von HBV-DNA und
HBsAg unterstützen die Diagnose und
die Therapiesteuerung. Besitzen diese
Marker auch einen klinischen Wert für
die Risikostratifizierung hinsichtlich
HCC? Mit dieser Fragestellung beschäftigte
sich die seit 1991 laufende REVEAL-
HBV-Studie aus Taiwan. Ihre Daten
spiegeln den „natürlichen“ Krankheitsverlauf
wider, da keine therapeutischen
Interventionen erfolgten.
Risikofaktor HBV-DNA
In einem Kollektiv aus 3 653 CHB-Patienten
– bis 2003 ohne Zugang zu therapeutischen
Maßnahmen – wurde über
13 Jahre die HCC-Inzidenz beobachtet
und in verschiedenen Studiengruppen
miteinander verglichen 1) . Maßgeblich
corbis
für die Gruppenzuteilung war die Ausprägung
folgender HCC-Risikofaktoren:
Geschlecht, Alter, Nikotin- und Alkoholkonsum,
Konzentration der Transaminasen,
HBe-Antigen-Status, bestehende
Leberzirrhose sowie Konzentration der
HBV-DNA (gemessen mit dem COBAST
AMPLICOR HBV Test Kit von Roche aus
tiefgefrorenen Proben vom Beginn und
vom Ende der Studie).
Das Ergebnis war ein statistisch signifikanter
Zusammenhang zwischen HBV-
DNA und HCC:
O Verglichen mit Patienten ohne detektierbare
HBV-DNA (d. h. unter 300 Kopien/
ml), lag das HCC-Risiko bei HVB-
DNA-Konzentrationen > 10 4 Kopien/ml
etwa 3-fach und bei > 10 5 Kopien/ml
etwa 10-fach höher. Bei HBV-DNA-
Werten < 10 4 Kopien/ml ließ sich dagegen
kein größeres Risiko erkennen.
O Hohe HBV-DNA-Titer korrelieren
häufig mit anderen oben genannten
Risikofaktoren. Daher wurde die
Unabhängigkeit des molekularen Markers
hinsichtlich HCC-Risiko geprüft
und auch bestätigt: Verglichen mit
Patienten ohne detektierbare HBV-
DNA lag das angepasste HCC-Risiko
bei HVB-DNA-Konzentrationen > 10 4
16
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013

Kopien/ml etwa 2-fach und bei > 10 5
Kopien/ml etwa 6-fach höher.
O Die erst kürzlich publizierte sogenannte
ERADICATE-B-Studie** hat
diese Erkenntnisse verifiziert 3) .
HBsAg für das „unsichtbare“ Risiko
Bei Patienten mit niedrigen HBV-DNA-
Werten zwischen 300 und 10 000 Kopien/
ml ist die Stratifizierung hinsichtlich
HCC-Risiko schwierig, aber klinisch relevant.
Denn in diesem Bereich finden sich
neben den „inaktiven Trägern“ mit guter
Prognose und ohne Therapieindikation
auch behandlungsbedürftige Patienten
mit deutlich schlechterer Prognose 1) .
Die Autoren der REVEAL-HBV-Studie
wählten daher einen weiteren Ansatz. Sie
bestimmten aus gefrorenem Probenmaterial
zusätzlich die HBsAg-Titer (ElecsysT
HBsAg II quant) 2) . Zur Auswertung
kamen aus dem ursprünglichen Kollektiv
die Daten von 3 411 Patienten, die 17
Jahre lang beobachtet worden waren. Die
Studienteilnehmer wurden entsprechend
ihrer HBsAg-Werte in die Kategorien
< 100, 100 – 999 und > 1 000 IU/ml sowie
in Abhängigkeit ihrer HBV-DNA-Titer
in < 10 4 , 10 4 – 10 5 und > 10 5 Kopien/ml
unterteilt (Abb.).
Relatives HCC-Risiko
15
12
13,3
11,1
9
6
5,7 6,1
4,2
5,6
3
2,9
1,0
1,5
0
HBV DNA < 10 4 10 4 – 10 5 > 10 5
HBsAg < 100 100 – 999 > 1000
Abb.: Relative HCC-Inzidenz in Abhängigkeit
von HBV-DNA und HBsAg (modifiziert aus 2)
Die Gruppe mit HBV-DNA unter
10 4 Kopien/ml zeigt insgesamt, wie oben
beschrieben, ein geringes HCC-Risiko. Die
zusätzliche Messung von HBsAg erlaubt
allerdings eine genauere Differenzierung
dieser „low-risk“-Patienten: Gegenüber
einem niedrigen HBsAg-Wert von
< 100 IU/ml (Referenz) beträgt die HCC-
Inzidenz bei mittleren HBsAg-Titern
(100 – 999 IU/ml) das 3-Fache und bei
HBsAg > 1 000 IU/ml das über 5-Fache.
Auch bei mittleren und hohen HBV-
DNA-Konzentrationen erlaubt die zusätzliche
Bestimmung von HBsAg eine differenziertere
Risikobetrachtung (Abb.).
HBV-DNA und HBsAg sind damit zwei
relevante und unabhängige Prognosefaktoren
für die Entwicklung eines HCC bei
Patienten mit chronischer Hepatitis B.
Die Autoren empfehlen eine quantitative
Erfassung beider Marker – insbesondere
dann, wenn die HBV-DNA niedrig ist.
* REVEAL-Studie: Risk Elevation of Viral Load Elevation
and Associated Liver disease
** ERADICATE-B-Studie: Elucidation of Risk Factors
for Disease Control or Advancement in Taiwanese
Hepatitis B Carriers
Literatur:
1) Chen et al.: JAMA (2006); 295: 65-73
2) Chen et al.: 62nd AASLD (2011); Abstract 1095
3) Tseng et al.: Gastroenterology (2012); 141: 517-525
Dr. Bernd Neufeld
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bernd.neufeld@roche.com
Medizin
Antikoagulation richtig gemacht
„Brisante Fragen an das Gerinnungslabor“
lautet der Titel des jährlichen Roche
Symposiums beim Kongress der Gesellschaft
für Thrombose- und Hämostaseforschung
(GTH). Es ist ein Thema, das
immer wieder brennend interessiert. Die
neuen oralen Antikoagulanzien (NOAC)
sind wohl doch nicht so simpel in der
Anwendung, wie gehofft. Bei den Kombinationstherapien
zur Hemmung der
Thrombozytenfunktion und der plasmatischen
Gerinnung bedarf das höhere Blutungsrisiko
besonderer Beachtung. Die
Testung der Thrombozytenfunktion unter
aggregationshemmender Therapie kann
und sollte besonders nach Koronarinterventionen
als diagnostischer und prognostischer
Marker genutzt werden.
Fallstricke der NOAC
Prof. Dr. Schellong aus dem Krankenhaus
Dresden-Friedrichsstadt wies unter
dem Titel „Mit welchen Fallstricken ist
beim Einsatz der neuen oralen Antikoagulanzien
zu rechnen?“ unter anderem
auf folgende Missverständnisse hin:
O NOAC seien wirksamer als bisherige
Antikoagulanzien
O Unter NOAC blute es weniger als
unter herkömmlicher oraler Antikoagulation
O NOAC seien ein preiswerter Ersatz für
niedermolekulares Heparin (NMH) in
der ambulanten Medizin
Die Antikoagulation bleibt auch mit den
neuen Wirkstoffen anspruchsvoll. Um
hämorrhagischen oder thromboembolischen
„Unfällen“ vorzubeugen, gilt es,
zahlreiche Aspekte zu beachten. Hierzu
zählt zunächst der indikationsgerechte
Einsatz der Medikamente: Dabigatran,
Rivaroxaban und Apixaban sind für die
Thrombosephrophylaxe bei Hüft- und
Kniegelenksersatz sowie bei nicht valvulär
bedingtem Vorhofflimmern zugelassen,
Rivaroxaban darüber hinaus zur
Therapie bei venöser Thrombose. Von
einem „off-label“-Gebrauch ist unbedingt
abzuraten und ein „no go“ ist die Verordnung
bei mechanischem Herzklappenersatz
und als Überbrückungsmedikation
statt der Vitamin K-Antagonisten (VKA)
vor geplanten Operationen.
Für eine sichere Antikoagulation müssen,
genau wie bei den VKA, Patient bzw.
Betreuungsperson zu Therapiebeginn
und danach in regelmäßigen Abständen
immer wieder über die Risiken aufgeklärt
werden. Und ganz praktisch gilt: Die
Patien ten benötigen einen Antikoagulanzien-Pass,
der wie beim Marcumarausweis
aus langlebigem Material gefertigt
ist. In der Realität erweist sich der scheinbar
einfache Einsatz der NOAC hinsicht-
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013 17

lich Therapiesicherheit schwieriger als die
VKA, mit den regelmäßig notwendigen
Kontrollen und den damit verbundenen
Arztkonsultationen.
Wie ist mit NOAC vor elektiven Prozeduren
umzugehen, ohne den Patienten zu
gefährden? Die Erfahrung mit den herkömmlichen
VKA zeigt, dass beim antikoagulatorischen
„Bridging“ (zeitweise
Überlappung mit Heparin zum Aus- bzw.
wieder Einschleichen der VKA) nicht die
von allen gefürchtete Thrombose das Problem
ist, sondern die Blutung, insbesondere
am 1. – 3. Tag postoperativ. Patienten
mit NOAC benötigen kein präoperatives
„Bridging“ und die Medikation sollte –
in Abhängigkeit vom Prozedur-bedingten
Blutungsrisiko – frühestens am Tag nach
der Operation neu beginnen. NOAC
haben eine deutlich kürzere Wirkdauer
als VKA. Die medizinisch sichere
Beschreibung des antikoagulationsfreien
Intervalls lautet daher: „Letzte Dosis xy
Stunden vor dem Eingriff “ (und nicht „xy
Tage vorher absetzen“).
Notfalleingriffe unter NOAC geraten mitunter
zum Vabanquespiel. Im Gegensatz
zu den VKA existiert kein Antidot! Sind
Operationen wirklich dringlich, bleibt
letztlich nur das Motto „Augen zu und
durch“! Die Anamnese (falls möglich)
kann zur Klärung des aktuellen antikoagulatorischen
Status beitragen: Wann
wurde was zuletzt eingenommen? Mit
dieser Kenntnis lässt sich über die HWZ
der Wirkspiegel abschätzen. Wichtig ist,
prophylaktisch eine Blutprobe zu entnehmen
und zurückzustellen, um gegebenenfalls
später feststellen zu können,
bei welchem Medikamentenspiegel der
Eingriff erfolgte.
Essenziell für den sicheren Umgang mit
den NOAC, dies betonte Schellong mehrfach,
ist die Kenntnis ihrer Pharmakodynamik
und -kinetik, also auf welche Weise
und wie schnell die einzelnen Wirkstoffe
verstoffwechselt werden. Bei niereninsuffizienten
Patienten beispielsweise ist
die Kumulationsgefahr von Xa-Inhibitoren
geringer (30 % renale Elimination)
als vom Thrombininhibitor Dabigatran
(über 80 % renale Elimination). Dabigatran
dagegen ist aufgrund seiner geringen
Proteinbindung dialysierbar, Xa-Hemmer
nicht.
Kombinationstherapien
Was gilt es bei Kombinationstherapien
zu beachten? Diese Frage behandelte der
Vortrag von Prof. Dr. Dempfle aus der
Gerinnungspraxis Mannheim. Kombinationstherapien
– die Verbindung von
Antikoagulation und Aggregationshemmung
– ist häufig erforderlich für
O Patienten mit Vorhofflimmern (VHF)
und Koronarer Herzkrankheit (KHK)
O Patienten mit VHF und Stentimplantation
wegen Akutem Koronarsyndrom
(ACS)
Die Einnahme mehrerer Medikamente
mit unterschiedlichen Angriffsorten
innerhalb des Gerinnungssystems erhöht
das Blutungsrisiko. Dies wird bewusst in
Roche
Kauf genommen, um die erforderlichen
antithrombotischen Effekte zu erzielen.
Bezüglich hämorrhagischem Risiko bei
Verwendung der NOAC statt der VKA ist
die Datenlage derzeit eher dünn. Bekannt
ist ein geringeres Blutungsrisiko bei Dabigatran
+ Aggregationshemmer verglichen
mit der Kombination aus VKA und
Plättcheninhibitoren. Für Rivaroxoban,
Apixaban und Edoxaban liegen keine
diesbezüglichen Daten vor. Die zentrale
Frage „Wie lange müssen Patienten mit
einer Kombinationstherapie behandelt
werden?“ ist zurzeit ebenfalls nicht definiert.
Die wenig konkrete Anwendungsformel
lautet daher: So lange wie nötig,
so kurz wie möglich.
Das jeweilige Blutungsrisiko addiert sich
immer aus den therapiebedingten Faktoren
Intensität und Dauer der Antikoagulation
(mehr Blutungsereignisse zu Therapiebeginn)
mit patientenindividuellen
Gegebenheiten, wie:
O Qualität der Einstellung (Compliance,
Kontroll-Disziplin, Aufklärungsstatus)
O Alter
O Sturzgefahr
O Genetische Faktoren
O Alkoholkonsum
O Leberfunktionsstörung („Spontan-
Quick“ vermindert)
O Vit. K-Mangel
O Herzinsuffizienz
O Thrombozytopenie
O Einnahme von nicht steroidalen Entzündungshemmern
(Ibuprofen, Diclofenac,
…) oder Ginko-Präparaten
Es gibt Scores zur Abschätzung der individuellen
Blutungsgefährdung, in der
auch oben genannte Faktoren Anwendung
finden.
Intrakranielle Blutungen sind besonders
gefürchtet. Auslöser dafür können sein
O Hypertensive Krise
O Kopfverletzung
O Aneurysma-Ruptur
O Mikroangiopathie
O Tumor bzw. Metastasen im Gehirn
O Bestimmte Begleitmedikamente
Sollen Patienten mit kombinierter Antikoagulation
bezüglich Therapieintensität
abgeklärt werden (z.B. bei Blutungen
oder präoperativ) ist – je nach Antikoagulanz
– ein unterschiedliches Vorgehen
erforderlich:
18
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013

O Unter VKA dient der INR-Wert zur
Beurteilung der aktuellen Gerinnungshemmung.
O Die NOAC benötigen definitionsgemäß
keine Wirkungskontrolle, in
dezidierten klinischen Situationen
(siehe oben) sollten jedoch die Nieren-
und Leberparameter gemessen
werden. NOAC beeinflussen die Globaltests
der Gerinnung unspezifisch
und wirkstoff individuell. Soll unter
Einnahme von NOAC das Hämostasepotenzial
des Patienten abgeschätzt
werden, muss die Blutabnahme dafür
im Talspiegel der NOAC erfolgen.
Zusätzlich ist die Messung des Wirkstoffspiegels
erforderlich, sonst sind
die Ergebnisse der Gerinnungstests
nicht interpretierbar.
Die Einschätzung der primären Hämostase
gelingt mit der Thrombozytenzahl
und geeigneten Thrombozytenfunktionstests.
Thrombozytenfunktionstests – wann?
Dr. Sibbing von der Medizinischen Klinik
und Poliklinik I der Ludwig Maximilians
Universität richtete den Fokus
seines Vortrags „Thrombozytenfunktionsdiagnostik
– (wann) ist ein Monitoring
sinnvoll?“ auf ein Thema mit
hoher Aktualität und Bedeutung: die
Koronarinterventionen.
In der Pathogenese eines ACS spielen die
vermehrte Aktivierung und Aggregation
der Blutplättchen eine zentrale Rolle.
Patienten erhalten daher Plättcheninhibitoren
gegebenenfalls in Kombination
mit einer Stenteinlage zur mechanischen
Erweiterung verengter Gefäßbereiche.
Das Medikament der Wahl ist häufig Clopidogrel,
ein ADP Rezeptorantagonist. Er
verhindert irreversibel die Bindung von
ADP an seinen spezifischen Rezeptor
P2Y12 als Voraussetzung für die Plättchenaktivierung.
Clopidogrel hat – bei
etlichen Pluspunkten gegenüber anderen
Wirkstoffen – einen „Makel“: Die Verstoffwechslung
zum aktiven Metaboliten
ist komplex, daraus resultieren interindividuelle
Dosis-Wirkungs-Schwankungen.
Etwa bei jedem fünften Patienten reicht
die Standarddosierung Clopidogrel nicht
aus („low-responder“ und „non-responder“)
(Zechmeister et al.: Clin Res Cardiol
(2010); 99, Suppl : V 1728). Sibbing fasste
die Daten aus vielen Studien folgendermaßen
zusammen:
O Das Risiko einer Re-Stenose nach
Stenteinlage ist unter Clopidogrel bei
low- oder non-respondern eindeutig
höher als bei normal reagierenden
Patienten.
O Die Kontrolle der Clopidogrel-Wirksamkeit
mittels Thrombozytenfunktionsmessung
ist sowohl diagnostisch
als auch prognostisch hochrelevant.
Die Rate an Re-Stenosen und anderen
schweren kardialen Komplikationen
30 Tage (Endpunkt der meisten
Studien) nach Stentintervention ist
statistisch hochsignifikant verschieden.
Low- und non-responder sollten
daher eine angepasste Clopidogrel-
Dosierung oder alternative Aggregationshemmer
erhalten.
Bei der Therapie mit VKA dienen die
INR-Bereiche als therapeutisches Fenster.
Die Definition allgemein gültiger
therapeutischer Bereiche wäre auch für
die P2Y12-Antagonisten wünschenswert,
ist aber derzeit nicht realisiert.
Immerhin gibt es für Patienten nach
Stenteinlage unter Clopidogrel-Therapie
einen validierten anzustrebenden therapeutischen
Bereich, wenn die Kontrollmessungen
mit dem MultiplateT Analyzer
erfolgen: AUC (Area under the curve)
19 – 47.
Eine spannende Frage ist, ob sich die
Thrombozytenfunktionsmessung zur
Steuerung einer individualisierten aggregationshemmenden
Therapie eignet.
Einige (große) Studien (GRAVITAS,
ARTIC) dazu geben eine scheinbar eindeutige
Antwort: Nein! Die Diskussion
darüber ist dennoch in vollem Gange. Es
gibt etliche Kritikpunkte an den Studiendesigns,
z.B. bezüglich der untersuchten
Kollektive und der dort verwendeten
Plättchenfunktionstests. Offensichtlich
gibt es relevante Unterschiede in der Eignung
kommerzieller Testsysteme für die
individuelle Therapiesteuerung mit Plättcheninhibitoren.
Denn Pilotstudien unter
Verwendung des spezifisch messenden
MultiplateT Analyzers sind vielversprechend.
Es gilt jetzt, die ersten positiven
Ergebnisse in größeren, randomisierten
Untersuchungen mit genau definierten
Kollektiven (z.B. ACS-Patienten mit
Stentinterventionen) zu verifizieren. Für
Sibbing ist das letzte Wort bei der individualisierten
plättchenhemmenden Therapie
noch nicht gesprochen!
Last but not least könnte die Thrombozytenfunktionsdiagnostik
auch für ein
Langzeitmonitoring sinnvoll sein. Beispielsweise
stellt sich die Frage, ob ein
ACS-Patient potentere Plättchenhemmer
(Prasugrel, Ticagrelor) als Clopidogrel
wirklich über 12 Monate benötigt.
Diese neuen Wirkstoffe sind nicht nur
teurer, sie induzieren aufgrund ihrer
stärkeren Aggregationshemmung vor
allem ein deutlich höheres Blutungsrisiko.
Ein Alternativkonzept könnte sein,
im Anschluss an die akute Phase nach
Stenteinlage auf Clopidogrel und ein
regelmäßiges Monitoring umzustellen.
Auch dieser Hypothese müssen geeignete
Studien nachgehen.
GTH 2014
Das GTH-Symposium hat einige Antworten
gegeben, viele „brisante Fragen“ im
Kontext antikoagulatorischer und aggregationshemmender
Therapien aber sind
weiterhin offen oder stellen sich neu. Das
Symposium ist daher auch für die GTH
2014 in Wien fest eingeplant.
Dr. Christine
Hettmann-Dreuw
Produktmanagement
Gerinnung
0621 759-2392
christine.hettmann-dreuw
@roche.com
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013 19

Produkte & Services
Stolpersteine der Präanalytik – Teil II
Fehler komplizieren den Ablauf der Invitro-Diagnostik
(IVD). Überflüssige
Laboruntersuchungen, Nachmessungen,
verzögerte oder unplausible Befundübermittlungen
sind mögliche Folgen. Manche
Fehler passieren offenkundig in der präanalytischen
Phase: Beispielsweise lässt
sich ein Röhrchen nicht eindeutig einem
Patienten zuordnen oder das Probenmaterial
ist von zweifelhafter Qualität. In solchen
Fällen müssen verantwortungsvolle
Labormitarbeiter die Analyse der Probe
zurückweisen. Doch wo liegt der Fehler,
wenn bereits gemessene Werte nicht
nachvollziehbar sind? Diese Fragestellung
führt häufig zu Reklamationen beim
Kundenservice Center (KSC) von Roche
Diagnostics. Hier gilt es, zusammen mit
dem Anwender, systematisch und akribisch
den gesamten IVD-Prozess zu
betrachten. Wenn die analytische Phase
unauffällig ist, was sehr häufig die Vor-
Ort-Überprüfung durch den Technischen
Außendienst benötigt, gerät die Präanalytik
mit ihren zahlreichen Stolpersteinen*
in Verdacht. Reale Beispiele aus der
Reklamationsbearbeitung der Klinischen
Chemie und Immunologie zeigen, wie
„detektivisch“ manchmal zur Ursachenfindung
vorgegangen werden muss.
Unspezifisch reaktive HBsAg-Werte
Reklamation: Vermehrtes Auftreten
unplausibel reaktiver Messergebnisse
bei ElecsysT HBsAg II im Cut-off-nahen
Bereich.
Die weitere Befragung ergab:
O Die Blutentnahme erfolgte mit Gelröhrchen
O Bei genauer Betrachtung fielen „Fettschlieren“
auf der Serumoberfläche auf
Auflösung: Nach einer ausführlichen
Systemprüfung vor Ort wurde auch die
Lagerung der Gelröhrchen gesichtet. Es
zeigte sich eine direkte Sonnenbestrahlung
der Röhrchen; die Temperatur im
Raum betrug über 30° C. Dadurch trat
Öl aus dem Gel aus und kontaminierte
Proben und Geräte.
Zu beachten ist: Blutentnahmeröhrchen,
besonders Gelröhrchen, bei Raumtempe-
ratur (18 – 25° C) lagern und immer auch
die weiteren Herstellerempfehlungen einhalten.
Folgen:
O Vernichtung des gesamten Vorrats an
Gelröhrchen
O Wegen der erfolgten Systemkontamination
komplette, aufwendige Reinigung
des cobas e 411 Systems durch
den Roche Service. Danach unauffällige
HBsAG II-Werte.
Falsch reaktive Personalproben
Reklamation: Unerklärlich viele Proben
von Mitarbeitern eines Krankenhauses
zeigten positive Werte mit den ElecsysT
Tests HIV combi, HCV und weiteren
Infektionsparametern.
Die weitere Befragung ergab:
O Im Krankenhaus fand eine Reihenuntersuchung
des Personals statt. Die
Mitarbeiter brachten ihre Serum-Proben
persönlich ins hauseigene Labor.
O Zur kurzfristigen Analytik wurden die
Proben sofort zentrifugiert.
Auflösung: Die Zeitspanne zwischen Blutentnahme
und Zentrifugation betrug
weniger als 30 Minuten, damit wurde die
notwendige Zeit zur vollständigen Gerinnung
von Serumproben unterschritten.
Zu beachten ist: Serumproben müssen
zur vollständigen Gerinnung mindestens
30 Minuten bei Raumtemperatur stehen
und dürfen erst anschließend zentrifugiert
werden. Bei vielen Immunoassays
bindet Fibrin unspezifisch an den Antikörper
und generiert falsch reaktive
Ergebnisse.
Wiederholt unplausible HIV-Werte
Reklamation: Das Labor erhielt aus einer
Serumprobe ein wiederholt reaktives
HIV-Ergebnis mit ElecsysT HIV combi.
Das Ergebnis war klinisch nicht plausibel,
daher wurde die Qualität der Messmethode
angezweifelt.
Die weitere Befragung ergab:
O Es handelte sich um einen Patienten,
der mit unfraktioniertem Heparin
antikoaguliert wurde.
O Die Serumprobe, über Leistenzugang
entnommen, war eine Stunde später
im Labor und wurde dort routinemäßig
zentrifugiert.
O Die erste Messung etwa zwei Stunden
nach Blutentnahme ergab einen reaktiven
HIV-Wert, ebenso die Nachmessung
80 Minuten später nach nochmaliger
Zentrifugation.
O Außer dem Serumröhrchen war auch
Heparinplasma dieses Patienten verfügbar.
Roche
20
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013

Auflösung: Das alternative Probenmaterial
wurde ebenfalls mit ElecsysT HIV
combi getestet. Das Ergebnis war negativ
und passte zur Klinik und den Vorwerten.
Grund der falsch positiven HIV-Werte
war vermutlich eine Nachgerinnung der
Serumprobe im Analysensystem, ausgelöst
durch die Antikoagulation des
Patien ten kurz vor der Blutentnahme. Das
verhinderte die quantitative Gerinnung
im Serumröhrchen innerhalb der normalen
Zeitspanne. Unspezifische Bindungen
zwischen Fibrinfäden und Testantikörpern
generierten reaktive Ergebnisse.
Zu beachten ist:
O Bei Patienten mit Hämorrhagien oder
unter Antikoagulantientherapie ist die
Gerinnung oft so verzögert, dass es zu
einer Nachgerinnung im Analysensystem
kommt.
O Kann die für eine korrekte Serumanalytik
notwendige Gerinnungszeit nicht
eingehalten werden (z.B. Notfälle oder
Proben antikoagulierter Patienten),
empfiehlt sich die Verwendung von
Heparinplasma. Dieses ist aufgrund
des zugesetzten Gerinnungshemmers
sofort zentrifugierbar.
O Sichtbare Gerinnsel und Fibrinfäden
sind manuell mittels „Häkelnadel“ aus
der Probe zu entfernen.
O Kleine Gerinnsel oder Gerinnsel, die
sich im Analysensystem bilden, entgehen
der Clot-Detektion.
O Fibrinfäden im Probenüberstand
interferieren auch mit Parametern der
Klinischen Chemie, wobei generell die
Parameter häufig betroffen sind, die
zuerst analysiert werden.
litätskontroll-Labor von Roche
Diagnostics.
Auflösung: Die Versuchsreihen wiesen
erstens nach, dass die Proben aus dem
reklamierenden Labor kaum Glukose
enthalten und zweitens, dass nur Proben
eines einzelnen Einsenders betroffen
waren. Diese Praxis schickt Vollblutproben
auf dem Postweg ins Labor. Die
zu lange Transportzeit begünstigt einen
Abbau der Glukose, was letztendlich die
Messung der GPT stört.
Zu beachten ist: Bedingt durch den Abbau
der Glukose während des längeren Posttransports
reichert sich als Abbauprodukt
der Glykolyse Pyruvat in der Probe
an. Bei der Analytik der GPT entsteht
als Zwischenprodukt Pyruvat, das von
LDH zu L-Lactat und NAD+ umgesetzt
wird. In den fraglichen Proben war die
Anfangskonzentration des Pyruvats für
nach der Blutentnahme ein – die Glykolyse
und damit der Abbau der Glukose
beispielsweise bereits eine halbe Stunde
nach Abschluss der Gerinnung. Nach
vier Stunden Raumtemperatur hat die
Glukosekonzentration um ca. 7 % abgenommen
1, 2) .
Kalium falsch zu hoch – Fall 1
Reklamation: Der Kaliumwert eines Patienten
aus der Notaufnahme war mit
6,9 mmol/l eindeutig pathologisch (Norm
3,6 – 4,8 mmol/l), bei der Folgeuntersuchung
nach stationärer Aufnahme aber
normal.
Die weitere Befragung ergab:
O Die Blutentnahme in der Notfallaufnahme
gestaltete sich schwierig, eine
längere Stauung und das „Pumpen
mit der Faust“ waren erforderlich.
O Eine Hämolyse war nicht erkennbar.
Linearitätsfehler GPT
Reklamation: In einem Privatlabor wurden
normale GPT (ALTPM)-Werte am
cobas c 701 des Öfteren mit einem Linearitätsfehler
markiert (LIN Flag), was
immer eine Wiederholungsmessung zur
Folge hatte.
die GPT Messung zu hoch und löste den
Datenalarm „> Lin“ aus, als Zeichen dafür,
dass die Reaktionskinetik (Änderung der
Extinktion) nicht dem erwarteten Verlauf
entsprach. Die Messung wird daraufhin
mit dem ursprünglichen Probevolumen
wiederholt.
Vollblutproben sollten möglichst rasch
im Labor ankommen, es empfiehlt sich
der Transport mit einem Kurier. Besonders
bei höheren Temperaturen setzen
In-vitro-Abbauprozesse sehr schnell
Auflösung: Aufgrund des normalen Folgewertes
und der geschilderten Blutentnahmebedingungen
in der Notfallaufnahme,
ist von einer Pseudohyperkaliämie
dieses Patienten aufgrund falsch erhöhter
Kaliumwerte im Abnahmeröhrchen auszugehen.
Zu beachten ist: Auch bei optisch unauffälligen
Proben kann bereits eine Hämolyse
(Hb < 300mg/l) vorliegen. Dadurch
tritt vermehrt Kalium aus den Erythrozyten
in die Extrazellulärflüssigkeit, es
Folgen:
O Ein Roche Techniker führte eine
komplette Systemüberprüfung durch:
Austausch von Fotometerlinse und
Ultraschallmischer sowie Spülung
des Gerätes. Die Fehlerursache blieb
unbekannt.
O Es liefen Versuchsreihen sowohl
im Kundenlabor als auch im Quacorbis
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013 21

esultieren falsch zu hohe Kaliumwerte.
Sehr häufig ist eine unsachgemäße Blutentnahme
die Ursache:
O zu langes Stauen (> 1 Minute),
O Pumpen mit der Faust (erhöhte
Muskelaktivität),
O zu schnelle Aspiration durch zu kleinlumige
Kanülen
Auch wenn Vollblut vor der Zentrifugation
zu lange steht, zerfallen Erythrozyten.
Kalium falsch zu hoch – Fall 2
Reklamation: Der hochpathologische
Kaliumbefund (9,5 mmol/l) eines ansprechbaren
und gehfähigen Patienten
war nicht plausibel.
Die weitere Befragung ergab:
O Die Probe zeigte keine Anzeichen
einer Hämolyse.
O Die Blutentnahme war komplikationslos.
O Die Probe war am Vortag abgenommen
und von einem Pfleger auf der
Station im Kühlschrank aufbewahrt
worden, um sie am nächsten Morgen
ins Labor zu senden.
Auflösung: Kühlung hemmt den Erythrozyten-Stoffwechsel.
Dadurch ist Kalium
aus den Erythrozyten ins Serum ausgetreten,
ohne sichtbare Beschädigung der
Zellen.
Zu beachten ist: Die Natrium-Kalium-
ATPase an der Zellwand der Erythrozyten
reguliert den physiologischen Konzentrationsgradienten
zwischen extrazellulärem
Natrium und intrazelluläre Kalium.
Sie wird durch Kühlung gehemmt. Daher
darf man Vollblut nie im Kühlschrank
aufbewahren, die Hämolyse setzt bereits
kurzfristig ein! Bei Kenntnis dieser Probenhistorie
hätte das Labor die Analytik
zurückgewiesen und damit Zeit und Kosten
gespart.
Das Labor muss seine Einsender kontinuierlich
darauf hinweisen, Abweichungen
von der normalen Probennahme
und -behandlung unbedingt mitzuteilen,
ebenso wie „Besonderheiten“ des Patienten
(z.B. Geschlecht, Ethnie, Nüchternzustand
oder nicht, Alkohol-/ Drogenkonsum).
Diese Informationen sind auf dem
Anforderungsschein oder der Probe zu
vermerken.
Falsch niedriges CRP
Reklamation: Sporadisch beanstandeten
Kliniker vom Labor freigegebene, sehr
niedrige (nahe Null) CRP-Werte, gemessen
aus Gelröhrchen, als nicht plausibel.
Auflösung: Beim Vorgang der Probenpipettierung
wurde auch ein winziges
Gelteilchen aspiriert, was die aufgenommene
Probenmenge reduzierte. Die CRP-
Bestimmung lief praktisch ohne Probe,
daher die Werte im Nullbereich.
Folge: Wartung und Reinigung des gesamten
Systems durch Techniker von Roche
Diagnostics.
Zu beachten ist: Diese Fehlerquelle betrifft
vor allem Test mit geringen Probenmengen
(≤ 3 µl). Das System löst keinen Clot-
Alarm aus, solange ein Gelteilchen (oder
auch ein Mikrogerinnsel) größenmäßig
unterhalb einer Toleranzschwelle liegt.
Die Kontamination mit dem adhäsiven
Gel kann auch die ISE-Schläuche oder die
Außenseite der Probennadel betreffen.
Daher sind insbesondere bei Verwendung
von Gelröhrchen folgende Maßnahmen
essenziell bzw. hilfreich:
O korrekte Handhabung der Röhrchen
unter Befolgung der Herstellerangaben
(Zentrifugationsgeschwindigkeit
und -dauer, Lagertemperatur, etc.)
O tägliche, manuelle Reinigung der
Nadel mit Wasser und einem fuselfreien
Tuch. Falls äußere Reinigungsmaßnahmen
das Problem nicht
beseitigen, ist gegebenenfalls ein
Nadeltausch in Erwägung zu ziehen.
O Bei geringen Probevolumina Sekundärröhrchen
verwenden
Auswege?
Die sensible präanalytische Phase außerhalb
des Labors lässt sich nicht automatisieren.
Deshalb setzt die für ein richtiges
Patientenergebnis notwendige Prozessqualität
voraus, dass
O alle Beteiligten die erforderlichen
Richtlinien kennen und befolgen
O Abweichungen vom Standardprozess
und andere Besonderheiten dem
Labor mitgeteilt werden.
Das Labor sollte die Verantwortung
übernehmen, seine Einsender /Anforderer
immer wieder auf die „Stolpersteine
der Präanalytik“ hinzuweisen, und es
sollte notwendige Zusatzinformationen
zur Probe einfordern. Zweifelhafte Proben
dürfen – zum Wohle des Patienten
und zur Vermeidung unnötiger Kosten –
grundsätzlich nicht analysiert werden.
Die präanalytische Phase innerhalb des
Labors befindet sich dagegen auf dem
Weg der zunehmenden Automatisierung.
Das macht etliche Fehlerquellen, die sich
einer visuellen Beurteilung entziehen,
transparent und vermeidbar. Flexible prä-
(und post-) analytische Systeme stehen
heute für ein breites Spektrum an Probenaufkommen
und für unterschiedliche
Anforderungen zur Verfügung. Sie bieten
echten Mehrwert für die Sicherheit von
Patientenergebnissen. Wir setzen unsere
Artikelreihe zur Präanalytik in der nächsten
Ausgabe von „Diagnostik im Dialog“
mit einem Ausflug in die vollautomatisierte
Prä- und Postanalytik fort.
*s. Artikel „Stolpersteine der Präanalytik“, Diagnostik
im Dialog 39, Ausgabe 2/2013
Literatur:
1) Bruns DE, Knowler WC: Clin Chem (2009); 55: 5
2) Koschinsky T, Luppa PB: J Lab Med (2012): 36
(3): 159-163
Claudia Storm
Produktmanagement
Klinische Chemie
0621 759-8799
claudia.storm@roche.com
22
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013

Labororganisation
Pathologien profitieren von 35 Jahren Erfahrung
Fortschritte beim Verständnis von physiologischen
und pathophysiologischen Prozessen
ermöglichen, insbesondere in der
Onkologie, eine zunehmend differenzierte
Diagnostik und Therapie. Pathologien
spielen hierbei eine zentrale Rolle, denn
der pathologische Befund ist oft Basis
einer individualisierten Behandlung.
Demzufolge sehen sich Pathologien mit
stetig steigendem Probenaufkommen
sowie neuen diagnostischen Methoden
(Immunhistochemie, Molekulargenetik)
und Markern konfrontiert. Die Komplexität
der Arbeitsprozesse steigt und damit
auch die Anforderungen an das Qualitätsmanagement.
Um die Leistungsstärke und
Wirtschaftlichkeit eines pathologischen
Instituts für die Zukunft sicherzustellen,
müssen diese Herausforderungen bewältigt
werden. Die ConsulabT – Beratung für
die Diagnostik bietet seit kurzem auch
Pathologien ihre Unterstützung bei Workflow-,
Schwachstellen- und Benchmark-
Analysen an.
Seit über 35 Jahren berät die ConsulabT
medizinische Labore mit dem Ziel,
Mensch, Technik, Zeit und Raum zu einer
harmonischen, leistungsfähigen Einheit
zusammenzuführen. Dadurch entwickelte
sie im Bereich Labororganisation
einen enormen Fundus an Markterfahrung
und methodischem Wissen. Viele
Labore haben bereits die Dienstleistungen
der ConsulabT angenommen, um in
dem sich ständig verändernden Umfeld
der Labormedizin gut zu bestehen. Vor
rund 18 Monaten hat die ConsulabT ihre
ersten Schritte in pathologische Institute
unternommen und kann jetzt fünf erfolgreiche
Pilotprojekte verzeichnen. Weitere
Projekte sind in Bearbeitung.
Handlungsoptionen identifizieren
Der methodische Ansatz der Prozessberatung,
der sich im Bereich der Labormedizin,
Mikrobiologie und Transfusionsmedizin
vielfach bewährt hat, wurde an die
spezifischen Bedürfnisse und Besonderheiten
des pathologisch-histologischen
Labors angepasst und in einer Pilotphase
erprobt. Zu beachten ist z.B., dass in der
Gewebediagnostik noch viele manuelle
Schritte existieren. Die zur Kompen-
sation notwendige Automatisierung
lässt sich jedoch aufgrund räumlicher
Strukturen oftmals schwer umsetzen.
Dagegen gilt wie bei allen Einsätzen der
ConsulabT auch für Pathologien:
O Im ersten Schritt Transparenz über
die Ist-Situation schaffen
O Im zweiten Schritt Optimierungsvorschläge
unter Nutzung von Standardisierungsmöglichkeiten
und IT-Lösungen
entwickeln.
Im Einzelnen umfasst das Leistungspaket
„Workflowanalyse und Neukonzeption“
für die Pathologie folgende Punkte:
O Beobachtung und Prozessanalyse vor
Ort, inklusive Raumsituation und
Laufwege zwischen einzelnen Arbeitsbereichen
O Datenerhebung zum Probenaufkommen
(Material, Blöcke, Objektträger)
sowie zur Mitarbeiter- und Geräteanzahl
O Personal- und Geräte-Benchmarking
bei der Probenbearbeitung
O Transparente, grafische Ist-Darstellung
aller Laborabläufe inklusive
Schwachstellenanalyse
Knochenmaterial Biopsien Zytologie Schnellschnitt
Einlegen in
EDTA
Material
weich?
Material-
Barcode
einscannen
Kapseln
vorbereiten
Einkapseln
Material-
Barcode
einscannen
Kapseln
vorbereiten
Einkapseln
Nummernzettel
mit Auftragsnummer
in
Kapsel legen
Dokumentation
Kapselanzahl
auf Antrag
Abb. 1: Beispielhafter Ausschnitt aus einer Workflowdarstellung in der Pathologie
Roche
Sortierung
der Aufträge
Molekulare
Pathologie
Kapseln
vorbereiten
Makroschnitt
und großer
Zuschnitt
Material-
Barcode
einscannen
Kapseln
vorbereiten
Areale festlegen
und zuschneiden
durch Arzt
Diktat
Makroskopie
Einkapseln
durch MTA
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013 23

O Vorschlag optimierter Konzepte unter
Berücksichtigung der tatsächlichen
Machbarkeit (Soll-Konzept)
O Raumplanung für Neukonzepte
O Personalbedarfsplanung
Als exzellentes „Werkzeug“ innerhalb der
Ist-Analyse hat sich die grafische Darstellung
der Laborabläufe erwiesen (Beispiel
Abb. 1).
Gemäß dem Sprichwort „Ein Bild sagt
mehr als tausend Worte“ fördert oftmals
nur die Visualisierung von Gesamtprozessen
Schwachstellen zutage – etwa,
wo aufgrund historisch gewachsener
Strukturen, Redundanzen und Engpässe
entstanden sind. Diese objektive Transparenz
ist Grundlage zur Aufarbeitung
gefühlter, vielleicht sogar emotional
belasteter „Bremsklötze“ und macht
deutlich, wie sich punktuelle Veränderungen
in der Prozesskette auswirken
Abb. 2a
60 000
Anzahl
50 000
40 000
30 000
20 000
10 000
0
Abb. 2b
140 000
120 000
100 000
80 000
60 000
40 000
20 000
0
Anzahl
KH 1
Blöcke/MTA
KH 2
KH 3
KH 4
KH 5
Blöcke/Ausgießstation
OT/MTA
KH 6
KH 7
könnten. Die Ist-Grafik liefert Ansätze
für Alternativ-Konzepte und dient der
Ermittlung von Stellhebeln zur Profitabilitätserhöhung.
Aus den Pilotprojekten ergaben sich z.B.
folgende Handlungsoptionen
O Integration der Knochenbearbeitung
in das Hauptlabor
O Konsolidierung und Automatisierung
der Spezialfärbungen
O Optimierung der Laufwege durch
geänderte Stellplätze von Geräten
Die Ist-Aufnahme berücksichtigt im
Übrigen auch akkreditierungskritische
Punkte, die im Rahmen einer Neukonzeption
akkreditierungsfähig umgesetzt
werden können. Ein optionales Angebot
der ConsulabT ist – in Kooperation mit
Henker Consulting Reutlingen – eine
spezielle Akkreditierungsunterstützung.
Diese umfasst die Bereitstellung eines
OT/Arzt
Schnitte/Mikrotom
Priv. Inst. 1
Priv. Inst. 1
Priv. Inst. 2
Priv. Inst. 2
Priv. Inst. 3
Priv. Inst. 3
Abb. 2: Beispielhafte Benchmarking-Diagramme der ConsulabT
a) Anzahl Block- und Objektträger (OT)-Herstellung (OT) pro MTA und Jahr sowie Anzahl befundeter
Objektträger pro Arzt und Jahr.
Interpretation: Das untersuchte Pathologielabor (Uni 4) hat eine unterdurchschnittliche Personalauslastung,
bedingt durch mehrere Außenstellen.
b) Anzahl Blöcke pro Ausgießstation und Jahr sowie Anzahl Schnitte pro Mikrotom und Jahr
Interpretation: Das untersuchte Pathologielabor (Uni 4) zeigt einen Engpass an der Ausgießstation
und eine geringe Auslastung der Mikrotome. Eine mögliche Erklärung dafür ist das Bestehen eines
konsolidierten Ausgießplatzes und mehrerer Arbeitsbereiche mit Schneideplätzen.
KH 6+7
Uni 1
KH 1
KH 2
KH 3
KH 4
KH 5
KH 6
KH 7
KH 6+7
Uni 1
Uni 2
Uni 3
Uni 4
Uni 2
Uni 3
Uni 4
standardisierten QM-Handbuchs und
einen Vor-Ort-Support bei der Ausgestaltung
der kundenindividuellen Akkreditierung
(weitere Details dazu enthält der
folgende Beitrag „Qualitätsmanagement
und Akkreditierung in der Pathologie“).
Benchmarking zeigt Leistungsfähigkeit
Zur Frage der Zukunftssicherung gehört
auch der Vergleich mit anderen Einrichtungen,
demzufolge ist ein transparenter
Blick über den eigenen Tellerrand hinaus
hilfreich. Das Benchmarking der ConsulabT
bietet einen ersten Anhaltspunkt
dafür, die eigene Leistungsstärke einzuordnen.
Pathologische Institute werden
zum Ausgleich grundsätzlicher struktureller
Unterschiede in die Sektoren Universität,
Krankenhaus und Privatlabor
unterteilt und hinsichtlich Probenaufkommen
und verfügbarem Personal bzw.
Gerätepark miteinander verglichen. Die
Interpretation gewonnener Benchmarking-Daten
ist zweifelsohne diffizil: Zu
berücksichtigen sind sowohl unterschiedliche
Fall-Komplexitäten und damit verbundene
Untersuchungsmethoden als
auch die Besonderheiten der Probenbearbeitung
in der Pathologie. Dennoch ergibt
sich ein qualitativ verwertbares Ergebnis
und Benchmarking-Diagramme (Beispiel
Abb. 2) konkretisieren Handlungsoptionen
aus der Workflow-Analyse.
Im Mittelpunkt steht der Patient
Optimierte Prozesse und nachhaltige
Wirtschaftlichkeit sind zwei wichtige
Anliegen der ConsulabT. Das zentrale
Thema jedoch, an dem sich alle Neukonzeptionen
ausrichten und alle am
Diagnose-Prozess beteiligten Funktionen
orientieren müssen, ist die Qualitätssicherung.
Denn am Anfang und am Ende
der „Anforderung“ steht ein Patient mit
dem Anrecht auf eine qualitativ hochwertige
und sichere Diagnostik.
Bernd Rabenstein
Projektmanager
ConsulabT – Beratung
für die Diagnostik
0173 5861-464
bernd.rabenstein@roche.com
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Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013

Labororganisation
Qualitätsmanagement und Akkreditierung in der Pathologie
Dipl. Kfm. Otto Henker Unternehmensberater CMC / BDU, Reutlingen
Das Qualitätsmanagement (QM) gewinnt
in der Pathologie – so wie im medizinischen
Labor und in anderen methodendefinierten
Fächern auch – zunehmend an
Bedeutung. Einige wenige pathologische
Institute, vorwiegend an Universitätskliniken
und sonstigen Krankenhäusern der
Maximalversorgung, sind bereits akkreditiert.
Eine wachsende Gruppe hat mit
der Einführung eines QM-Systems (QMS)
begonnen und strebt eine Akkreditierung
nach der Norm DIN EN ISO / IEC 17020 an.
Henker Consulting hat im Auftrag von
Roche Diagnostics eine elektronisch verlinkte
QMS-Dokumentation mit zusätzlichen
hilfreichen „Extras“ entwickelt, die
Pathologien als Muster („Rohling“) für
ein eigenes, normgerechtes und doch
individuell gestaltetes QMS im Rahmen
der Erst-Akkreditierung nutzen oder bei
Re-Akkreditierungen fortschreiben können.
Qualitätsmanagement darf keine
Einmal-Aktion sein, sondern muss zur
systematischen und permanenten Verbesserung
der medizinischen und organisatorischen
Qualität beitragen.
„E-QMH-Patho“
Die Bestandteile des elektronischen QM-
Handbuchs für die Pathologie (E-QMH-
Patho) und der QMS-Dokumentation
zeigt die Abb. 1.
O Das Register 1 enthält einen Normvorspann
sowie ein zweigeteiltes
Glossar mit einerseits Standardbegriffen
aus der Norm und andererseits
speziellen und institutsindividuellen
Fachwörtern
O Register 2 bildet den Kern der gesamten
Dokumentation. Es beinhaltet das
QM-Handbuch im engeren Sinne mit
dem QMH-Text und QMH-Anlagen.
O Das Register 3 enthält im Normnachspann
und den Normanhängen
Gesetze, Richtlinien und weitere
sogenannte „Mitgeltende Unterlagen“
(MGU).
Die Register 1 – 3 bilden alle Anforderungen
der aktuellen Norm ISO / IEC
17020:2012 ab. Darüber hinaus gibt es
zwei weitere Kapitel, die über die Norm
hinausgehen. Die Hinweise und Hilfe-
funktionen geben speziell Erstanwendern
zusätzliche Hilfestellung, sind aber auch
für Folgeanwender hilfreich.
Im Register 4 sind – ebenfalls zusätzlich
zur Norm – verschiedene Gliederungen,
Sichten und Zugriffspfade auf das QMS
beschrieben. Dies hilft Mitarbeitern der
Pathologien, sich in ihrer vertrauten
Sprache und Umgebung – statt der abstrakten
und relativ bürokratischen
Normsprache – mit dem QMS vertraut
zu machen und schnell auf das jeweils
benötigte QM-Dokument zugreifen
zu können. Optional im Angebot sind
mehrere Zugriffspfade, die der QMH-
Nut zer, je nach Priorität, wahlweise
einzeln oder auch mehrfach zusammen
benutzen kann, z.B.
O Technisches Personal: Struktur-,
Funktions- und Prozesssicht
O Institutsleitung: Ziel-/Planungs- und
Strategiesicht
Viele Vorteile
Neben dem vorgenannten Register 4
ist die vollelektronische QM-Dokumentation
mit mehrdimensionalem
Verlinkungskonzept das zweite Sonderstellungs-Merkmal
dieses QM-Instrumentariums.
Im Gegensatz zur starren
Dokumentation auf Papier in mehreren
Ordnern, in Schränken oder Regalen
in entfernten Räumen, bietet die elektronische
Version eine komfortable und
schnelle Bearbeitung direkt am Arbeitsplatz.
Dabei kann der Anwender über
Links zwischen verschiedenen Registern
und Kapiteln hin und her, sowie auf und
ab navigieren. Eine Verfahrensanweisung
z.B., die für einen Prozessschritt an einem
Arbeitsplatz aktuell gebraucht wird, ist so
kurzfristig aufruf- und einsehbar. Auch
auf Mitgeltende Unterlagen (MGU) kann
per Link verwiesen werden. Sind weder
Name noch Nummer eines Dokuments
ad hoc bekannt, hilft die Schlagwortsuche
schnell weiter.
Die Nutzung der elektronischen QMS-
Dokumentation als Muster bzw. „QMH-
Rohling“ kann den eigenen Zeitaufwand
für die Erstakkreditierung, der
oft in einer Größenordnung von Personenjahren
(PJ) liegt, mehr als halbieren!
Außerdem erleichtert, beschleunigt und
sichert das E-QMH-Patho Überwachungs-
und Re-Akkreditierung-Audits.
Eine weitere Optimierung der Akkreditierungsprozesse
lässt sich mit Hilfe
eines externen Beraters erreichen. In der
Kooperation zwischen Roche Diagnostics
(Abteilung ConsulabT) und Henker Consulting
gibt es dafür unterschiedliche
Varianten:
O Die „kleine“ Lösung heißt hier „Workshop-Variante“.
Der/die Berater werden
nur bei gemeinsamen Workshops
hinzugezogen. Sie übernehmen dort
z.B. anfangs, bis sich eine gemeinsame
QM-Projektarbeit eingespielt hat,
Moderation und Projektmanagement
und stellen eine straffe Projektabwicklung
sicher. Zwischen den Workshops
können ein Telefon-Support oder
auch eine „Hausaufgabenbetreuung“
vereinbart werden. Die Anzahl der
Workshops und damit den externen
Kostenaufwand bestimmt der Anwender.
O Die „große“ Lösung ist die klassische
Beratungsvariante, bei der der Berater
einen Großteil der Dokumente vorschlägt
und vorformuliert.
Erweiterungsoptionen
Das E-QMS-Patho ist so flexibel und
Roche
Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013 25

offen aufgebaut, dass individuelle Erweiterungen
„in alle Richtungen“ jederzeit
möglich sind.
Hinweise und Hilfefunktionen für QMH-Ersteller und -Nutzer
- Allgemeine Hinweise zur Nutzung der elektronischen Dokumente
- Spezielle Hinweise und Hilfetexte zu einzelnen Kapiteln und Punkten
Die „horizontale“ Erweiterung auf andere
wichtige Managementfunktionen verknüpft
O Kontakt- und Beziehungsmanagement
O Informations- und Wissensmanagement
O Projekt-, Vorgangs- und Aufgabenmanagement
O Ziel-, Zeit- und Selbstmanagement.
Register 1
Norm-Vorspann
und Begriffe
Vorwort / Einleitung 1. – 3.
Begriffe /Abkürzungen nach
Normstandard und
patho- / instituts-spezifisch
Register 2
QMH-Text und
QMH-Anlagen
Qualitätsmanagement-
Handbuch im engeren Sinne
(QMH i.e.S.)
Handbuchtexte zu Normkapitel
4. – 8. mit Links auf Anlagen
und Unterlagen
Register 3
Norm-Nachspann
Normanhänge
Gesetze, Richtlinien und
andere mitgeltende Unterlagen
(MGU)
Eine Verbindung zur „Zahlenwelt“, d.h.
zu einem Risikomanagement-, Controlling-
und Costing-System (RICO) ist
ebenfalls sinnvoll und schafft ein integriertes
Qualitäts- und Kostenmanagement.
Auch „vertikal“ ist eine Erweiterung bzw.
Verknüpfung machbar
O mit dem EDV-System der Pathologie
(LIS)
O mit einem Pathologie-spezifischen
Prozessüberwachungs- und -steuerungssystem
(z.B. VANTAGE von
Roche Tissue Diagnostics).
Entsprechend der Zielvorstellung der
Deutschen Akkreditierungsstelle DAkkS,
nach der sich ein QMS zu einem Managementsystem
weiterentwickeln sollte, ist
im E-QMH-Patho diese vertikale Erweiterungsmöglichkeit
in den Bereich des
strategischen Managements bereits vorgesehen.
Als Methoden-Tool, das sich
auch als Zugriffspfad gemäß Register
4 benutzen lässt, wird ein spezielles
Balanced Scorecard Modell empfohlen
(Abb. 2). Es eignet sich besonders zur
Verfolgung der QMS-Weiterentwicklung
und dessen kontinuierlicher Verbesserung.
Die vorgestellte E-QMS-Dokumentation
hilft Pathologien, die Normanforderungen
für die Akkreditierung vollständig
und sicher zu erfüllen – bei
gleichzeitig erheblich verkürztem Zeitaufwand.
Zudem ist dieses QM-Werkzeug
für anschließende, kontinuierliche
Verbesserungen geradezu prädestiniert,
weil es bereits Schnittstellen nach mehreren
Seiten – vor allem auch in Richtung
eines strategischen Management-
Systems hat.
Register 1, 2, 3:
QMS-Doku gesamt nach DIN EN ISO/IEC 17020:2012 = QM-Handbuch im weiteren Sinne (QMH i.w.S.)
Register 4
Struktur- und Prozess-Sicht
Ziel-/Planungs- und Strategie-Sicht
Abb. 1: Struktur der elektronischen Qualitätsmanagement-System-Dokumentation
Arbeitsmarkt
Personal / Mitarbeiter
Wissen / Können/
Fach- und Methoden-
Know-how
Partner / Lieferanten /
Vervielfältiger
Einkauf
Beschaffungsmarkt
Abb. 2: Ziel-, Planungs- und Strategie-Sicht auf das Patho-QMS
Korrespondenzadresse:
Dipl.-Kfm. Otto Henker
HC Henker Consulting
Listplatz 1
72764 Reutlingen
07121 1622-0
office@henker-con.de
http://www.henker-con.de
Kunden (-gewinnung / -pflege)
Corporate Identity
Marketing/Vertrieb, Akquisition
Rentabilität
Wirtschaftlichkeit
Optionale, zusätzliche Gliederungen,
Sichten, Zugriffspfade auf das QMS
Biopsien Finanzen
Liquidität
Produktivität
Organisation und Prozesse
Büroorganisation und -kommunikation
Aufbau- / Ablauf- / IT-Organisation
Administration + Management
Außenbild
Auftragsabwicklung
„Produktion“
Leistungs- / Produkt- /
Ergebnis-Qualität
Absatzmarkt
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Diagnostik im Dialog • Ausgabe 40 • 5/2013

Veranstaltungen & Kongresse
Juni – August 2013
Veranstaltungen von Roche Diagnostics Datum Ort
Intensivkurs Infektiologie 27. – 28. Juni Mannheim
Basisschulung BenchMark Ultra 3. – 6. Juni Mannheim
Workshop Her2/Chr17 DISH Cocktail 17. – 18. Juni Mannheim
CINtecT PLUS Interpretationstraining 22. Juni Frankfurt
Ute Reimann
Kommunikation
0621 759-4078
ute.reimann@roche.com
Veranstaltungen verschiedener Organisationen Datum Ort
Jahrestagung der Berufsvereinigung der Naturwissenschaftler in der Labordiagnostik
15. Juni Heidelberg
(BNLD) e.V.
(www.bnld.de)
Unseren ausführlichen Kongresskalender
finden Sie unter:
www.roche.de/diagnostics
Ausgewählte Kongresse & Messen Datum Ort Roche
Ausstellungsstand
Roche Satellitensymposium
Schloss Akademie für Zytologie 7. – 8. Juni Mannheim
15. Deutscher Gestose Kongress 7. – 8. Juni Berlin
14. Münchner Neuroradiologie Symposium 13. – 14. Juni München
HepNet Symposium 21. – 22. Juni Hannover
Innovationskongress der Deutschen Hochschulmedizin 27. – 28. Juni Berlin
4. Frankfurter Gerinnungssymposium 30. – 31. August Mannheim
HERAUSGEBER:
Roche Diagnostics Deutschland GmbH
Geschäftsführer Jürgen Redmann
Sandhofer Straße 116
68305 Mannheim
V.I.S.D.P. (CHEFREDAKTION)
Ute Reimann, Kommunikation
„Diagnostik im Dialog“ können Sie jederzeit über eine kurze Mitteilung per E-Mail
abbestellen. Es fallen selbstverständlich keine weiteren als die für Sie üblichen
Online-Gebühren an. Nutzen Sie dafür, ebenso wie für mögliche Rückfragen, gerne
folgende E-Mail-Adresse: mannheim.diagnostik-im-dialog@roche.com
Die dargestellten Informationen geben die subjektive Einschätzung der Autoren
wieder. Die Roche Diagnostics Deutschland GmbH übernimmt keine Gewähr für
die Richtig keit der dargestellten Informationen. Die Weitergabe der Daten in jedweder
Form bedarf der schriftlichen Zustimmung der Roche Diagnostics Deutschland
GmbH.
© 2013 Roche Diagnostics. Alle Rechte vorbehalten.
COBAS, COBAS C, COBAS E, CONSULAB, ELECSYS, MODULAR und MULTIPLATE sind Marken von Roche. Andere Marken sind Marken der jeweiligen Eigentümer.
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Die Wegbereiter
35 Jahre Partnerschaft –
Wegbereiter für Qualität, Leistungsfähigkeit und Zukunftsausrichtung im Labor!
M E I L E N S T E I N E
2013
Ab 2006
2002
1999
1996
cobasT 8100 automated workflow series:
Die nächste Generation der Vollautomation
√ Vollautomatisierte Prä- und Postanalytik für alle Arbeits bereiche im Zentrallabor
√ Laborindividuelle, adaptierbare Systemlösungen für heute und morgen
cobasT modular platform:
Maßgeschneiderte, wandelbare Systemlösungen für alle Labore
√ Über 110 Systemkonfigurationen für den individuellen, konsolidierten Serumarbeitsplatz
√ Mehr als 120 klinisch-chemische und mehr als 100 immuno logische Applikationen
MODULAR ANALYTICS SWA:
Erstmals Konsolidierung von Klinischer Chemie und Immunologie in einem System
MODULAR ANALYTICS:
Einstieg in flexible System-Kombinationen
MODULAR PRE-ANALYTICS:
Einstieg in die automatisierte Prä- und Postanalytik
ElecsysT 2010:
Erster Analyzer mit der hochinnovativen ECL-Technologie für eine neue
Sensitivitäts-Dimension in der Immunologie
Hitachi 717
Hitachi 737
Hitachi 747 Hitachi 917
Hitachi 911
1981
Hitachi 705:
Weltweit erster Analyzer der Klinischen Chemie für die automatisierte,
selektive Probenbearbeitung (Random Access)
Hitachi 705
1978 Erste Vertriebsvereinbarung zwischen Boehringer Mannheim und Hitachi
Roche Diagnostics Deutschland GmbH
Sandhofer Straße 116
68305 Mannheim
www.roche.de/diagnostics