Retroviren

Retroviren 

•Behüllte Viren mit ca. 100nm Durchmesser 

•Reverse Transkriptase 

•Genom dimer, einzelsträngige + - RNA, 7 - 10 kb 

•Genomorganisation 

5‘ - gag - pol - env - 3‘ 

Retrovirus-Phylogenie

Humane Retroviren 

•Zwei Subfamilien erzeugen Krankheiten im Menschen 

•Transformierende Viren (Onkoviren) 

HTLV 1: T-Zell-Leukämie, Tropische Spastische Paraparese 

HTLV2: Krankheitsassoziation ? 

•Cytopathische Viren (Lentiviren) 

HIV1: Erworbenes Immunschwächesyndrom, AIDS 

HIV2: Erworbenes Immunschwächesyndrom, AIDS 

•50 000 HIV-Infizierte 

HIV in Deutschland 

• 2 000 neu Infizierte jährlich 

•jetzt ca. 25% der neu Infizierten Frauen 

(1985 ca. 5% der neu Infizierten Frauen) 

•Auffallend: HIV-Erstdiagnose bei wenig CD4 + +/- OIs

Empfängliche Zellen 

• Lymphozyten und Makrophagen 

• Zellen des Gastrointestinaltraktes 

• Mikrogliazellen in Nerven und Gehirn 

• Langerhans-Zellen der Haut 

Infektiöse Dosis: 100 - 500 Partikel 

Klinische Konsequenz des NSI-/SI- 

Phänotyps

Akute Infektion 

• 30 -50% Fieber, rauher Hals, 

Exanthem, Husten, Myalgie, 

Nachtschweiss,GI-Symptome 

• HIV-RNA und Antigenämie (p24) 

• Antikörper nach 4 - 8 Wo 

Asymptomatische, chronische Infektion 

Optional: 

• über viele Jahre asymtomatisch 

• Subklinische ZNS-Infektion 

• Persistierende, generalisierte 

Lymphadenopathie

Pneumocystis carinii Pneumonie 

• Fieber 

• Belastungsdysnopse 

• Trachypnoe 

• Trockener unproduktiver Husten 

• Normaler Askulations- und 

Perkussionsbefund 

• Allgemeine Leistungsminderung 

• Gewichtsabnahme 

Symptome einer atypischen Mykobakteriose 

• subfebrile Temperatur - spätes Fieber 

• Gewichtsverlust 

• Diarrhoen 

• Lymphadenopathie; imponiert durch 

Vergrößerung multipler abdomineller 

Lymphknoten

ZNS-Komplikationen 

• HIV-Neuropathie, AIDS-Demens 

• Toxoplasmose 

• PML (JCV) 

• HSV-/ VZV-/ CMV-Encephalitis 

• Lymphom (EBV) 

Zugelassene HIV-Präparate 

(Stand März 2002) 

Kurzform Wirkstoff Präparat Vertrieb 

AZT Zidovudin Retrovir Glaxo Smith Kline 

3TC Lamivudin Epivir Glaxo Smith Kline 

AZT/3TC Kombinationspr. Combivir Glaxo Smith Kline 

AZT/3TC/ABC Kombinationspr. Trizivir Glaxo Smith Kline 

ddI Didanosin Videx Bristol-Myers Squibb 

ddC Zalcitabin Hivid Roche 

d4T Stavudine Zerit Bristol-Myers Squibb 

ABC Abacavir Ziagen Glaxo Smith Kline 

TDF Tenofovir Viread Gilead 

NVP Nevirapie Viramune Boehringer Ingelheim 

DLV Delaviridin Rescriptor Pharmacia & Upjohn 

EFV Efavirenz Sustiva Bristol-Myers Squibb 

FTV (SQV) Saquinavir Fortovase Roche 

INV (SQV) Saquinavir Invirase Roche 

IDV Indinavir Crixivan MSD 

NFV Nelfinavir Viracept Roche 

APV Amprenavir Agenerase Glaxo Smith Kline 

RTV Ritonavir Norvir Abbott 

LPV/r Lopinavir Kaletra Abbott

First-line Therapie 

Therapy failure

How to measure resistance to HIV drugs 

❚ Phenotypic testing: 

❚ measures the amount of 

drug that is required to 

inhibit the growth of virus in 

cell cultures 

❚ Genotypic testing: 

❚ detects the presence of 

mutations known to be 

associated with drug 

resistance 

❚ Recombinant Virus 

❚ „full“ Virus 

❚ Sequencing 

❚ InnoLiPA 

Beispiel für „regelbasierten“ 

Auswertungsalgorithmus: NRTI- 

Resistenzen 

K 

65L 74 

M 

184 

65 

69 74 184 

44 118 184 

M D K 

67 

41 70 75 

L N 

R 

65 74 

LT 

210 K 

215 219 

W YF 

QE 

6770 115 184 210 

AZT 

M 

41 

D K 

67 70 

LT 

210 K 

215 219 

ddI 

L N 

R 

W YF 

QE 

ddC 

E 

R V 

T 

RDV 

V 

V 

V 

3TC 

d4T 

ABC 

D I 

V 

TMSA 

Y 

V 

I 

215 219 

L R N R F V W YF 

V 

QE 

Antiretroviral Resistance Mutations, A collaborative effort of the International AIDS 

Society-USA Resistance Testing Panel and HIV InSite. HIV Clinical Trials 2001;2(4):346- 

355

Multidrug-Resistence (MDR) - 

Mutationen 

A V F Q 

MDR-A 62 

F 75 

77 116 151 

V I 

L 

Y M 

MDR-B 

M D K 

67 69 

41 62 70 

L V N 

LT 

210 K 

215 

219 

W YF 

R 

Q 

Inserti 

on 



355 

NVP 

DLV 

EFV 

NNRTI-Resistenzen 

LKVV 

100 106 

103 108 

I NA 

I 

100 

103 

103 

N 

I N 

I 

108 

Y Y 

G 188 

181 190 

ClCLHA 

P 

181 236 

C L 

P 

188 

225 

190 

L SAH 



355

PI-Resistenzen 

L K L V M M I A G V V I L 

IDV 10 

1 IRV 

20 24 

MR I 

32 36 

I I 

46 

IL 

54 

V 

71 82 

73 77 84 90 

VTSAI AFTS V M 99 

RTV 

SQV 

NFV 

LPV/RTV 

10 

FIRV 

20 

MR 

L 

32 

33 36 

IF 46 

IL 

54 

VL 

82 

71 77 84 90 

VT I AFTS V M 

10 

IRV 

G 

48 

V 

54 

VL 

71 82 

73 77 84 90 

VTS I AV 

M 

D 

N L 

10 

FI 

30 

N 

36 

I 

46 

IL 

82 88 

71 77 84 90 

VT IAFTSVDSM 

V I I 

APV 10 

32 

46 

47 50 54 

84 

FIRV I ILV 

VLMV 

V 

10 

FIRV 

L 

L 

20 24 46 53 54 71 

82 

84 90 

MR I IL FVL VT AFTS V M 



355 

Viradapt study: 

HIV Genotyping 

Durant, J., Lancet 1999

PEP - Postexpositionsprophylaxe 

Zeitbedarf für Anlagerung und Produktion von HIV Partikel 

• 30 - 120 Min.: Diffusion durch Schleimhaut 

• 2 Std.: Andocken an das CD4-Molekül 

• 20 Min.: Aufnahme in die Zelle 

• nach 6 Std.: RT vollendet 

• 3 - 6 Std.: Transport zum Kern und Integration 

• 12 Std.: Produktion von HIV-Partikeln 

ca. 1 Tag für Etablierung der HIV-Infektion im Körper 


Übertragungswahrscheinlichkeit 

• Kontaminierte Blutprodukte: 100 % (?) 

• Mutter auf Neugeborenes 

ohne Prophylaxe: 10 - 30 % 

mit Prophylaxe (in D): 2% 

(AZT ab 32 SSW, sectio mit AZT i.v., 6 Wo AZT beim Kind, 

nicht stillen!) 

• iv Drogenkonsumenten: 1:150 

• Sexuell: 1:300 

• berufliche HIV Exposition: 1:300 

• 2-5 beruflich erworbene Infektionen/Jahr = 600 - 

1500 berufliche Expositionen/Jahr in D 

• bis 31.05.2001 in D 41 berufsbedingte Fälle von 

HIV/AIDS anerkannt


Sofortmaßnahmen 

• Bluten lassen(> 1 Min.) 

– Blutung fördern durch Spreizen der Wunde 

– evtl. Inzision in Richtung Schnittkanal 

• Antiseptikum ( > 10 Min.) 

– Alkoholoisches Desinfektionsmittel / Sterilium Virugard 

• Exposition geschädigter oder entzündlicher Haut 

– Reinigung mit alkoholgetränktem Tupfer 

• Kontamination des Auges 

– Mit Wasser spülen, dann mit 5%iger PVP-Lösung 

• Exposition der Mundhöhle 

– Ausspeien, 5 x15 Sek. mit 80% unvergälltem Ethanol spülen 


PEP-SET 

• Viruzides Hautantiseptikum (Sterilium Virugard) 

• 80 % Ethanol 

• 5 % PVP-Lösung 

• Blutentnahmesystem 

• Schwangerschafts-Schnelltest 

• HIV-Test-Aufklärung und Einverständniserklärung 

• HIV-PEP-Aufklärung und Einverständniserklärung 

• Unfallmeldung 

• HIV- Schnelltest (AXSYM HIV-Combo; HIV-Determine)


• Wunde versorgen=>HIV-Arzt=>D-Arzt 

• 2 NRTI + 1 PI oder 2 NRTI + 1 NNRTI 

– AZT + 3TC + NFV oder IDV 

– d4T + ddI + EFV oder NVP 

• Dauer: 4 Wochen 

• Beginn: möglichst schnell ! 

– max. Schutz bei Einnahme innerhalb von 30 min (bis 2 h) 

– nach perkutaner o. iv Exposition eingeschränkt wirksam nach 24 

Stunden 

– nach Schleimhautexp. bis 72 Stunden 

• bei Schwangeren kein PI 


Kontrolluntersuchungen 

(2 Wo) 4 Wo, 8 Wo, 12 Wo, 24 Wo 

• HIV Serologie 

(2 Wo PCR, 4 Wo Ak) 

• HCV Serologie/ HCV-PCR 

(3 Wo PCR, 12 Wo Ak) 

• HBV Serologie 

(4 Wo PCR, 8 Wo Ag)


Kontrolluntersuchungen-Konsequenzen 

• HIV (beim Patienten) 

psychische Belastung beim Betroffenen 

• HCV Serologie/ HCV-PCR 

Wenn positiv => IFN/Ribavirin 

• HBV Serologie 

Impfstatus fraglich => aktiv+passiv impfen 

HBs-Ak aktiv impfen 

HTLV 1

Einfluss des Tax-Proteins auf Promotoren 

• Induktion von Viren 

HTLV-1, HIV, CMV 

• von Cytokinen und 

Rezeptoren 

IL-2, IL-2Rα, GM- 

CSF, TNF-α 

• von Transkriptionsfaktoren 

und Proto- 

Onkogenen 

c-fos, c-rel, c-myc, 

erg-1, erg-2 

• Induktion von Adhäsionsmolekülen 

Vimentin, ICAM-1 

• von Apoptosisinhibitor 

A-20 

• Repression von 

pro-apoptotischen 

Faktoren 

bax, p53 

Human Retroid Elements 

Type Genome Copies Example 

retrovirus-like full length 

(L g p e L)

Retroviren

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