Neu auf dem Markt - Arznei-Telegramm

A 4330 E Mit Jahresregister 2009
1/10
arznei-telegramm ®
Fakten und Vergleiche für die rationale Therapie
IM BLICKPUNKT ...................................................................................................... 1
Firmenfinanzierte Forschung – Manipulationspotenzial
NEU AUF DEM MARKT ............................................................................ 4
Nichts Neues: �Indacaterol (ONBREZ) bei COPD
THERAPIEKRITIK .................................................................................................. 4
Zweifel an den Daten zu Oseltamivir (TAMIFLU)
JAHRESREGISTER 2009 ...................................................................... 5
LESER FRAGEN UND KOMMENTIEREN .. 14
Coenzym Q10: Zusatz bei Statintherapie erforderlich?
Drastische Preissteigerungen bei Grippeimpfstoffen
KURZ UND BÜNDIG .................................................................................... 15
Ginkgo biloba (TEBONIN, Generika) ohne Effekt auf
nachlassende geistige Funktionen
NETZWERK AKTUELL ........................................................................ 15
Vasculitis allergica unter Tolperison (MYDOCALM u.a.)
NEBENWIRKUNGEN ................................................................................ 15
Interaktionen mit Chitosan (FORMOLINE L112 u.a.)
Brustkrebs unter Finasterid (PROSCAR, Generika)
e a-t IM INTERNET* ...................................................................................................
Baclofen (LIORESAL) bei Alkoholabhängigkeit?
STICHWORTVERZEICHNIS
Antidepressiva 2 Gabapentin 2 Publikationsbias 2
Betamimetika, geistige Funktion 15 Ranibizumab 2
langwirkende 4 Ginkgo-biloba-Extrakt 15 Reboxetin 1
Bevacizumab 2 Grippeimpfung 15 Roche 2,4
Brustkrebs 16 Ghostwriter 1,13 Sponsorbias 1
Chitosan 15 Indacaterol 4 SSRI 2
Cochrane 13 Influenza 4,15 Statine 14
Coenzym Q10 14 Muskelschäden 14 TAMIFLU 4
COPD 4 Neuroleptika, atypische 2 Tolperison 15
Designbias 2 NSAR 2 Valproinsäure 15
EudraCT 1 ONBREZ 4 Vasculitis allergica 15
FDA 3,13 Oseltamivir 4 Vitamin K 16
Finasterid 16 Pfizer 1 Warfarin 16
* e a-t – jetzt neu: Bisweilen können wir redaktionelle Beiträge,
die uns wichtig sind, aus Platzgründen nicht im aktuellen
arznei-telegramm® unterbringen. Diese Texte wollen wir
Ihnen nicht vorenthalten und veröffentlichen sie elektronisch
als e a-t. Das Archiv der „e-Texte” finden Sie im Internet im
Bereich für Abonnenten. Wer keinen Internetzugang hat, dem
senden wir die Texte auf Anforderung gerne per Fax, –Red.
� = Vorsicht: weniger als 5 Jahre im Handel, geringe Erfahrungen.
Die Information für Ärzte und Apotheker
Neutral, unabhängig und anzeigenfrei
Im Blickpunkt
41. Jahrgang, 15. Januar 2010
FIRMENFINANZIERTE FORSCHUNG –
ERHEBLICHES MANIPULATIONSPOTENZIAL
„Wir haben dem IQWiG ausreichend Daten zur Verfügung
gestellt, diejenigen Daten, die sich aus unserer Sicht für eine
Nutzenbewertung von EDRONAX (Wirkstoff Reboxetin)
auch im Vergleich zu anderen Mitteln eignen.” 1 So begründet
die Firma Pfizer ihre Weigerung, dem IQWiG unveröffentlichte
Studien mit dem Antidepressivum zu überlassen. Offensichtlich
hält der derzeit größte Pharmahersteller der Welt
nicht viel davon, alle durchgeführten Studien öffentlich zugänglich
zu machen – was aus wissenschaftlicher Sicht eigentlich
eine Selbstverständlichkeit wäre. Er will lieber eine Vorauswahl
treffen. Hersteller haben üblicherweise Zugang zu allen
Daten ihrer Produkte –, aber auch einen schwerwiegenden
Interessenkonflikt. Der Grund, warum Pfizer zwei Drittel aller
bislang in Studien erhobenen Daten zu Reboxetin unter Verschluss
halten wollte und die Blockade erst nach öffentlichem
Druck aufgab, ist klar: Die publizierten Studien suggerieren einen
Nutzen von Reboxetin. Die Gesamtauswertung aller Daten
lässt hingegen keinen Nutzen erkennen. 2 Das ist leider kein
Einzelfall.
Immer noch betrachten Firmen Studien, die sie finanziert
haben, als Eigentum, das sie nach Belieben in ihren Tresoren
verschwinden lassen können (a-t 2001; 32: 49). Die öffentliche
Registrierung von Studien ist ein wichtiger Schritt gegen dieses
selektive Publizieren. Der Beschluss von elf renommierten
Medizinjournalen von 2004, nur noch Studien zu publizieren,
die vor Aufnahme der Patienten öffentlich registriert wurden, 3
hat den Druck auf Hersteller und Autoren, ihre Studien in Registern
anzumelden, deutlich erhöht. In den USA müssen inzwischen
alle klinischen Studien zu Arzneimitteln registriert
und die Ergebnisse veröffentlicht werden. Die angelaufene Registrierung
von Arzneimittelstudien in der europäischen Datenbank
EudraCT erfüllt dagegen lediglich behördliche Bedürfnisse.
Damit „die Vertraulichkeit der Daten gewahrt bleibt
und die legitimen Interessen von Sponsoren geschützt werden”
4 , ist EudraCT bislang nur behördenintern zugänglich. 4,5
Zudem ist „derzeit nicht vorgesehen”, auch die Ergebnisse der
Studien in die Datenbank aufzunehmen. 4
Die Verpflichtung zur Registrierung und Veröffentlichung
sämtlicher Studien dürfte den Kenntnisstand deutlich verbessern.
Sie bleibt aber ohne relevanten Einfluss auf den Sponsorbias,
die Einflussnahme von Pharmaherstellern auf Planung
und Durchführung klinischer Studien, die sie finanzieren. Der
Trend geht von der klassischen akademischen Forschung zu
einem komplexen „Ghostmanagement” 6 : Im Extremfall werden
Studien von der Pharmaindustrie konzipiert, von Auftragsforschungsinstituten
ausgeführt und durch Ghostwriter(-
Firmen) geschrieben (vgl. Seite 13, Oseltamivir). Prominente
Akademiker lassen sich dafür bezahlen, dass sie ihren Namen
als Autor hergeben, ohne nennenswerten Anteil an der Veröffentlichung
zu haben. Schließlich wird die Arbeit über eine

2
Kommunikationsagentur, die vielleicht sogar zu einem wissenschaftlichen
Verlag gehört, in einer namhaften Zeitschrift
untergebracht. 7 Die Bearbeitung firmenfinanzierter Studien
durch solche kommerziellen Einrichtungen scheint in jeder
Beziehung für Firmen kalkulierbarer zu sein als solide akademische
Forschung. Die Möglichkeiten verborgener Einflussnahme
auf die Ergebnisse sind beträchtlich. Das Ausmaß der
Beteiligung kommerzieller Strukturen sollte nicht unterschätzt
werden: Die systematische Überprüfung von 44 firmenfinanzierten
Studien, die von zwei dänischen Ethikkommissionen
genehmigt worden sind, ergibt bei 33 Veröffentlichungen
(75%) Hinweise auf Ghostwriter. Überwiegend handelt es
sich dabei um Statistiker der finanzierenden Firmen. 8
Können wir es uns wirklich leisten, Planung, Durchführung
und Publikation von Studien den Firmen und den von
ihnen finanziell abhängigen Auftragsinstituten und Ghostwritern
zu überlassen? Ist eine medizinische Forschung akzeptabel,
die zwar den formalen, auf statistische Signifikanz ausgelegten
Zulassungskriterien genügt und auf die Vermarktung
der Firmenprodukte ausgerichtet ist, aber therapeutisch wichtige
Fragestellungen ausklammert, weil diese kommerziell uninteressant
oder sogar unerwünscht sind? Praxisnahe Langzeitstudien
wie etwa die CATIE-Studie zum Vergleich von atypischen
Neuroleptika mit einem klassischen Phenothiazin werden
typischerweise herstellerunabhängig finanziert, weil sie
nicht Firmeninteressen entsprechen (a-t 2005; 36: 98-100). So
werden auch die Vergleichsstudien zwischen dem extrem teuren
vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor �Ranibizumab
(LUCENTIS, Novartis) und dem preiswerteren, jedoch
bei feuchter Makuladegeneration nicht zugelassenen �Bevacizumab
(AVASTIN, Roche) derzeit firmenunabhängig durchgeführt,
weil die beiden finanziell über Aktienbeteiligungen
verknüpften Anbieter Desinteresse signalisieren (a-t 2009; 40:
63-5). Kommerzielle Interessen behindern die Klärung therapeutisch
und ökonomisch relevanter Fragestellungen.
Zahlreiche Untersuchungen belegen die Folgen des Sponsorings
von Studien durch Pharmahersteller, das etwa 70% 9
der Studien betreffen soll. Nach zwei 2003 erschienenen systematischen
Übersichten von Übersichtsarbeiten, die insgesamt
1.140 bzw. 2.269 Studien einbeziehen, fallen herstellergestützte
Studien etwa viermal so häufig zu Gunsten des Prüfpräparates
aus wie Studien mit anderen Geldgebern (a-t 2003; 34: 62-
3). 10,11 Eine Nachfolgeübersicht, die 2.633 Studien der Jahre
2003 bis 2006 einbezieht, geht mit diesem Ergebnis konform. 9
Die Auswertung aller herstellerfinanzierten randomisierten
Studien mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) bei
rheumatoider Arthritis, die zwischen September 1987 und Mai
1990 veröffentlicht wurden, veranschaulicht das gute Abschneiden
der Produkte der Sponsoren: 16-mal (29%) sind
diese überlegen und 40-mal (71%) dem Vergleichspräparat
gleichwertig. In keiner Studie wirkt das Produkt des Sponsors
jedoch schlechter. 12 Ähnlich auffällig sind Untersuchungen, in
denen atypische Neuroleptika direkt miteinander verglichen
werden: Bei paarweisen Vergleichen scheint jeweils die sponsernde
Firma das bessere Mittel anzubieten. So fallen randomisierte
kontrollierte Studien mit Olanzapin (ZYPREXA) versus
Risperidon (RISPERDAL, Generika) zu Gunsten von
Olanzapin aus, wenn Lilly der Sponsor ist (5 von 5 Studien)
und zu Gunsten von Risperidon, wenn Janssen die Studie finanziert
hat (3 von 4 Studien; „Neuroleptika-Paradoxon”, a-t
2006; 37: 92). 13
Das Argument, dass Firmen Studien vor allem für solche
Arzneimittel finanzieren, von deren besonderem Nutzen sie
überzeugt sind und dies der Grund für die häufig positiven Ergebnisse
für die Produkte des Geldgebers sei, läuft ins Leere,
wenn die gegensätzlichen Ergebnisse direkter Vergleiche jeweils
deutlich mit der Finanzierung assoziiert sind. Offensichtlich
ist nicht das Arzneimittel ausschlaggebend, sondern das
Design der Studien, also wie es getestet wird. Und hier gibt es
genügend Stellrädchen, das Ergebnis einer Untersuchung in
die gewünschte Richtung zu lenken (Designbias).
a r z n e i - t e l e g r a m m ® 2010; Jg. 41, Nr. 1
Eine inaktive Vergleichsgruppe beispielsweise (also Plazebo
oder keine Therapie) lässt den Nutzen des Prüfproduktes
automatisch günstiger erscheinen. Wird mit aktiver Therapie
verglichen, sind – wenn überhaupt – weniger eindrucksvolle
Unterschiede zu erwarten. Bei der Sichtung aller randomisierten
Studien, die zwischen 1980 und 2002 zur Behandlung des
multiplen Myeloms veröffentlicht wurden, verwundert es daher
nicht, dass bei 60% der industriegesponserten Studien
(n = 35) inaktive Vergleichsgruppen gewählt werden, aber nur
bei 21% der öffentlich finanzierten Studien (n = 95). 14
Auch die Wahl der Dosis beeinflusst das Ergebnis wesentlich.
Wird das Prüfprodukt in höherer Äquivalenzdosis getestet
als das Vergleichspräparat, schneidet es in puncto Wirksamkeit
tendenziell besser ab. Auch diese Strategie wird systematisch
verfolgt: In 27 (54%) von 50 herstellergesponserten
randomisierten kontrollierten Studien der Jahre 1987 bis 1990
mit NSAR bei rheumatoider Arthritis ist die Dosis des Prüfproduktes
höher als die der Kontrolle, in 21 Studien (42%) in
etwa äquivalent und lediglich in 2 Studien (4%) niedriger. 12
Direkte Manipulationen von Studiendaten kommen nur
gelegentlich an die Öffentlichkeit, am ehesten in Verbindung
mit Gerichtsverfahren in den USA. So beleuchten Gerichtsgutachten
strategische Verfälschungen von Studiendaten zum
Off-label-Gebrauch des Antiepileptikums Gabapentin (NEU-
RONTIN, Generika), den die Firma Pfizer propagiert hatte.
Durch Veränderung des primären Endpunktes bei fünf Studien
sowie Nichtveröffentlichung ungünstiger Daten wird eine
Wirksamkeit von Gabapentin bei Off-label-Indikationen wie
Migräneprophylaxe vorgetäuscht (a-t 2009; 40: 109). 15
Den besten Überblick über die Diskrepanz zwischen den
durchgeführten Studien und dem tatsächlich veröffentlichten
Kenntnisstand sollten – neben den Firmen selbst – die Zulassungsbehörden
haben. Aber auch bei den meisten Behörden
verschwinden unveröffentlichte Studien in der Versenkung. In
Deutschland und Europa berufen sie sich auf das „Betriebsgeheimnis”
der Hersteller und verweigern auch für wissenschaftliche
Fragestellungen eine Weitergabe nicht veröffentlichter
Studiendaten.
In nur wenigen zugänglichen Arbeiten sind Zulassungsunterlagen
systematisch mit den entsprechenden Veröffentlichungen
abgeglichen worden. 2003 erscheint eine Auswertung
der 42 herstellergesponserten Studien zu fünf selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern
(SSRI), die der schwedischen
Behörde im Rahmen von Zulassungsanträgen vorgelegt
wurden. Die Arbeit mit der bezeichnenden Überschrift „Evidence
b(i)ased medicine” dokumentiert das Prinzip des selektiven
Veröffentlichens (Publikationsbias): 16 Einerseits erscheinen
Positivstudien mit signifikantem Unterschied des
SSRI zu Plazebo dreimal so häufig als Einzelveröffentlichung –
zum Teil gleich doppelt – wie Studien mit nicht signifikantem
Ergebnis. Andererseits sind vier der insgesamt 21 Negativstudien
gar nicht publiziert und elf lediglich in Sammelveröffentlichungen.
Obwohl alle Arbeiten bei der Behörde mit Intention-to-treat-Analyse
eingereicht werden mussten, fehlt bei
drei Viertel der veröffentlichten Einzelstudien die Darstellung
der Ergebnisse nach dieser im Vergleich zur Per-Protokoll-
Analyse aussagekräftigeren Auswertung, die aber für das Prüfprodukt
meist ungünstiger ausfällt. Die Autoren folgern, dass
„jegliche Empfehlung eines SSRI auf der Basis der veröffentlichten
Daten … auf einer verzerrten Datenlage” beruht (a-t
2003; 34: 62-3). 16
Dies bestätigt sehr deutlich eine 2008 erschienene Auswertung
der 74 von 1987 bis 2004 bei der amerikanischen Arzneimittelbehörde
FDA eingereichten Studien zu zwölf Antidepressiva
(a-t 2008; 39: 22). 17 Die Gesamtheit der bei der Behörde
vorliegenden Studien spiegelt die widersprüchliche Datenlage
für Antidepressiva wider (51% der Studien mit positivem
Ergebnis, 49% negativ oder nicht eindeutig, n = 74; siehe
Abb. Seite 3, linkes Schaubild). Bei Sichtung der veröffentlichten
Antidepressivastudien scheint die Datenlage hingegen eindeutig
positiv zu sein (94% positiv, 6% negativ, n = 51;
Waren-
zeichen in
Österreich
und Schweiz
(Beispiele)
Bevacizumab:
AVASTIN
(A, CH)
Gabapentin:
NEURON-
TIN
(A, CH)
Olanzapin:
ZYPREXA
(A, CH)
Ranibizumab:
LUCENTIS
(A, CH)
Reboxetin:
EDRONAX
(A, CH)
Risperidon:
RISPERDAL
(A, CH)

Waren-
zeichen in
Österreich
und Schweiz
(Beispiele)
Paroxetin:
SEROXAT
(A)
DEROXAT
(CH)
a r z n e i - t e l e g r a m m ® 2010; Jg. 41, Nr. 1
Abbildung: Ausmaß und Folgen von Publikationsbias und
Datenmanipulationen am Beispiel der 74 Studien zu 12 Antidepressiva,
die der amerikanischen Zulassungsbehörde
FDA zwischen 1984 und 2004 eingereicht wurden. Von insgesamt
38 für die Prüfpräparate positiven Studien ist nur eine
nicht veröffentlicht. 36 Studien sind nach Bewertung der FDA
negativ (n = 24) oder nicht eindeutig (n = 12) ausgefallen (siehe
linkes Schaubild). 17 Von diesen sind aber nur 3 veröffentlicht,
22 nicht. 11 wurden vor Veröffentlichung so manipuliert,
dass ein positives Ergebnis vorgetäuscht wird. Die Gesamtschau
der veröffentlichten Daten scheint auf diese Weise
eindeutig positiv auszufallen (rechtes Schaubild). Per Datenbankrecherche
finden sich lediglich 51 der Studien. Davon
sind 48 (94%) für das Prüfpräparat positiv (37 tatsächlich positiv,
11 geschönt, was den Veröffentlichungen nicht anzumerken
ist) und lediglich 3 negativ.
Der FDA vorliegende
Studien (n = 74)
51%
(n = 38)
↑1
37
16%
(n = 12)
6
6
32%
(n = 24)
16
positiv fraglich negativ
FDA-Bewertung
5
3
94%
(n = 48)
Tatsächlich
veröffentlichte
Studien (n = 51)
Veröffentlicht, mit
FDA-Bewertung
übereinstimmend
Veröffentlicht, in
Widerspruch zu
FDA-Bewertung
Nicht veröffentlicht
6%
(n = 3)
3
positiv fraglich negativ
Bewertung in den Studien
siehe Abb., rechtes Schaubild). Das Ausmaß unveröffentlicht
gebliebener Studien ist erschreckend. Nach systematischen
Auswertungen scheinen sogar 50% und mehr der abgeschlossenen
Studien unterdrückt zu werden. 18,19
Defizite bestehen auch bei Erfassung und Dokumentation
unerwünschter Wirkungen (UAW) in Studien. Bei der systematischen
Überprüfung von 133 randomisierten kontrollierten
Studien, die 2006 in fünf großen Medizinjournalen veröffentlicht
wurden, fehlen bei 11% der Studien Angaben zu
UAW. 27% geben keine Informationen über die Schwere der
UAW, und bei 32% der Studien werden UAW lediglich eingeschränkt
dargestellt: nur häufige, nur schwere bzw. nur statistisch
signifikante UAW. 20 In der Auswertung wird nicht zwischen
firmen- und öffentlich gesponserten Studien unterschieden.
Verharmlosung und Desinformation sind für uns allerdings
allgegenwärtig, wenn wir bei Herstellern nach unerwünschten
Wirkungen ihrer Produkte fragen (vgl. a-t 2002;
33: 123-4). Anlässlich der Marktrücknahme von Rofecoxib
(VIOXX) am 22. Oktober 2004 (a-t 2004; 35: 125-8) schaltet
MSD in großen Tageszeitungen ganzseitige Anzeigen: „MSD
hat Behörden, Ärzte und Apotheker im Interesse des Patientenwohls
stets umgehend informiert. ... Wir leben Verantwortung.”
21 Eine Woche später belegt das Wall Street Journal das
Gegenteil. Es zitiert interne E-Mails, aus denen hervorgeht,
dass die Firma seit Mitte der 1990er Jahre Hinweise auf Kardiotoxizität
des Cox-2-Hemmers hatte. 22 Merck & Co. (MSD)
diskutierte intern bereits damals, wie Studien angelegt sein
müssen, damit das kardiovaskuläre Schädigungspotenzial von
Rofecoxib nicht auffällt (a-t 2004; 35: 117-8). Durch Vertuschungsstrategie
ist beispielsweise auch SmithKline Beecham
(heute GlaxoSmithKline) aufgefallen. Die Firma wies Mitarbeiter
in einer internen Mitteilung an, Ergebnisse klinischer
Studien, die Wirkungslosigkeit von Paroxetin (SEROXAT, Generika)
bei depressiven Jugendlichen erkennen lassen, nicht
11
37
publik zu machen. Diese seien „kommerziell unakzeptabel”
(a-t 2004; 35: 29-30).
Manipulation und Unterdrückung von firmenfinanzierten
Daten zu erwünschten und unerwünschten Wirkungen von
Arzneimitteln haben ein erschreckendes Ausmaß und erschweren
eine realistische Abwägung von Nutzen und Schaden
auf der Basis der veröffentlichten Daten. Dies wirkt sich
auf Metaanalysen und Leitlinien aus, die überwiegend auf der
Grundlage veröffentlichter Studien erarbeitet werden. Ärzte
verordnen nichts ahnend Arzneimittel, deren Nutzen nur
vorgetäuscht und deren Verträglichkeit unzureichend gesichert
ist. Therapiefehler sind die Folge – zum Schaden von Patienten
und Gesundheitssystem. Geld wird für nutzlose oder
riskante Produkte verschwendet.
Und nicht zuletzt ist Datenunterdrückung Betrug an den
Studienteilnehmern, die sich für eine Studie zur Verfügung
gestellt und damit auch ein persönliches Risiko auf sich genommen
haben, um den medizinischen Erkenntnisfortschritt
zu fördern. Dies stellt die Rechtmäßigkeit der Einwilligungen
zur Teilnahme an den Studien infrage.
� Klinische Studien sind eine Grundvoraussetzung für eine
verlässliche Beurteilung von Nutzen und Schaden von Arzneimitteln,
Medizinprodukten und anderen Therapeutika
und therapeutischen Methoden. Aus wissenschaftlicher und
ethischer Sicht muss der öffentliche Zugang zu solchen Daten
selbstverständlich sein und garantiert werden.
� Sponsoring von Studien durch die Hersteller der Prüfprodukte
begünstigt Unterdrückung und Manipulation unliebsamer
Studienergebnisse.
� Die verpflichtende Registrierung vor Studienbeginn in
zentralen Studienregistern ist ein wichtiger Schritt, schützt
jedoch nicht vor den vielfältigen Möglichkeiten der Einflussnahme
der Geldgeber auf die Ergebnisse der Untersuchungen.
Der darauf beruhende Bias lässt sich nicht durch methodische
oder statistische Verfahren korrigieren.
� Manipulierte Studien sind weder eine Ausnahmeerscheinung
noch handelt es sich um ein Kavaliersdelikt. Abhilfe ist
ebenso einfach wie unter den derzeitigen Rahmenbedingungen
unrealistisch. Nur eine vollständige Trennung von Forschungsfinanzierung
und Firmengeldern kann Sponsoringbias
und die darauf beruhende Verfälschung wissenschaftlicher
Daten eliminieren. 7
� Die verantwortlichen Firmenmanager und wissenschaftlichen
Autoren sollten für Verfälschung und Unterdrückung
von Daten sowie illegales Marketing persönlich und strafrechtlich
haften, wobei auch Haftstrafen nicht auszuschließen
sind. Denn selbst Strafzahlungen von Firmen in Höhe
von Milliarden Dollar scheinen unethische Vermarktungsstrategien
nicht stoppen zu können.
1 Pfizer: „Pfizer weist IQWiG-Vorwürfe zurück”, Pressemitteilung vom 10.
Juni 2009
2 IQWiG: „Antidepressiva: Nutzen von Reboxetin ist nicht belegt”, Pressemitteilung
vom 24. Nov. 2009; http://www.iqwig.de/index.867.html
3 DeANGELIS, C.D. et al.: JAMA 2004; 292: 1363-4
4 Bundesministerium für Gesundheit, Antwort Kleine Anfrage betreffend
„Verpflichtendes Register zur Veröffentlichung von klinischen Studien”,
BT-Drs 17/163
5 BAHR, D., zit. Nach aerzteblatt.de: „BAHR: Nicht alle klinischen Studien
sollen veröffentlicht werden”, vom 6. Jan. 2010
6 SISMONDO, S.: PLoS Medicine 2007; 4: e286 (5 Seiten)
7 DOUCET, M., SISMONDO, S.: J. Med. Ethics 2008; 34: 627-30
8 GØTZSCHE, P.C. et al.: PLoS Medicine 2007; 4: e19 (6 Seiten)
9 SISMONDO, S.: Contemp. Clin. Trials 2008; 29: 109-13
10 BEKELMAN, J.E. et al.: JAMA 2003; 289: 454-65
11 LEXCHIN, J. et al.: Brit. Med. J. 2003; 326: 1167-76
12 ROCHON, P.A. et al.: Arch. Intern. Med. 1994; 154: 157-63
13 HERES, S. et al.: Am. J. Psychiatry 2006; 163: 185-94
14 DJULBEGOVIC, B. et al.: Lancet 2000; 356: 635-8
15 VEDULA, S.S. et al.: N. Engl. J. Med. 2009; 361: 1963-71
16 MELANDER, H. et al.: BMJ 2003; 326: 1171-5
17 TURNER, E.H. et al.: N. Engl. J. Med. 2008; 358: 252-60
18 DECULLIER, E. et al.: BMJ 2005; 331: 19 (6 Seiten)
19 ANTES, G. et al.: Bundesgesundheitsbl. 2009; 52: 459-62
20 PITROU, I. et al.: Arch. Intern. Med. 2009; 169: 1756-61
21 z.B. Süddtsch. Ztg. vom 22. Okt. 2004
22 Wall Street Journal, 1. Nov. 2004
3

4
Neu auf dem Markt
NICHTS WIRKLICH NEUES: �INDACATEROL
(ONBREZ BREEZHALER) BEI COPD
Mit �Indacaterol (ONBREZ BREEZHALER) gelangt ein
weiterer langwirkender Beta2-Rezeptoragonist mit europäischer
Zulassung in den Handel. Anders als Salmeterol (AERO-
MAX, SEREVENT) und Formoterol (OXIS, Generika), die
auch bei Asthma bronchiale zugelassen sind, ist die Indikation
für Indacaterol auf die bronchodilatatorische Erhaltungstherapie
bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
(COPD) beschränkt. 1 Aktuelle Leitlinien 2 empfehlen,
langwirkende Betamimetika bei COPD ab mittlerem Schweregrad
zu erwägen.
EIGENSCHAFTEN: Indacaterol wirkt als relativ spezifischer Agonist
an Beta 2-Rezeptoren. Wie bei anderen Betamimetika kommt es
durch erhöhte Konzentration von zyklischen AMP zu einer Entspannung
der Bronchialmuskulatur und dadurch zur Bronchodilatation. Die Wirkung
setzt nach circa fünf Minuten ein und erreicht ihr Maximum nach
zwei bis vier Stunden. Trotz des raschen Wirkungseintritts ist Indacaterol
nicht zur Notfallmedikation bei akuter Verschlechterung zugelassen. Im
Gegensatz zu den bereits erhältlichen langwirkenden Betamimetika wird
Indacaterol einmal täglich inhaliert. 1
Tagesdosis 1 x täglich 150 μg inhalativ jeweils zur gleichen
Tageszeit, bei Bedarf 1 x täglich 300 μg
Verstoffwechselung Hydroxylierung hauptsächlich über Zytochrom
CYP 3A4, aber auch über andere Isoenzyme,
Glukuronidierung über UGPT1
Ausscheidung Hauptsächlich über den Stuhl: 54% unverändert,
25% als hydroxylierter Metabolit; 2% bis
5% der Gesamtclearance über den Harn
Wechselwirkungen Starke Hemmstoffe von CYP 3A4 wie Ketoconazol
erhöhen die Indacaterol-Spiegel, was jedoch
wegen guter Verträglichkeit von 600 μg/
Tag nicht als Sicherheitsrisiko gilt; Hypokaliämie
in Kombination mit kaliumsenkenden
Mitteln (Diuretika, Theophyllin u.a.)
KLINISCHE WIRKSAMKEIT: Im europäischen Bewertungsbericht
3 (EPAR) werden drei relevante Zulassungsstudien
beschrieben, von denen keine veröffentlicht ist. Die eingeschlossenen
3.809 Patienten sind im Mittel 64 Jahre alt und
leiden zum Großteil an mittelschwerer (51% bis 56%) bis
schwerer (39% bis 43%) COPD mit reversibler oder nichtreversibler
Atemwegsobstruktion. Geprüft wird die Wirksamkeit
von 150 μg bis 600 μg Indacaterol im Vergleich zu Plazebo.
Primärer Endpunkt ist jeweils das forcierte exspiratorische Volumen
in einer Sekunde (FEV1) nach zwölf Wochen.
Nach zwölf Wochen nimmt das FEV1 unter Indacaterol gegenüber
den Ausgangswerten um 150 ml bis 190 ml zu (Ausgangswerte
der FEV1 1.300-1.500 ml), während es unter Plazebo
nahezu unverändert bleibt. Die Unterschiede sind statistisch
signifikant. Der Effekt entspricht im direkten Vergleich
numerisch dem von Tiotropium (SPIRIVA), das in einer der
Studien in einem weiteren offenen Behandlungsarm nach randomisierter
Zuteilung inhaliert wurde (statistische Angaben
zur geplanten Nichtunterlegenheitsanalyse fehlen im EPAR).
Auswertungen zur Häufigkeit akuter Verschlechterungen der
COPD sowie zur Lebensqualität (sekundäre Endpunkte) lassen
nur in einem Teil der Behandlungsarme statistisch signifikannte
Vorteile für Indacaterol erkennen, wobei keine klare
Dosis-Wirkungsbeziehung besteht. Zweimal täglich 12 μg Formoterol,
das in einer der Studien in einem zusätzlichen Behandlungsarm
randomisiert und verblindet als Verumvergleich
inhaliert wird, führt zu einer numerisch geringeren Zunahme
des FEV1 als Indacaterol (80 ml versus 190 ml
[300 μg]). 3 Der Unterschied erscheint jedoch klinisch nicht
bedeutsam. Zudem wurde eine statistische Analyse dieses Vergleichs
offenbar weder geplant noch durchgeführt. Ein klinisch
relevanter Vorteil für Indacaterol lässt sich aus diesen
Daten nicht ableiten.
a r z n e i - t e l e g r a m m ® 2010; Jg. 41, Nr. 1
STÖRWIRKUNGEN: Unter Indacaterol kommt es häufiger
als unter Plazebo zu Husten, Muskelkrämpfen, Atemwegsinfekten,
Kopfschmerzen und Durchfällen. Auffällig häufig ist
ein inhalationsbedingter, mehrere Sekunden anhaltender Husten
(6-Monatsdaten: Indacaterol: 17% bis 20%, Plazebo: 2%,
Formoterol 0,9%, Tiotropium 0,8%). 3 Der europäische Bewertungsbericht
weist zudem auf gering erhöhte kardiovaskuläre
Störwirkungen hin, ohne jedoch Art und Häufigkeit genauer
zu benennen.
KOSTEN: Mit monatlichen Kosten von 49 € wird Indacaterol
(ONBREZ BREEZHALER; 150 μg/Tag) zwar 14%
bzw. 30% günstiger angeboten als Salmeterol (SEREVENT;
56 € für 100 μg/Tag) oder Tiotropium (SPIRIVA; 69 € für
18 μg/Tag), ist jedoch 10% teurer als das Fomoterol-Original
FORADIL P (44 € für 24 μg/Tag) und fast doppelt so teuer wie
ein günstiges Generikum (z.B. FORMOTEROL-CT; 26 €).
1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111
INDACATEROL IM KOSTENVERGLEICH (�) Deutschland Österreich
Indacaterol OP Monat* OP Monat*
ONBREZ BREEZHALER Novartis 90 Kps. zu 150 μg 146,45 48,82
30 Kps. zu 150 μg 55,25 55,25 75,95 75,95
Salmeterol
SEREVENT DISKUS GlaxoSK 120 Plv. zu 50 μg 112,98 56,49
60 Plv. zu 50 μg 62,34 62,34 42,80 42,80
Formoterol
FORADIL P Novartis 180 Kps. zu 12 μg 133,20 44,40
FORMOTEROL-CT ct-Arzneim. 200 Kps. zu 12 μg 87,37 26,21
FORADIL Novartis 60 Kps. zu 12 μg 43,90 43,90
NOVOLIZER FORMOT. Meda 60 Kps. zu 12 μg 34,75 34,75
Tiotropium
SPIRIVA Boehringer I. 30 Kps. zu 18 μg 69,41 69,41 67,05 67,05
1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111
* Für täglich 150 μg Indacaterol, 100 μg Salmeterol, 24 μg Formoterol, 18 μg
Tiotropium.
� Mit �Indacaterol (ONBREZ BREEZHALER) ist ein weiteres
langwirkendes Beta2-Mimetikum erhältlich, das jedoch
ausschließlich zur Erhaltungstherapie bei chronisch obstruktiver
Lungenerkrankung (COPD) zugelassen ist.
� Indacaterol führt im Vergleich zu Plazebo zu einer geringen
Besserung der Lungenfunktionsparameter bei Patienten
mit mittelschwerer oder schwerer Erkrankung. Eine relevante
Überlegenheit gegenüber bereits angebotenen langwirkenden
Betamimetika oder dem Anticholinergikum Tiotropium
(SPIRIVA) ist nicht ersichtlich.
� Indacaterol wird einmal täglich inhaliert. Allerdings tritt
bei vielen Anwendern inhalationsbedinger Husten auf.
� Beim derzeitigen Kenntnisstand sehen wir keinen Stellenwert
für Indacaterol in der Therapie der COPD.
1 Novartis: Fachinformation ONBREZ BREEZHALER, Stand Dez. 2009
2 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease: Global Strategy for
Diagnosis, Management, and Prevention of COPD, Stand Dez. 2009;
http://www.goldcopd.org
3 EMEA: Europ. Bewertungsbericht (EPAR) ONBREZ BREEZHALER, Stand
Dez. 2009; zu finden unter:
http://www.ema.europa.eu/htms/human/epar/o.htm
Therapiekritik
q* ZWEIFEL AN
DEN DATEN ZU OSELTAMIVIR (TAMIFLU)
Weltweit haben Regierungen den Neuraminidasehemmer
Oseltamivir (TAMIFLU) einlagern lassen, der im Falle einer
Grippepandemie Sekundärkomplikationen der Influenza und
Hospitalisierungen verringern soll. Als wissenschaftliche Basis
für diese Annahmen wird vor allem eine gepoolte Auswertung
von zehn randomisierten Studien herangezogen, deren Autoren
mit Ausnahme des Erstautors KAISER Angestellte oder
bezahlte Berater des Oseltamivir-Anbieters Roche sind. Nach
dieser Analyse reduziert der Neuraminidasehemmer Komplikationen
der unteren Atemwege, die mit Antibiotika behan-
* Vorversion am 22. Dezember 2009 als blitz-a-t veröffentlicht.
Fortsetzung auf Seite 13
Waren-
zeichen in
Österreich
und Schweiz
(Beispiele)
Formoterol:
FORADIL
(A, CH)
Indacaterol:
ONBREZ
BREEZ-
HALER
(A)
Oseltamivir:
TAMIFLU
(A, CH)
Salmeterol:
SEREVENT
(A, CH)
Tiotropium:
SPIRIVA
(A, CH)

a r z n e i - t e l e g r a m m ® 2010; Jg. 41, Nr. 1
Fortsetzung von Seite 4
Warenzeichen
in
Österreich
und Schweiz
(Beispiele)
Azetylsalizylsäure:
ASPIRIN
(A, CH)
Parazetamol:
MEXALEN
(A)
BENURON
(CH)
delt werden, um 55% und Hospitalisierungen um 59%. 1 Auch
ein 2006 publiziertes Cochrane-Review hatte Oseltamivir bei
ansonsten gesunden Erwachsenen einen positiven Einfluss auf
Grippekomplikationen bescheinigt und sich dabei auf die
KAISER-Analyse gestützt. 2 Dies wurde in einem Kommentar
kritisiert, da acht der zehn eingeschlossenen Studien nicht
vollständig veröffentlicht sind, diese jedoch entscheidend zu
dem errechneten Nutzen beitragen. 3 Bei kritischer Überprüfung
der Daten stellt die Cochrane-Gruppe fest, dass durch
das von KAISER gewählte statistische Verfahren ein systematischer
Fehler entstanden ist. Sie bemühen sich daher für eine
eigene Analyse um die individuellen Patientendaten, die sie jedoch
nicht erhalten. Das aktuelle Update des Cochrane-Reviews
berücksichtigt die KAISER-Analyse daher nicht. Ein signifikanter
Einfluss auf Influenzakomplikationen lässt sich für
Oseltamivir nun nicht mehr nachweisen (Risk Ratio 0,55; 95%
Konfidenzintervall 0,22-1,35). 4
Die Bemühungen der Cochrane-Arbeitsgruppe, die vom
British Medical Journal und dem britischen Fernsehsender
Channel 4 unterstützt werden, bringen allerdings einige Ungereimtheiten
zutage: Die angeschriebenen Autoren der beiden
vollständig publizierten Studien wie auch der Abstracts und
der KAISER-Analyse selbst geben an, sofern sie überhaupt
antworten, die Rohdaten nicht zu haben und verweisen auf
Roche. Der Erstautor des Abstracts der mit Abstand größten
Studie erklärt sogar, überhaupt nicht in die Studie involviert
gewesen zu sein. 5,6 Beim Vergleich der Namen, die in den
Publikationen genannt werden, mit denen auf Unterlagen für
Behörden fallen ebenfalls Widersprüche auf. Zudem melden
sich ehemalige Mitarbeiter einer Agentur für medizinische
Kommunikation und geben an, als „Ghostwriter” (siehe Seite
1) unter anderem das Manuskript einer der beiden vollständig
publizierten Oseltamivir-Studien 7 geschrieben zu haben.
Sie sollen von der Marketingabteilung von Roche eine Reihe
von Schlüsselbotschaften erhalten haben, die im Text vorkommen
mussten, beispielsweise zum großen Gesundheitsproblem
Influenza und dass Oseltamivir die Antwort darauf
sei. 6
Auffällig ist auch, dass der Anteil der randomisierten Patienten,
bei denen im Verlauf tatsächlich Influenza diagnostiziert
wird, in allen Studien mit 46% bis 74% (im Mittel 68%)
erstaunlich hoch ist. Da der Anteil der positiv getesteten Proben
selbst bei hoher Influenzaaktivität üblicherweise nur bei
25% bis 35% liegt, besteht der Verdacht, dass die Einschlusskriterien
strenger waren als in den Publikationen angegeben. 8
Um die Behauptung eines Vorteils von Oseltamivir zu
stützen, überlässt Roche der Cochrane-Gruppe neun Beobachtungsstudien
als Beleg des tatsächlichen („real world”) Effekts.
Das BMJ bittet zwei Statistiker um eine Bewertung. Ihr
Fazit: Von einem realistischen Szenario könne nicht die Rede
sein, da auch bei diesen Untersuchungen strenge Einschlusskriterien
bestanden. Trotz teilweise beträchtlicher methodischer
Mängel ließen die Studien die Schlussfolgerung zu, dass
Oseltamivir Sekundärkomplikationen einer Influenza bei ansonsten
gesunden Erwachsenen reduzieren könnte. Der absolute
Nutzen für die Anwender sei jedoch sehr klein und klinisch
vermutlich ohne Bedeutung. 9
Die beiden Statistiker kritisieren, dass trotz breiter Anwendung
des Neuraminidasehemmers nur in einer der überlassenen
epidemiologischen Studien explizit dessen Sicherheit untersucht
wird. Fragen tauchen zudem auch bei den Daten zu
potenziellen Störwirkungen von Oseltamivir auf: Während die
US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA zwischen 1999
und 2007 insgesamt 1.805 Verdachtsberichte aus aller Welt zu
unerwünschten Effekten dokumentiert, finden sich in der Datenbank
von Roche allein zu neuropsychiatrischen Störwirkungen
im gleichen Zeitraum 2.466 Berichte, von denen 562
(23%) als schwerwiegend eingestuft werden. 8 Aus den FDA-
Daten geht hervor, dass bei unter 20-Jährigen neuropsychiatrische
Effekte wie Verhaltensauffälligkeiten oder Halluzinationen
häufiger berichtet werden als aus der klinischen Erpro-
13
bung bekannte Störwirkungen wie Durchfall, Übelkeit oder
Erbrechen, nicht jedoch bei älteren Anwendern. Nach Schätzungen
aus Japan könnten 3% der Kinder unter Oseltamivir
Verhaltensauffälligkeiten entwickeln. Wenn dem so ist, bleibt
die Frage, warum diese Störwirkung in Zulassungsstudien
nicht aufgefallen ist. 10
Roche betont, den Zulassungsbehörden die in der KAI-
SER-Analyse ausgewerteten Studien überlassen zu haben. Diese
bewerten den Nutzen von Oseltamivir jedoch sehr unterschiedlich:
In Europa wird dem Neuraminidasehemmer zumindest
bei ansonsten gesunden Erwachsenen, um die es in
dem Cochrane-Review und der Auseinandersetzung mit
Roche in erster Linie geht, eine Verringerung von Sekundärerkrankungen
der unteren Atemwege, die mit Antibiotika behandelt
werden, zugestanden. 11 In der US-amerikanischen
Produktinformation wird dagegen ausdrücklich darauf hingewiesen,
dass nicht belegt ist, dass Oseltamivir bakterielle Komplikationen
einer Influenza verhindert. 12 Auch die Informationspolitik
des Herstellers richtet sich offenbar nach dem
Land, für das die Botschaften bestimmt sind: Auf der globalen
Webseite von Roche wird der Nutzen hinsichtlich einer Reduktion
antibiotisch behandelter Atemwegsinfekte und Hospitalisierungen
unter Verweis auf die KAISER-Analyse hervorgehoben.
13 Auf einer „ausschließlich für US-amerikanische
Besucher” bestimmten Internetseite heißt es dagegen, dass
nicht nachgewiesen sei, dass der Neuraminidasehemmer einen
positiven Einfluss auf chronische oder akute respiratorische
Erkrankungen einschließlich Pneumonien, Hospitalisierungen
oder Influenza-assoziierte Todesfälle hat. 14 Im Hinblick auf
Risikopatienten, also Personen mit chronischen respiratorischen
und/oder kardialen Vorerkrankungen sind sich die Zulassungsbehörden
dagegen offenbar einig: Für diese ist ein
Nutzen von Oseltamivir bei Sekundärkomplikationen der Influenza
nicht nachgewiesen. 11,12 Dies gilt übrigens auch für
Immunsupprimierte. 12
Gesundheitsbehörden mit Beratungsfunktion für Patienten
und Fachkreise schätzen den Nutzen von Oseltamivir
deutlich positiver ein: So behauptet das Robert Koch-Institut
seit Jahren unverdrossen, dass Neuraminidasehemmer „einen
statistisch signifikanten Schutz vor Hospitalisierung und tödlichem
Verlauf” gewähren, 15 obwohl die auf Anfrage als Beleg
angeführten Quellen mehr als dürftig sind (a-t 2006; 37: 51).
Auch die US-amerikanischen Centers for Disease Control and
Prevention (CDC) attestieren Oseltamivir, anders als die FDA,
einen Einfluss auf Grippekomplikationen und berufen sich dabei
auf die KAISER-Analyse. 16
� Die wissenschaftliche Basis für die Erwartung, dass Oseltamivir
(TAMIFLU) Sekundärkomplikationen einer Influenza
und Hospitalisierungen verringert, lässt sich nicht halten:
Zweifel bestehen sowohl auf Ebene der einzelnen, überwiegend
nicht vollständig veröffentlichten Studien als auch
hinsichtlich einer gemeinsamen Auswertung dieser Daten.
Auch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA sieht
keine Belege für einen Schutz vor Grippekomplikationen
durch Oseltamivir – weder für Gesunde noch für chronisch
Kranke oder Immunsupprimierte.
� Als nachgewiesener Nutzen des Neuraminidasehemmers
bleibt derzeit nur die klinisch wenig relevante Verkürzung
der Krankheitsdauer bei Gesunden um etwa einen Tag. Ob
Oseltamivir hier aber Vorteile gegenüber einer symptomatischen
Behandlung mit NSAR wie Azetylsalizylsäure (ASPI-
RIN, Generika) oder Parazetamol (BEN-U-RON, Generika)
bietet, ist nicht untersucht. 8
� Für Personen ab 65 Jahren und Patienten mit chronischen
kardialen und/oder respiratorischen Vorerkrankungen
sowie Kinder mit Asthma lässt sich nicht einmal ein Einfluss
auf die Krankheitsdauer sichern (a-t 2005; 36: 62-3). 11
� Die offenen Fragen zum Nutzen und zu den potenziellen
Risiken von Oseltamivir machen erneut deutlich, wie wichtig
es ist, dass Studien zentral registriert und nach Abschluss
veröffentlicht werden (siehe Seite 1).

14
� Wie bei den Impfstoffen gegen Schweinegrippe wird
klar, dass an Bestellung und Einlagerung von Arzneimitteln,
die der öffentlichen Gesundheit dienen sollen, besondere
Maßstäbe an die Absicherung von Nutzen und Schaden anzulegen
sind. Hersteller und Behörden stehen in der Pflicht,
die Nutzenbelege offenzulegen und die Öffentlichkeit nicht
mit Meinungen von Experten abzuspeisen.
(M = Metaanalyse, R = randomisierte Studie)
M 1 KAISER, L. et al.: Arch. Intern. Med. 2003; 163: 1667-72
M 2 JEFFERSON, T. et al.: Neuraminidase inhibitors for preventing and treating
influenza in healthy adults. The Cochrane Database of Systematic Reviews
2009, Issue 4; Stand Mai 2008
3 HAYASHI, K., in JEFFERSON, T. et al.: BMJ 2009; 339: b5106
M 4 JEFFERSON, T. et al.: BMJ 2009; 339: b5106 (8 Seiten)
5 GODLEE, F., CLARKE, M.: BMJ 2009; 339: b5351 (2 Seiten)
6 COHEN, D.: BMJ 2009; 339: b5387 (6 Seiten)
R 7 NICHOLSON, K.G. et al.: Lancet 2000; 355: 1845-50
8 DOSHI, P.: BMJ 2009; 339: b5164 (4 Seiten)
9 FREEMANTLE, N., CALVERT, M.: BMJ 2009; 339: b5248 (3 Seiten)
10 JEFFERSON, T. et al.: Lancet 2009; 374: 1312-3
11 Emea: Europ. Produktinformation TAMIFLU, Stand 23. Okt. 2009, zu
finden unter http://www.ema.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/
tamiflu/tamiflu.htm
12 Roche: US-amerik. Produktinformation TAMIFLU, Stand Aug. 2008
13 Roche: TAMIFLU Media Briefing; 7. Sept. 2009, zu finden unter
http://www.roche.com
14 Roche: http://www.tamiflu.com/hcp/influenza/impact.aspx
15 RKI: Merkblätter für Ärzte – Influenza, Stand Dez. 2009
16 Centers for Disease Control and Prevention: Prevention and Control of
Influenza. MMWR 2008; 57: RR-7
Korrespondenz
COENZYM Q10: ZUSATZ
BEI STATINTHERAPIE ERFORDERLICH?
Eine hiesige Apotheke wendet sich gezielt an die Kunden, die mit einem
CSE-Hemmer behandelt werden. In – für mein Empfinden – ziemlich
dramatischer Weise wird auf spezielle Nebenwirkungen der Statintherapie
hingewiesen, insbesondere auf einen Statin-induzierten Mangel
an Coenzym Q10, der die körperliche Integrität bedroht. Parallel wird
bezeichnenderweise ein entsprechendes Substitutionspräparat beworben.
Ein Zusammenhang zwischen Statintherapie und dem Vorhandensein
von Q10 besteht meines Wissens. Die Frage ist, ob dieser möglichen
Nebenwirkung oder Interaktion eine klinische Bedeutung zukommt. Einige
meiner Patienten haben unter dem Eindruck der Apothekeninformation
ihren Cholesterinsenker abgesetzt.
NN (Name und Anschrift der Redaktion bekannt)
Interessenkonflikt: keiner
Der morbiditäts- und mortalitätssenkende Nutzen von
CSE-Hemmern wie Simvastatin (ZOCOR, Generika) oder
Pravastatin (PRAVASIN, Generika) in der Sekundärprävention
atherosklerotischer Erkrankungen ist durch mehrere randomisierte
kontrollierte Langzeitstudien belegt (vgl. a-t 2004;
35: 56-60). Unter der Einnahme werden jedoch verschiedene
myopathische Beschwerden beobachtet, die von häufigen
leichten Muskelschmerzen bis hin zu sehr seltenen potenziell
tödlichen Rhabdomyolysen reichen. Wie Statine Muskelschäden
verursachen, ist unklar. Einer der diskutierten Theorien
zufolge könnten sie über eine Verringerung intramuskulärer
Coenzym-Q10-Spiegel eine mitochondriale Fehlfunktion hervorrufen.
1,2
CSE-Hemmer blockieren ein Schlüsselenzym der Cholesterinsynthese,
die HMG-CoA-Reduktase (vgl. a-t 2009; 40: 17-
8). Damit hemmen sie jedoch gleichzeitig die Produktion von
Coenzym Q10, da beide aus einer gemeinsamen Vorstufe gebildet
werden. 1,2 Das auch als Ubichinon (von lateinisch
ubique = überall) bezeichnete Coenzym wird im Prinzip in allen
lebenden Zellen synthetisiert und findet sich in der Nahrung
vor allem in Leber, öligem Fisch, Hülsenfrüchten, Nüssen
und verschiedenen pflanzlichen Ölen. Ein behandlungsbedürftiger
Mangel bzw. daraus resultierende Mangelerscheinungen
sind nicht bekannt. Ubichinone sind an der Atmungskette
beteiligt, in der Adenosintriphosphat (ATP) als intrazellulärer
Energielieferant gebildet wird. 3 Bei höher entwi-
a r z n e i - t e l e g r a m m ® 2010; Jg. 41, Nr. 1
ckelten Lebewesen findet dieser Prozess in den Mitochondrien
statt.
In vielen, wenn auch nicht allen epidemiologischen wie
auch randomisierten Studien lässt sich unter Statinen eine Abnahme
der Q10-Plasmaspiegel um bis zu 50% nachweisen. 2
Dies wird in erster Linie auf die statininduzierte LDL-Senkung
zurückgeführt, dem wichtigsten Transportprotein von Coenzym
Q10 im Blut. 1,2 Weniger klar ist, wie sich CSE-Hemmer
auf die Coenzym-Q10-Konzentration in Skelettmuskelzellen
auswirken: In zwei kleinen unkontrollierten Studien steigen
die intramuskulären Spiegel unter täglich 20 mg Simvastatin
sogar signifikant bzw. numerisch an. 1,2 In einem achtwöchigen
randomisierten Vergleich von hochdosiertem Atorvastatin
(SORTIS, 40 mg täglich) oder Simvastatin (täglich 80 mg) mit
Plazebo bei 48 Patienten mit Hypercholesterinämie nehmen
zwar die Coenzym-Q10-Plasmaspiegel unter beiden Statinen
ab. Eine Senkung der intramuskulären Konzentration des Coenzyms
in den unteren als normal definierten Bereich lässt
sich jedoch nur für Simvastatin nachweisen. Da die Funktion
der Mitochondrien per se nicht beeinträchtigt ist, halten die
Autoren es für möglich, dass der verminderte Q10-Gehalt der
Muskelzellen Folge einer Abnahme von Zahl oder Volumen
der Mitochondrien ist und nicht, wie häufig angenommen,
Ursache einer mitochondrialen Fehlfunktion. 4 Noch spärlicher
sind die Daten bei Patienten mit Statin-assoziierter Myopathie:
In einer Untersuchung unterscheiden sich die durchschnittlichen
Muskel-Coenzym-Q10-Spiegel der 18 Betroffenen
nicht von denen einer nicht näher beschriebenen Kontrollgruppe
(n = 118). Zudem findet sich keine Korrelation
zwischen intramuskulärem Spiegel des Coenzyms und der
Muskelstruktur. 5
Statin-assoziierte erniedrigte Blutspiegel von Coenzym
Q10 steigen unter der Einnahme entsprechender Nahrungsergänzungsmittel
wieder an. 1,2 Daten zum Einfluss auf myopathische
Beschwerden sind jedoch spärlich und widersprüchlich:
In einem vierwöchigen randomisierten doppelblinden
Vergleich mit insgesamt 32 Patienten nehmen Schmerzintensität
und dadurch bedingte Einschränkung täglicher Aktivitäten
unter 100 mg Coenzym Q10 signifikant ab, nicht jedoch
unter 400 E Vitamin E. 6 Eine mit 44 Teilnehmern kaum größere,
aber immerhin plazebokontrollierte zwölfwöchige Studie
kommt hingegen zu negativem Ergebnis. 7 In internationalen
Leitlinien wird die Einnahme von Coenzym Q10 wegen der
unzureichenden Datenlage nicht empfohlen. 8,9
Die Anwendung der als Nahrungsergänzungsmittel angebotenen
Substanz ist nicht ohne Risiken: Im Rahmen klinischer
Studien wurden unter Dosierungen zwischen 50 mg und
300 mg pro Tag gastrointestinale Störwirkungen, Anstieg von
Laktatdehydrogenase oder GOT sowie bei Sportlern nach
mehreren Tagen intensiven Trainings eine erhöhte Aktivität
der Plasma-Kreatinkinase als möglicher Hinweis auf Zellschädigungen
beobachtet. 3 Beschrieben sind zudem Interaktionen
mit dem oralen Antikoagulanz Warfarin (COUMADIN, a-t
1994; Nr. 12: 120). Langzeitstudien zu etwaigen chronischen
Effekten von Coenzym Q10 fehlen. Das damalige Bundesinstitut
für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin
(BgVV) hat 2001 Verträglichkeit und mögliche Risiken
als „nicht ausreichend untersucht” eingestuft. 3
� Ein klinischer relevanter Einfluss von CSE-Hemmern auf
die Q10-Konzentrationen im Blut und in Muskelzellen lässt
sich in den bislang vorliegenden Studien nicht erkennen.
Daten zum Nutzen des Coenzyms bei Statin-assoziierter
Myopathie sind spärlich und widersprüchlich.
� Insgesamt ist ein behandlungsbedürftiger Mangel an Coenzym
Q10 nicht bekannt. Potenzielle Anwendungsrisiken
sind unzureichend untersucht.
� Wir raten von der Einnahme der als Nahrungsergänzung
angebotenen Substanz ab. Keinesfalls sollten CSE-Hemmer,
deren morbiditäts- und mortalitätssenkender Nutzen in der
Sekundärprävention atherosklerotischer Erkrankungen ge-
Waren-
zeichen in
Österreich
und Schweiz
(Beispiele)
Atorvastatin:
SORTIS
(A, CH)
Pravastatin:
PANCHOL
(A)
MEVALO-
TIN
(CH)
Simvastatin:
ZOCORD
(A)
ZOCOR
(CH)

Waren-
zeichen in
Österreich
und Schweiz
(Beispiele)
Chitosan:
FORMO-
LINE L112
(CH)
Ginkgo
biloba:
TEBONIN
(A)
TEBOKAN
(CH)
Phenobarbital:
LUMINAL
(CH)
Tolperison:
MYDO-
CALM
(A, CH)
Valproinsäure:
CONVU-
LEX
(A, CH)
a r z n e i - t e l e g r a m m ® 2010; Jg. 41, Nr. 1
sichert ist, wegen einer allenfalls hypothetisch relevanten
Beeinflussung der Coenzym-Q10-Spiegel abgesetzt werden.
(R = randomisierte Studie)
1 SCHAARS, C.F., STALENHOEF, A.F.H.: Curr. Opin. Lipidol. 2008; 19:
553-7
2 MARCOFF, L., THOMPSON, P.D.: J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 49: 2231-7
3 BgVV: Ernährungsmedizinische Beurteilung von Werbeaussagen zu
Coenzym Q10; Stellungnahme vom 20. Apr. 2001
R 4 PÄIVÄ, C. et al.: Clin. Pharmacol. Ther. 2005; 78: 60-8
5 LAMPERTI, C. et al.: Arch. Neurol. 2005; 62: 1709-12
R 6 CASO, G. et al.: Am. J. Cardiol. 2007; 99: 1409-12
R 7 YOUNG, J.M.: et al.: Am. J. Cardiol. 2007; 100: 1400-3
8 McKENNEY, J.M. et al.: Am. J. Cardiol. 2006; 97 (Suppl): 89C-94C
9 PASTERNAK, R.C. et al.: Circulation 2002; 106: 1024-8
DRASTISCHE PREISSTEIGERUNGEN
BEI SAISONALEN GRIPPEIMPFSTOFFEN
Neben dem Thema der „Schweinegrippe” gerät die „normale saisonale”
Grippe fast in Vergessenheit. Die Preise der Impfstoffe aus früheren
Jahren sind jedoch nicht vergessen. Sie unterliegen einer bemerkenswerten
Inflation. So kosten beispielsweise 10 Injektionen GRIPPE-IMPF-
STOFF RATIOPHARM der Saison*:
2005/06 91,39 € 2006/07 100,53 € 2007/08 138,34 €
2008/09 161,02 € 2009/10 172,50 €
Die Preisinflation vom Jahrgang 2005/06 auf 2009/10 beträgt 89%.
In der übrigen Wirtschaft (z.B. Automobil- oder Elektroindustrie) wäre
ein fast 90%iger Preisanstieg über vier Jahre der Tod der Branche, nicht
aber im Pharmabereich, in dem überwiegend die Solidargemeinschaft
bezahlt. An den Preisen für Hühnereier, auf denen der Impfstoff gezüchtet
wird, kann es doch nicht liegen?
W. WILMS (Fachapotheker für Arzneimittelinformation)
D-52074 Aachen
Interessenkonflikt: keiner
Kurz und bündig
Ginkgo-biloba-Extrakt (TEBONIN u.a.) ohne Effekt
auf nachlassende geistige Funktionen: Seit Jahrzehnten
versuchen Senioren, angeregt von Versprechungen wie „TE-
BONIN gibt Ihrem Gehirn neue Energie”, „wirkt direkt auf
die ,Kraftwerke’ der Zellen” (Schwabe GmbH: So wirkt TE-
BONIN; http://www.schwabe.de/schwabe/Arzneimittel/
Tebonin/Wirkung.php), ihre geistige Leistungsfähigkeit mit
Ginkgo biloba zu verbessern. Der Extrakt (240 mg/Tag) hat
jedoch bei gesunden Älteren und jenen mit leichten kognitiven
Einschränkungen im Vergleich zu Plazebo keinen präventiven
Nutzen im Hinblick auf die Entwicklung einer Demenz.
Dies ist das Resultat der sechsjährigen, aus öffentlichen
Mitteln finanzierten GEM**-Studie mit mehr als 3.000
Senioren, die bei Studieneinschluss im Mittel 79 Jahre alt
waren (a-t 2009; 40: 29-30; DeKOSKY, S.T. et al.: JAMA 2008;
300: 2253-62). In sekundären Analysen der GEM-Studie wird
jetzt geprüft, ob sich der Extrakt dennoch beispielsweise kurz-
oder mittelfristig positiv auf mentale Fähigkeiten wie das
Gedächtnis auswirkt. Aber auch hier erweist sich Ginkgo als
nicht wirksam – weder auf die kognitiven Fähigkeiten
insgesamt noch hinsichtlich einzelner Funktionen. Die geistige
Leistungsfähigkeit im Zusammenhang mit normalem Altern
wird genauso wenig positiv beeinflusst wie jene bei Senioren
mit bereits bestehenden leichten kognitiven Einschränkungen.
Für ältere Anwender mit kardiovaskulären Vorerkrankungen
könnte der Ginkgo-biloba-Extrakt nach einer explorativen
Auswertung sogar ein erhöhtes Demenzrisiko bedeuten. Hämorrhagische
Schlaganfälle kommen bei Ginkgo-Anwendern
in dieser Studie doppelt so häufig vor wie unter Plazebo (1,0%
vs. 0,5%; SNITZ, B.E. et al.: JAMA 2009; 302: 2663-70). Aufgrund
der inkonsistenten Daten sehen wir auch in der Therapie
der Demenz keine überzeugenden Belege für einen Nutzen
von Ginkgo-biloba-Extrakt. Wir raten von der Einnahme ab,
–Red.
* Preise lt. Apotheken-„Lauertaxe” vom 1. Jan. 2010
** GEM: Ginkgo Evaluation of Memory
Netzwerk aktuell
15
Vasculitis allergica unter Tolperison (MYDOCALM, VI-
VEO, Generika): Wegen Spastik des linken Armes nach einem
mehrere Jahre zurückliegenden Schlaganfall erhält eine 85jährige
Frau das Muskelrelaxans Tolperison (VIVEO). Nach
dreitägiger Einnahme entwickelt sich eine blasenbildende
nekrotisierende Vasculitis allergica, die drei Monate später
noch nicht vollständig abgeheilt ist (NETZWERK-Bericht
15.336). Dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
(BfArM) liegen zu Tolperison drei Berichte über eine
auch als Vasculitis allergica bezeichnete leukozytoklastische
Vaskulitis vor, darüber hinaus je ein Bericht über toxische epidermale
Nekrolyse und STEVENS-JOHNSON-Syndrom
(Schreiben des BfArM vom 1. Dez. 2009). Schwere allergische
Reaktionen unter Tolperison sind bekannt (a-t 2004; 35: 51).
Hinweise auf Vaskulitiden oder schwere bullöse Hautreaktionen
fehlen in den aktuellen Fachinformationen von Tolperisonpräparaten
wie MYDOCALM oder VIVEO (Strathmann:
Fachinformation MYDOCALM, Stand Nov. 2008; Orion
Pharma: Fachinformation VIVEO, Stand Mai 2008). In Bezug
auf das in Ungarn zugelassene Tolperisonpräparat MYDERI-
SON stellt die Europäische Arzneimittelbehörde EMEA (jetzt
EMA genannt) im Oktober 2009 fest, dass die Vorteile nicht
die Risiken aufwiegen. Die Behörde lehnt daher eine Zulassung
in weiteren Ländern ab und empfiehlt die Rücknahme
der Zulassung in den Ländern, in denen sie bereits erfolgt ist
(EMEA: Monthly report from the CHMP October meeting,
30. Okt. 2009; zu finden unter http://www.ema.europa.eu/
whatsnew/oct09.htm). Auf unsere Anfrage nach Belegen der
Wirksamkeit überlässt uns der VIVEO-Hersteller Orion Pharma
eine Beobachtungsstudie mit 28 Patienten und Übersichten
ohne Aussagekraft (Orion Pharma: Schreiben vom
22. Dez. 2009). Vom MYDOCALM-Hersteller Strathmann
erhalten wir trotz mehrfacher Anfragen gar keine Studien. Wir
raten von der Anwendung ab, –Red.
Nebenwirkungen
BEDROHLICHE INTERAKTIONEN
MIT CHITOSAN (FORMOLINE L112 U.A.)
Das als Schlankheitsmittel beworbene Medizinprodukt
Chitosan (FORMOLINE L112 u.a.), auch als Poliglusam bezeichnet,
ist ein Polymer, das Nahrungsfette im Verdauungstrakt
binden und deren Absorption reduzieren soll. Interaktionen
mit lipophilen Arzneimitteln sind daher zu erwarten, jedoch
unzureichend untersucht.
Italienische Ärzte berichten aktuell über zwei 29 bzw. 35
Jahre alte Frauen mit Epilepsie, die seit mehreren Jahren unter
Valproinsäure (ORFIRIL, Generika) bzw. Valproinsäure plus
Phenobarbital (LUMINAL u.a.) anfallsfrei sind. 1 Sie beginnen
mit der Einnahme von Chitosan, um ihr Körpergewicht zu
senken. Gewichtszunahme ist als sehr häufige Folge der Einnahme
von Valproinsäure bekannt. 2 Innerhalb weniger Tage
nach Einnahme von täglich 1 g bzw. 0,5 g Chitosan treten epileptische
Anfälle auf, bei einer Anwenderin auch nach Reexposition.
1 Obwohl beide Valproinsäure vorschriftsmäßig einnehmen,
ist diese im Blut nicht nachweisbar. Die Autoren vermuten,
dass das lipophile Antiepileptikum an Chitosan gebunden
oder dass der enterohepatische Kreislauf von Valproinsäure
über eine Beeinflussung der Darmflora durch das Polymer
gestört wird. 1 Dem Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte liegt darüber hinaus eine Verdachtsmeldung
aus Japan zu einer 19-jährigen Frau vor, in der die gleiche Interaktion
mitgeteilt wird. 3
In den Gebrauchsinformationen von Chitosan (z.B. von
FORMOLINE L112) wird darauf hingewiesen, dass das Polymer
die Aufnahme fettlöslicher Wirkstoffe vermindern kann.

16
Arzneimittel und fettlösliche Vitamine sollen deshalb mindestens
vier Stunden vor oder nach Chitosan eingenommen werden.
4 Diese Vorsichtsmaßnahme scheint jedoch nicht auszureichen.
Zumindest für eine der Frauen wird bestätigt, dass sie
dieses Intervall eingehalten hat. 5
In einem weiteren Bericht über einen 83-jährigen Mann
mit zuvor konstanter INR von 2,0 bis 3,0 unter täglich 2,5 mg
Warfarin (COUMADIN) steigt diese unter Einnahme von
zweimal täglich 1,2 g Chitosan auf über 9, reproduzierbar
nach erneuter Einnahme. Die Autoren halten eine Interaktion
aufgrund einer Chitosan-bedingten verminderten Aufnahme
des fettlöslichen Vitamin K für wahrscheinlich. 6
Die Einstufung als Medizinprodukt (a-t 2002; 33: 3-4) und
der Vertrieb auch in Nahrungsergänzungsmitteln können dazu
beitragen, dass Patienten keine Wechselwirkungen vermuten
und die Verwendung von Chitosan ihren Ärzten nicht berichten.
Der Nutzen des Mittels ist unzureichend belegt: In einer
Metaanalyse 15 randomisierter Studien mit 1.219 adipösen
oder übergewichtigen Teilnehmern, die vier bis maximal 24
Wochen lang Chitosan oder Plazebo einnehmen, wird nur ein
geringer Effekt von Chitosan auf das Gewicht (-1,7 kg; 95%
Konfidenzintervall [CI] -2,1 kg bis -1,3 kg) errechnet. Bei Beschränkung
auf qualitativ höherwertige und größere Studien
sowie auf solche mit längerer Therapiedauer ist der Effekt
noch kleiner (im Mittel -0,55 kg bis -0,81 kg). 7
� Das als Schlankheitsmittel angebotene Chitosan (FOR-
MOLINE L112 u.a.) kann die Absorption lipophiler Substanzen
behindern.
� Bei Kombination mit Valproinsäure (ERGENYL, Generika)
oder Warfarin (COUMADIN) sind Wirkverlust mit epileptischen
Anfällen bzw. Zunahme der Blutungsneigung beschrieben.
� Das Gewicht wird mit Chitosan nicht relevant reduziert.
(M = Metaanalyse)
1 STRIANO, P. et al.: BMJ 2009; 339: b3751
2 Lundbeck GmbH: Fachinformation CONVULEX Kapseln bzw. Tropfen,
Stand Aug. 2009
3 BfArM: Schreiben vom 21. Dez. 2009 und 5. Jan. 2010
4 Biomedica Pharma-Produkte GmbH: Gebrauchsinformation
FORMOLINE L112, Stand Nov. 2008
5 STRIANO, P.: Schreiben vom 23. Dezember 2009
6 HUANG, S.S. et al.: Ann. Pharmacother. 2007; 41: 1912-4
M 7 JULL, A.B. et al.: Chitosan for overweight or obesity. The Cochrane
Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4; Stand 31. Aug. 2007
BRUSTKREBS UNTER FINASTERID
(PROSCAR, PROPECIA, GENERIKA)
Bereits seit Mitte der 1990er Jahre besteht der Verdacht,
dass der bei benigner Prostatahyperplasie und androgenetischer
Alopezie verwendete 5-alpha-Reduktasehemmer Finasterid
(PROSCAR, PROPECIA, Generika) Brustkrebs auslösen
kann (a-t 1996; Nr. 10: 93).
Nach einer Mitteilung der britischen Arzneimittelbehörde
MHRA liegen weltweit 53 Meldungen über Brustkrebs unter
Finasterid vor – 50 Berichte unter der 5-mg-Dosis zur Therapie
der benignen Prostatahyperplasie und 3 unter 1 mg bei
Alopezie. 27 Betroffene hatten den Reduktasehemmer mindestens
ein Jahr lang eingenommen. 1 Dem Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte sind aus dem Inland 7 Berichte
über Brustkrebs unter Finasterid zugegangen. Über Gynäkomastie
wird unter dem Mittel 32-mal berichtet. 2 Durch
Finasterid ausgelöste Störwirkungen an der Brust wie Gynäkomastie,
Berührungsempfindlichkeit, Spannungsschmerz, Sekretion
oder Knoten können dazu beitragen, dass Patienten
häufiger untersucht werden und Brustkrebs daher häufiger
festgestellt und berichtet wird als unter anderen Medikamenten.
Andererseits können derartige Beschwerden auch als bekannte
Störwirkung von Finasterid fehlgedeutet werden, obwohl
ihnen ein Mammakarzinom zu Grunde liegt. Aufgrund
der ihr vorliegenden Berichte hat die Arzneimittelkommission
a r z n e i - t e l e g r a m m ® 2010; Jg. 41, Nr. 1
A 4330 E Postvertriebsstück Entgelt bezahlt
A.T.I. Arzneimittelinformation GmbH, Bergstr. 38 A, Wasserturm, D-12169 Berlin
der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) deshalb 2008 empfohlen,
Patienten darauf hinzuweisen, bei solchen Veränderungen an
der Brust umgehend den Arzt zu informieren. 3 Anstieg von
Estradiol, ausgelöst durch den unter Finasterid beobachteten
Anstieg des Testosterons im Blut um 10% bis 20%, erscheint
der britischen Behörde als möglicher und plausibler Mechanismus
für die Entstehung von Brustkrebs. Aus kontrollierten
klinischen Studien mit einer Dauer von über einem Jahr errechnet
sie eine Brustkrebs-Inzidenz unter Finasterid von 7,82
pro 100.000 Patientenjahre (95% Konfidenzintervall [CI]
3,73-16,41) gegenüber 3,84 ohne Finasterid (95% CI 1,24-
11,91). 1
In den Fachinformationen von Finasterid-Präparaten soll
künftig vor Brustkrebs gewarnt werden. Zudem sind die Anwender
ähnlich der Empfehlung der AkdÄ aufzuklären. 1,2
� Finasterid (PROSCAR, PROPECIA, Generika) steht in
Verdacht, Brustkrebs auszulösen. Auch klinische Studien
lassen einen Trend zu mehr Brustkrebserkrankungen unter
dem 5-Alpha-Reduktasehemmer erkennen.
� Bei behandlungsbedürftiger benigner Prostatahyperplasie
sind Alphablocker wie Doxazosin (CARDULAR PP URO,
Generika) Mittel der Wahl. Finasterid allein oder als Zusatz
kommt nur in Betracht nach sorgfältiger Aufklärung über
die ungeklärten Langzeitrisiken einschließlich einer möglichen
Gefährdung durch aggressive Prostatakarzinome (a-t
2003; 34: 70) bei Versagen der Monotherapie mit Alphablockern
oder für Männer mit einem PSA-Spiegel über 4 ng/ml
bzw. einem Prostatavolumen über 40 ml (a-t 2004; 35: 13-4).
� Von der Anwendung bei androgenetischer Alopezie raten
wir ab (a-t 1999; Nr. 2: 22-3).
1 MHRA Public assessment report: The risk of male breast cancer with
finasteride, Dez. 2009; http://www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-p/
documents/websiteresources/con065504.pdf
2 BfArM: Schreiben vom 28. Dez. 2009
3 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Dt. Ärztebl. 2008; 100: A-
2482; http://www.akdae.de/20/20/Archiv/2008/20081114.html
arznei-telegramm® (Institut für Arzneimittelinformation),
Bergstr. 38 A, Wasserturm, D-12169 Berlin, Telefax: (0 30) 79 49 02 20,
Email: redaktion@arznei-telegramm.de und vertrieb@arznei-telegramm.de
Im Internet: http://www.arznei-telegramm.de
Herausgeber: A.T.I. Arzneimittelinformation Berlin GmbH
Redaktion: W. BECKER-BRÜSER, Arzt und Apotheker (verantw.),
U. BUCHHEISTER, Ärztin, Dr. med. H.R. GIECK, J. HALBEKATH, Ärztin,
Dr. med. A. JUCHE, B. KERN, Apothekerin, Prof. Dr. med. M. M. KOCHEN,
Dr. med. A. von MAXEN, Prof. Dr. med. I. MÜHLHAUSER, Prof. Dr. med.
K. QUIRING, S. SCHENK, Ärztin, Prof. Dr. med. P. S. SCHÖNHÖFER,
R. SIEWCZYNSKI, Arzt, Dr. med. H. WILLE, Dr. rer. physiol. B. WIRTH
Das arznei-telegramm® (a-t) erscheint monatlich, Bezug im Jahresabonnement,
Kündigung drei Monate zum Jahresende.
Das a-t wird ausschließlich über die Abonnements finanziert.
Jahresbezugspreis für Ärzte, Apotheker und andere Angehörige der Heilberufe
50,30 €, für Studenten (Nachweis erforderlich) 34,60 €.
Für Firmen, Behörden, Institutionen mit Mehrfachlesern 100,60 €.
Ausland: zzgl. 8 € Versand; bitte Zahlungen gebührenfrei für Empfänger
vornehmen, ggf. anfallende Bankspesen werden nachberechnet.
Die im Heft angegebenen Internet-Adressen werden am Tag der Drucklegung
auf Verfügbarkeit geprüft. Die gewählten Produktbezeichnun-
gen sagen nichts über die Schutzrechte der Warenzeichen aus.
© 2010, A.T.I. Arzneimittelinformation Berlin GmbH
Waren-
zeichen in
Österreich
und Schweiz
(Beispiele)
Doxazosin,
bei Prostatahyperplasie:
PROSTA-
DILAT
(A)
Finasterid,
bei Alopezie:
PROPECIA
(A, CH)
Finasterid,
bei Prostatahyperplasie:
PROSCAR
(A, CH)