Membran, Nerv (Skript)

~100nm
Na/K-ATPase
PIP 3

1. Fick´sches Diffusionsgesetz
F
V = D (C 1 - C2)
Diffusion
V Diffusion = Diffusionsstrom, z.B. Gasstrom
~
Löslichkeit
Mol.gew.
F = Diffusionsfläche
d = Diffusionsstrecke
(C 1 - C2 C2 )
= Konzentrationsdifferenz, z.B. Partialdruckdifferenz
zwischen Alveole und Blut
Diffusion braucht 53 Tage für 10 cm
12,75 h für 1 cm
7,5 min für 1 mm
0,46 ms für 1 micrometer
4,6 �s für 0,1 �m = 100nm (Membrandicke)
d

Äquivalentmasse =
mol / Wertigkeit
Einheit: val
(engl.: eq)
□ val und mol sind
für 1-wertige Ionen
gleich
□ für 2-wertige
Ionen gilt:
1 val Ca++ =
1 mol Ca++ / 2
→
1 mol Ca++ =
2 val Ca++
Zucker, Glycogen
Aminosäuren
Fettsäuren, Fette
etc.

Ursachen des Membranpotentials
1. Diffusionspotential 90%
2. Donnan-Potential 2%
3. Elektrogene
z.B. Na/K-ATPase (3 + /2 - )
Ionenpumpen 8%

Zu 1.
Poren = Kanäle
Membran insbesondere durchlässig für K + , weniger für Na +
und Cl -

In einen 1000x tieferen Würfel (als oben) werden von intranach extrazellulär
nur ca. 6000
K + -Ionen
= 1 nm
(0,006%) verschoben, um K + -Gleich-
gewichtspotential zu erreichen!
Zum Vergleich:
1 µm3 der intrazellulären Flüssigkeit enthält 108 K + -Ionen (100 000 000 K + )

Spannungsunabhängige
K + -Kanäle (z.B.KCNK)
= Leckkanäle
- +

* *
*
*unspezifische Kationenkanäle
TWIC
TREK1-3
*
*
TRAAK
TASK1-3 Am Ruhemembranpotential (RMP) beteiligt

Nernst-
Gleichung
Gleichgewichtspotential =
E Ion
E = equilibrium
R = allgemeine Gaskonstante (Teilchenzahl)
F = Faradaykonstante (Ladung der Teilchen)
T = absolute Temperatur (°K)
z = Wertigkeit des betreffenden Ions
für Säugetier und
Körpertemperatur
E Ion
=
R . T [Ion] außen
z .
ln
F [Ion] innen
-61 mV [Ion] innen
log
z [Ion] außen

Gleichgewichtspotential Kalium
E Kalium =
=
-61 mV [K + ] innen
z [K + log
] außen
-61 mV 145 mM
log
1 4,5 mM
=
-91 mV

Gleichgewichtspotential Natrium
E Natrium =
-61 mV [Na + ] innen
z [Na + log
] außen
-61 mV 12 mM
log
1 145 mM
=
+ 66 mV

Fettzelle
Neuron
Muskel
Diese Abweichung ist ein Hinweis auf eine gewisse Ruheleitfähigkeit
für Na + , die umso mehr zum Tragen kommt je weiter sich das Membranpotential
vom Na-Gleichgewichtspotential entfernt !
3

Gleichgewichtspotential Calcium
E Calcium =
-61 mV [Ca ++ ] innen
z [Ca ++ log
] außen
-61 mV 0,00013 mM
log
2 1,3 mM
=
+ 120 mV

Na + -K + -ATPase transportiert
3 Na + nach außen u. 2 K + nach innen unter 1 ATP-Verbrauch
Pumprate ↑ wenn ↑ [Na + ] intrazellulär ( bzw. ↑ [K + ] extrazellulär )

Goldman-Gleichung:
P Permeabilitätskoeffizienten
der Membran
In
P K
Ruhe:
: P Na
: P Cl
= 1 : 0,04 : 0,45
d.h. die Permeabilität ist für K + -Ionen
25mal so groß
wie für Na + -Ionen
µ . R
Permeabilität P=
. T
d . F
µ= Ionenbeweglichkeit
d=Dicke der Membran
E M
�
R
.T
F
� � �
PNa [ Na ] � o PK [ K ] � o PCl [ Cl ] i
ln
� � �
P [ Na ] � P [ K ] � P [ Cl ]
Na i K i Cl o

1/R =
*Ohm`sches Gesetz R = U / I
g = Leitfähigkeit [pS]
I = U / R
I = U .
Die Größe des Ionenstroms über die Membran wird bestimmt
durch die treibende Kraft : U = EM -EIon *
zu Deutsch:
Georg Simon Ohm, 1789-1854,
aus Erlangen
IIon= (EM ( Differenz zwischen aktuellem Membran-
speziellem Gleichgewichtspotential )
g
-EIon) . gIon und
mal Leitfähigkeit des Ions ergibt die Ionenstromstärke

GHK-Gleichung (Goldman – Hodgkin – Katz)
„constant
oder
field
equation“
(weil sie, streng genommen, nur für konstante elektrische Felder gilt)
E Membran
E M =
=
g K
g M
gKEK + gNaENa g K
+ g Na
E K + g Na
g M
E Na
+ gCaECa + g Ca
+ gClECl + gCl = gges. = gM + g Ca
g M
E Ca
+ g Cl
g M
E Cl
oder
-91 mV +66 mV +120 mV zwischen -25 mV
und -90 mV, je nach
Zelltyp
.
. . . . .

Ein
Gleichgewichtspotential
E Chlorid =
von Chlorid
-61 mV [Cl- ] innen
z [Cl- log
] außen
-61 mV 4 mM
log
-1 120 mM
=
-90 mV

2
Na-K-2Cl-
Transport
(blockiert durch
Furosemid
= Lasix R )
K-Cl-Cotransporter

NKCC1
Gleichgewichtspotential Chlorid in sensorischen
Neuronen (ggl. spinalia, trigem., nodosum, jugulare)
innen
KCC2
E Chlorid =
-61 mV [Cl- ] innen
z [Cl- log
] außen
-61 mV 45 mM
log
-1 120 mM
_~
-
26
mV

Präsynaptische Hemmung (durch Depolarisation!)
(Interneuron)
GABA A
GABA
Cl
Glu.
-
AMPA-
(sensorisch)

“Umkehrpotential”
am Beispiel von Cl -
in (postsynaptischen) Neuronen
stark
depolarisiert
schwach
depolarisiert
MP bei völliger
Ruhe ~ E Cl
hyperpolarisiert
g Cl
Glycin
GABA
g Cl
Umkehrpotential
g Cl
Cl -
1 chemischer Gradient
2 elektrischer Gradient
3 Differenz (Nettogradient)

Schwellenpotential
(= Schwelle)
normal ca. 20 mV
über Ruhepotential
Strompulse
elektr.Reize
„Lokale Antwort“
= unterschwellige Antwort
→ nicht fortgeleiteter
Erregungszustand

ei “Vergiftung
Vergiftung” der K + -Kan Kanäle le
durch 4-Aminopyridin 4 Aminopyridin +
Tetraethylammonium
Ursachen der Nachhyperpolarisation:
► gK ist noch nach Erreichen des ursprünglichen Ruhepotentials erhöht
► auch eine erhöht Pumprate der Na + -K + -ATPase kann dazu beitragen
(nur nach Salven von Aktionspotentialen)

Evolution der Nervenfasern verbessert deren Ökonomie

Nachhyperpolarisation
Nachdepolarisation

Aktionspotential
Nerv :

�
�
Differenzverstärker
nur bei unterbrochener
Leitung von E1 nach E2
oder bei fern liegender
E2 (pseudounipolare
Ableitung)

einwärts auswärts
Na + K +
Ort der
Ableitung
Ausbreitungsrichtung des AP
sind die “elektrotonische” Grundlage
der Weiterleitung des Aktionspotentials

Strömchentheorie
(nach Hermann)
Dipol
Dipol weist (außen) von
– nach +
(erregt) (nicht erregt)
↓

Kontinuierliche AP-Leitung
im Beispiel:
Fortpflanzungsgeschwindigkeit des AP = 1 m/s

Ranvierscher
Schnürring
Immuncytochemische
Färbungen
(Fehlfarben)
rot: versch. Na + -Kanäle
blau/grün: versch. K + -Kanäle

Schwann-Zellen

Saltatorische
Erregungsweiterleitung

Zeitkonstante �
R i
= R Membran
.
C Membran

Längskonstante
�
~
R Membran
R innen
:

Wovon hängt die Leitungsgeschwindigkeit der Erregung (AP) ab ?
Einflüsse auf die Leitungsgeschwindigkeit
► Größe
► Abstand
► Temperatur
des Na + -Einstroms
Ruhepotential
→
je
–
→
je
Schwelle
höher, desto
(LG):
größer, desto
→
größer
je
größer
kleiner, desto
LG ( Q 10 ~ 1,8 -
► Faserdurchmesser� je dicker, desto größer LG
-wegen elektrotonischer
Zeitkonstante �→
�
= R M
·C M
(R M
je kleiner �,
LG (Alter )
größer
2 )
Ausbreitung der Potentialänderung
desto größer LG
Membranwiderstand, C M
R M ändert sich nicht mit Axondurchmesser
C M
wächst zwar mit der
Oberfläche (C M
~ 2r
Membrankapazität)
.
����
:
LG
sinkt aber mit Dicke
und Zahl der Myelinschichten (1/Cges=1/C1+1/C2+…1/Cn) Cave : Wenn das Ruhepotential durch Depolarisation in Schwellennähe rückt,
kommt es zur Inaktivierung der Na-Kanäle und ... letztlich zur Verlangsamung
der NLG (z.B. diabetische Polyneuropathie ).

ff. Leitungsgeschwindigkeit
-sie steigt mit der
-
-
Längskonstante
�
~
�der elektrotonischen Ausbreitung� :
R Membran
R innen
steigt mit dem Membranwiderstand,
d.h. mit dem Grad der Myelinisation
(RM ges=R1+R2+…Rn
AP könnte mehrere Schnürringe überspringen
(“Sicherheitsfaktor”),
tut’s aber im gesunden Nerven nicht. Warum?
)
steigt mit dem Axonkaliber (sinkendem
Innenwiderstand) Ri ~ 1/r2 . �

Afferenzen Erlanger-
Gasser Efferenzen
Haut
A� Mechanozeption
A� Thermozeption (kalt),
Nozizeption
C Thermozeption (warm),
Nozizeption
Lloyd-
Hunt
Peripherer Nerv
Muskel
C Vasokonstriktoren,
Sudomotoren, Piloarrektoren
Ia Intrafusale Spindelafferenzen �� -Motoneurone
Ib Sehnenorgane
A�
II sekund. Spindelafferenzen
III Mechanorezeption,
A� II ��-Motoneurone
Nozizeption
A�
IV Mechanorezeption,
Nozizeption
C IV Vasokonstriktoren

TTX
www.dr-bernhard-peter.de/Apotheke/Gifte/Tetrodotoxin.htm

Funktionelle Anatomie des Kugelfisches;
die besonders giftigen Organe sind rot unterlegt

Mammalian voltage-gated sodium channel
� subunits
Type
NaV1.1 NaV1.2 NaV1.3 NaV1.4 NaV1.5 NaV1.6 NaV1.7 NaV1.8 Na V
Gene
Symbol
SCN1a
SCN2a
SCN3a
SCN4a
SCN5a
Name
type I
type II
type III
SkM1 (�1)
SkM2 (�1)
Primary
Tissue
CNS, heart
CNS
fetal brain
skeletal muscle
heart
Present
in DRG
+
+
+ --
Function
in vitro
+
+
+
+
+
+
SCN8a
SCN9a
NaCh6
PN1
CNS, glial cells
SCG, CNS
+
+ +
1.9
SCN10a
SCN11a
SCN7a
SNS (PN3)
NaN (SNS2)
PNS
PNS
+
+
+
+
+
TTX
sensitivity
Na X - ( )
courtesy John N. Wood
+
+
+
+
-
+
+
-
-
NaG sciatic nerve, lung +

3-dimensionale
Ansicht

TTX
α-UE ~260kDa
Ionenkanal, ein Tetramer aus
4 Proteinen, je 6 Transmembrandomänen
V-VI poreform. unit
IV-voltage sensor
Selektivitätsfilter
Inaktivierungschleife
TTX, Phosphorylierung
(e.g.lidocain)
β-UE~33kDa
Verankerung
Modulation
Verteilung -> Funktionalität

Selektivitätsfilter

“steady state”- Inaktivierung und Aktivierung
sind potentialabhängig
50%
inaktiviert
100%
50%
0%
Aktivierung

Nav1.7 is a critical switch at nerve terminals
Sensitisation
amplification
Sensory Transduction Spike
Action Potential
prim.depolarisation trigger inactivation resist.
Nav1.9 Nav1.7 Nav1.8
Peter W. Reeh
Dept. Physiology
courtesy John N. Wood
TRPs
ASICs
P2Xs
GPCRs
etc
Em (mV)
3.5
-130 100
-4
current
(nA)
(Nav
1.1
etc.)
University of
Erlangen-Nuremberg
Erlangen Nuremberg
Germany

�����
Human mutations in
Gain of function
Nav1.7 α-subunits subunits
mod. from Dib-Hajj et al. 2009 (Brain Res. Rev.)
on chrom.2
�����
Loss of function

Sensitisation
amplification
Nav1.9 Nav1.7 Nav1.8
courtesy John N. Wood
Nav1.8
Sensory Transduction Spike
Action Potential
prim.depolarisation trigger inactivation resist.
TRPs
ASICs
P2Xs
GPCRs
etc
resists inactivation
Em (mV)
3.5
-130 100
-4
current
(nA)
(Nav
1.1
etc.)

Fraction of Current
Slow steady-state steady state inactivation of Na V1.8
1.8
but not Na V1.7
1.7 currents is cold resistant
in transfected HEK293 cells
g Nav1.7 h Nav1.8
i
1
.8
.6
.4
.2
0
-120 -100 -80 -60 -40 -20
prepulse potential, mV
Fraction of Current
1
.8
.6
.4
.2
0
-120 -100 -80 -60 -40 -20
prepulse potential, mV
Normalized Current
n.s.
current at 30 °C
*
-120
mV -80
mV
20°C
*
Nav1.8
Nav1.7
*
-120
mV -80
mV
V h
10°C Temp.
Andreas Leffler in :
Zimmermann et al. (2007) Nature

Painless freezing Na V1.8
1.8 knockout
Photo
C. Forster
Cold Plate
**
(0°C) (0 C)
WT NaV1.8-/- Cruz M. Cendan in :
Zimmermann et al. (2007) Nature

1. Reiz 2. Reiz
Refraktärzeit
chwelle

It -
Kurve
Rheobase: minimale Reizstärke, die bei „unendlicher“ Reizdauer eben noch eine
Erregung auslösen kann (eine Reizdauer von 8 - 10 ms ist bereits ∞ lang)
Chronaxie: Reizdauer bei doppelter Rheobase = geringster Aufwand an Reiz -
energie (I x t = minimal)

Akkommodation

Wechselstromreizung von Nerven

Ca ++ /H + -
Abhängigkeit der Erregbarkeit
und/oder [H + ]
respiratorische Alkalose,
z.B. Hyperventilation� Tetanie
und/oder [H + ] : metabolische
Azidose,
z.B. Coma diabeticum