7. 5-Gliedrige Heterocyclen 7.6 Indol

7/9/12
Chemie der Heterocyclen
Teil 2
Dr. Georg Manolikakes
Sommersemester 2012

5. 3-Gliedrige Heterocyclen
5.1 Oxirane (Epoxide)
Vorkommen und Verwendung:
- v.a. als wichtige Intermediate in der stereoselektiven und -spezifischen Synthese komplexer Moleküle
- Zwischenprodukte in biochemischen Prozessen (Benzol-Epoxid - karzinogen, Squalenepoxid -
Steroidbiosynthese)
- Epoxidharze
- vereinzelt in Naturstoffen oder Medikamenten
7/9/12
O
Cl
Epichlorhydrin
MeO
MeO
O
Glycidol
OMe
OH
O
H
N
O
O
CKD-731
O
OH O
O
CO 2Me
juvenile hormone of the sphinx moth
Me
1

5. 3-Gliedrige Heterocyclen
5.1 Oxirane (Epoxide)
Chemische Eigenschaften und Reaktionen:
-Ringöffnung durch Nukleophile:
stereospezifisch
Regioselektivität abhängig von Substrat und Bedingungen)
Nukeophile: H 2 O, ROH, RNH 2 , R-Met, Hydride
säure- oder basen-katalysiert
-Desoxygenierung zu Alkenen:
- Isomerisierung zu Carbonylen:
7/9/12
R
O
O
R R
LA
Nu
O
R R
PPh 3
R
!
O
R
R
und/oder
R
Nu
R
OH
R
O
2

5. 3-Gliedrige Heterocyclen
5.1 Oxirane (Epoxide)
Darstellung:
1) Intramolekulare nukleophile Substitution (3-exo-tet):
-Darzens Glycidestersynthese
- Corey-Chaykovsky-Reaktion
7/9/12
a
O
O
O
Ph H
+ Br
OEt
O
R 1 R 2
b
c
Me 3SO + I -
NaH
R 1
R 2
O
- O
NaOEt
LG
Ph
O
CO 2Et
3

5. 3-Gliedrige Heterocyclen
5.1 Oxirane (Epoxide)
Darstellung:
2) Epoxidierung von Olefinen:
Viele verschiedene Varianten:
- Labor: - technisch:
CO3H O Metal-Katalysator (Ag, Mo, Re, Mn, …)
O
+ Oxidationsmittel (ROOH, H2O2 , O2 ,…)
Asymmetrisch:
Sharpless, Jacobsen, Shi
7/9/12
Cl
mCPBA DMDO
R 1
a
R 2
O
b
c
[O]
R 1
O
R 2
4

5. 3-Gliedrige Heterocyclen
5.2 Aziridine
Vorkommen und Verwendung:
- nützliche Synthesebausteine
- vereinzelt in Naturstoffen
- Verwendung in Krebsmedikamenten
H 2N
Me
7/9/12
O
O
N
O
O
OMe
Mitomycin C
NH 2
NH
N
N
O
O
N
Triaziquon
H
N
Cl Cl
N +
Cl
Cl H
-
N-Lost
5

5. 3-Gliedrige Heterocyclen
5.2 Aziridine
Chemische Eigenschaften und Reaktionen:
-Reaktion mit Elektrophilen:
7/9/12
H
N
H +
N +
H H
NH + Cl CO2Et pKa = 8
NEt 3
NH + CN N
N
R
N
CO 2Et
!G = 71 kJ/mol
CN
N
R
6

5. 3-Gliedrige Heterocyclen
5.2 Aziridine
- Ringöffnung durch Nukleophile
stereospezifisch
Regioselektivität abhängig von Substrat und Bedingungen
säurekatalysiert besonders effizient
Schädigung der DNA
Cl
7/9/12
H
N
O
P
NH
O
N
Cl
Cl
Cl
Cyclophospamid
Cl
N +
H
+
H 2N
HN
O
N
N
N
Z
NH
H 2N
HN
O
N
H + /H 2O
N +
N
Z
H
N
HO
N +
N
Z
O
Quervernetzung der DNA
N
NH 2
NH
NH 2
7

5. 3-Gliedrige Heterocyclen
5.2 Aziridine
Darstellung
1) Intramolekulare Substitution
7/9/12
O
1) NaN 3
2) PPh 3
H 2N
OH
SOCl 2
a
H 2SO 4
R
N
b
c
H 3N
H 3N
Cl -
Cl
PPh 3, DEAD
(Mitsunobu-Reaktion)
O SO3
KOH
KOH
H
N
8

5. 3-Gliedrige Heterocyclen
5.2 Aziridine
Darstellung
2) Aus Aziden und Alkenen
3) Aminohalogenierung
7/9/12
R-N 3
R
a
R
+
R
N
b
c
R R
RNH 2
X +
Kat
!
oder
R
h" N
R
N
R R
TsNClNa
10 % R4N + OH
Br -
3 NTs
OH
R R
9

5. 3-Gliedrige Heterocyclen
5.2 Aziridine
Darstellung
4) Iminoiodinan
7/9/12
asymmetrische Varianten
Ph
Ph
CO 2tBu
a
R
N
b
PhN=ITs
5 %Cu(OTf) 2
c
Ph
PhN=ITs
5 %Cu(OTf)
6% Ligand
O
N
N
O
Ph Ph
Bisoxazolin
Ts
N
Ph
Evans, JOC, 1991, 6744
NTs
CO2tBu Evans, JACS, 1993, 5328
10

5. 3-Gliedrige Heterocyclen
5.3 3-H-Diazirine
Synthese:
Carben-Quelle:
7/9/12
O
Ph CF 3
1) NH 2OH
2) TsCl, py
N 3
N
Anwendung: Photoaffinitätsmarkierung von Proteinen (kovalent gebundenes Fluorophor)
JACS 2004, 14435
N
OTs
Ph CF 3
N
OTHP
CF 3
NH 3
HN
NH
Ph CF 3
Diaziridin
h!
365 nm
dann
302 nm N 3
CD 3OD
D
AgO
OTHP
OCD 3
CF 3
N
N
Ph CF 3
11

5. 3-Gliedrige Heterocyclen
5.4 Dioxirane
Synthese:
Anwendung:
7/9/12
Me Me
O
R 1 R 2
O
HN
R NH 2
O
O
Me
O
CF 3
Me
Me
Oxone
O
O
(KHSO 5) Me Me
H
O
DMDO
(3 equiv)
TFDO
DCM, - 20ºC
82 %
DMDO
(Dimethyldioxiran)
O
CF 3
Oxone, NaHCO 3
CH 3CN/H 2O
rt, 4h
R NO 2
HO
Me Me
O
HN
O
CF 3
Me
O
O
Me CF 3
TFDO
(Methyl(trifluormethyl)dioxiran)
Me
O
O
O
Me
70 %
H
O
Baran, Nature 2009, 459, 824
Acc. Chem. Res 2004, 497
12

6. 4-Gliedrige Heterocyclen
6.1 Oxetane
Oxetane in der Natur:
Bedeutung in der Medizinalchemie: ANIE 2010, 49, 9052
Eigenschaften und Reaktivität:
- Säure-katalysierte Ringöffnung
7/9/12
Ph
O
O + Nu
NH
OH
O
O
Paclitaxel
LA/BA
AcO O OH
H
HO
OBz OAc
O
HO Nu
O
+ HI
HO I
Ph
13

6. 4-Gliedrige Heterocyclen
6.1 Oxetane
Synthese:
1) Intramolekulare Substitution (4-exo-tet):
2) [2+2]-Cycloadditionen
7/9/12
R 1
HO LG
O
C
O
R 2
Cl
+
R 3
Et 3N
O LA
Base O
O
C
CH2 Keten
O
R 1
R 2
O
R 3
a
x 2 O
!
b
O
c
d
Diketen
O
O O
TsCl, py O
HO OH
ROH
O
O
OR
Oxetan-2-on
14

6. 4-Gliedrige Heterocyclen
6.1 Oxetane
Synthese:
Paterno-Büchi-Reaktion:
In der Natur: DNA-Photoschäden
7/9/12
O
HN
+
O
N
Z
Ph
O
Ph
O
N
Z
NH
Me
h! O
O
Me
a
Ph
Ph
h! HN
O
b
O
c
d
O
N
Z
+
Me
Me
O
H
N
O
N
Z
Ph
Ph
O
"
O
HN
O
N
Z
OH
N
N
O
Z
DNA-(6-4)-Photoaddukt
15

6. 4-Gliedrige Heterocyclen
6.2 Azetidine
Eigenschaften und Vorkommen:
β-Lactame-Antibotika
Ringöffnung:
7/9/12
NH
R
O
H
N R
O
N
SO3Na Monobactame
HCl
Cl NH 3Cl
R
O
NH
H
N
O
N
S
Peniciline
pKa = 11.3
CO 2H
NH
O
R
O
RNH 2
H
N
O
NH
N
CO 2H
S
CO 2H
Cephalosporine
RHN
R
O
NH 2
16

6. 4-Gliedrige Heterocyclen
6.2 Azetidine
Synthese
1) Intramolekulare Substitution:
2) [2+2]-Cycloadditionen
7/9/12
Br NH 2
EtO NH 2
+
O
N
C
O
SO 2Cl
KOH
ArMgBr
NH
NH
O
NH
O
a
b
d
c
NH
Br Br
R
O
Cl
TsNH 2 N
OH -
R 3N
R 1 N R2
Staudinger Synthese
Ts
R
R 1
N
O
R 2
17

6. 4-Gliedrige Heterocyclen
6.3 1,2-Dioxetane
Chemilumineszenz:
7/9/12
HO
Darstellung
N
S
Luciferin
1 O2
S
N
CO 2H
O
O
O 2
O 80 ºC O
O
HO
N
ATP S
1) Br 2, H 2O 2
2) Base
oder AgOAc
HOMO
S
N
O
+
O
O
O
LUMO
-CO 2
*
HO
h!
N
S
O
S
N
Oxo-Luziferin
O
*
18

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.1 Tetrahydrofuran
Vorkommen/Bedeutung:
Eigenschaften und Reaktivität:
-Ringöffnung
-Autoxidation
7/9/12
Me
HO
O
Muscarin
O
O
O
N + Me 3 I -
HCl
nBuLi
T > 0 ºC
O 2
PO
h! O
O
OP'
R
DNA/RNA
B
HO Cl
+ OLi
O OH
O
THF
19

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.1 Tetrahydrofuran
Synthese:
Cyclo-Dehydratisierung:
Halo-Cyclisierung:
7/9/12
Ph OH
HO
HO
R 1
NBS (1.2 equiv)
S-TRIP (5 mol%)
Ph 3P=S (5 mol%)
R 2
R
OH
Br
Toluol, 0 ºC, 12 h Ph O
X +
77 % (97:3 er)
Org. Lett. 2012, 14, 256
H +
- H R
2O O
1 R2 - H 2O O
R
X
Ar
O
O P
O
OH
Ar
S-TRIP (Ar = 2,4,6-(iPr)-C 6H 3)
20

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.2 Pyrrolidin
Vorkommen/Bedeutung:
Eigenschaften und Reaktivität:
7/9/12
N
H
Prolin
CO 2H
N
H
N
H
+
H +
O
N
O
O
NH 2
Levetiracetam
N +
H H
H +
- H 2O
pKa = 10.4
N
H
Kainsäure
N
CO 2H
CO 2H
21

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.2 Pyrrolidin
Synthese:
-intramolekulare Cyclisierung
-Hofmann-Löffler-Freitag
-1,3-Dipolare Cycloaddition
7/9/12
MeO 2C
X
+
b
a
Cl
N
R
c
N
R
e
d
X + H 2N R
MeO
1. H + , !
2. Base
N
Ph
SiMe 3
N
R
B(C 6F 6)
(3 mol%)
DCM, rt
1.5 h
Synthesis 2006, 2646
N
R
N
CO 2Me
Ph
88 %
22

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.2 Pyrrolidin
Synthese:
- intramolekulare Hydroaminierung
- Pd-katalysierte Difunktionalisierung
von Alkenen
7/9/12
R
N
H
Ts
N
H
PG
+ Ar-Br
b
a
N
H
c
N
R
e
d
FeCl 3
(10 mol%)
DCE, 80 ºC
2h
R
Pd 0 (kat)
NaOtBu
Toluol, 110 ºC
Kat
N
Ts
99 %
N
R
Ar
N
PG
R
ANIE 2006, 45, 2938
Tetrahedron 2005, 61, 6447
23

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
5-Ring-Aromaten Übersicht
7/9/12
O
N
H
S
N
H
S
N
N
Resonanzstabilisierung
(kJ/mol)
113
146
180
167
176
(Benzol 192 kJ/mol)
N
H
X
E +
> >
O
X
E
S
24

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.3 Furan
Vorkommen/Bedeutung:
Eigenschaften und Reaktivität:
- Metallierung
- Ringöffnung
7/9/12
Pentosen
O
R
O
R
H 2SO 4
- 3 H 2O
O
SH
2-Furylmethanthiol
nBuLi
H +
H 2O
O
Li
R
O
O
O
E +
O
O
Furfural
bp. 162 ºC
("nachwachsender Rohstoff")
Rosenfuran
R
O
E
25

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.3 Furan
-Additionsreaktionen
- Cycloadditionen
7/9/12
O
O
O
+
+
O
EtO 2C
R
O
O
O
O
R
Br 2, MeOH
MeCN, 40 ºC
CO 2Et
h!
MeO
O
O
O O
endo
CO 2Et
CO 2Et
O
O
O
OMe
R R
O
+
H +
O O
exo
O
O
OH
CO 2Et
CO 2Et
26

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.3 Furan
Synthese:
Paal-Knorr-Furan-Synthese
Feist-Benary-Reaktion
7/9/12
R 1
O
X
R 2
R 1
O
R 2
Br O
R 3
O
R 4
O
O O
Me
+ R 3 OR
BA oder LA
(kat)
- H 2O
TsOH (kat)
R 1
R 2
Benzol, 80 ºC, 12 h
70 %
Base
O
R 3
R 4
Br
R 2
R 1
O
O
O
R 3
Me
OR
27

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.3 Furan
Feist-Benary-Reaktion
Regiochemie:
7/9/12
Me
O
CO 2Et
Me
EtONa, NaI
EtOH
H
O
Me
Me
Cl
O
O
Cl
+
O
OEt
Cl +
+
Me
O O
O
O
OMe
O
O
OEt
Pyridin
5d, rt
KOH
75 %
NaOH
EtO 2C
O
Me
Me
O
O
O
OMe
O
CO 2Et
Me
28

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.4 Pyrrol
Vorkommen/Bedeutung:
Eigenschaften und Reaktivität:
- Metallierung
7/9/12
Ph
O
NH
N
H
Ph
N
OH OH
F
Atorvastatin (Lipitor)
Base
CO 2H
N
E +
Cl
NO 2
Pyrrolnitrin
nBuLi
N
N
Li
N
Me Me Me
E +
N
E
E
NH
Cl
29

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.4 Pyrrol
- Additionsreaktionen
-[2+2]-Cycloaddition
7/9/12
N
H
N
H
O
+ O
CCl 2
O
N
H
O
oder
N
H O
O
N
Me
+
Me
O
Me
h!
N
Me
Me
Me
O
N
Me
N
O
Cl
Me
Me
OH
30

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.4 Pyrrol
Synthese
Paal-Knorr-Pyrrol-Synthese
Hantzsch-Pyrrol-Synthese
7/9/12
R 1
O
R 1
O
X +
R 2
R 3
MeO
O
R 4
O
O O
+ R NH 2
OMe
R 2 OR
+ H 2N
+ R 3 NH 2
Ph
- H 2O
P 2O 5
110 ºC
R 1
R 2
N
R
Ph
R 3
N
R 1
R 4
N
R 3
O
OR
R 2
31

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.4 Pyrrol
Knorr-Pyrrol-Synthese
Barton-Zard-Pyrrol-Synthese
7/9/12
MeO
R 1
O
O
R 2
O
NH 2
N OH
OtBu
R 1 R 2
Me
NO 2
NO 2
+
+
O O
R 3 R 4
O O
OEt
+ EWG NC
+ tBuO 2C NC
Zn
HOAc
Base
N tBu
Me 2N NMe 2
THF/iPrOH
50 ºC, 3h
90 %
R 2
tBuO
R 2
R 1
O
N
H
Me
N
H
O
N
H
R 1
R 3
O
R 4
EWG
Me
N
H
OEt
Me
OMe
CO 2tBu
32

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.4 Pyrrol
Van-Leusen-Synthese
Boger-Synthese
7/9/12
R 1
Et
R 3
R 2
O
R 4
R 1
R 2
N
N
O
+ Ts NC
K2CO3 Me Et
Zn, HOAc
R 3
+ Ts NC
Tosylmethylisocyanid
TOSMIC
R 1
R 2 R 3
N
H
Base
R 4
R 3
R 1
N
H
O
N
H
O
R 2
Me
33

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.5 Thiophen
Vorkommen/Bedeutung:
Eigenschaften und Reaktivität:
- Metallierung
-Reduktion
- Oxidation
7/9/12
R 1
S
R 1
R 2
S
S
S
H
R 2
O
Duloxetin
nBuLi
HN Me
Raney-Nickel
R 1
S
S
O
Li
R 1
R 2
Thiophen-1-oxid
S
E +
Pyrantel
R 2
N
N
Me
S
E
R 1
S
O O
R 2
Thiophen-1,1-dioxid
34

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.5 Thiophen
Synthese:
Paal-Knorr-Thiophen-Synthese
Fiesselmann-Synthese
7/9/12
R 1
R
O
Cl H
R 2
O
O
O
O
S
R
MeO
+ HS CO 2Et
P 2S 5
Lawesson's Reagenz
Toluol, reflux
86 %
S
S P
P S
S
Base
R
S
R
OMe
R 1
R 2
S
S S
CO 2Et
35

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.5 Thiophen
Synthese:
Fiesselmann-Synthese
Gewald-Aminothiophen-Synthese
7/9/12
MeO 2C
CO 2Me
O
R 1
O
O
OEt
O
+ HS CO 2Me
+ HS CO 2H
R 2 + EWG CN
H
+ NC CO 2Et
1. Piperidin (kat)
2. NaOMe
1.HCl, EtOH
2. NaOEt
86 %
Base
S 8
S 8/Et 3N
DMF
83 %
MeO 2C
R 2
R 1
S
HO
S
S
EWG
NH 2
S
CO 2Me
CO 2Et
OH
CO 2Et
NH 2
36

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.6 Indol
Vorkommen/Bedeutung:
Eigenschaften und Reaktivität:
- elektrophile Substitution
7/9/12
N
H
NH 2
Tryptophan
CO 2H
N
H
N
H
O
N
N
H
H
N
N
H
H
N
O
O
Pestalazine B
E +
O
H +
H
O
Ph
NH
HN
Me
E
N
H
H
N
NH
S
O 2
Sumatriptan
N
H
NMe 2
37

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.6 Indol
Metallierung
Oxidation
7/9/12
N
H
Base
N
nBuLi
N
N
Li
N
E
SO2Ph SO2Ph SO2Ph N
H
O 2
O
N
H
H
N
O
E +
E +
N
E
38

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.6 Indol
Synthese
Bartoli-Indol-Synthese
Batcho-Leimgruber-Indol-Synthese
7/9/12
Me
NO 2
Me
NO 2
Me
MgBr
(3 equiv)
THF, -40 ºC
67 %
1)
DMF, !
OMe
MeO NMe 2
2) H 2, Pd/C
1)
Pyrrolidin
DMF, !
OMe
MeO NMe 2
2) Ni, N 2H 4
70 % über 2 Stufen
Me
MeO NO2 MeO
N
H
N H
N H
39

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.6 Indol
Synthese
Reissert-Indol-Synthese
Fischer-Indol-Synthese
7/9/12
Me
NO 2
RO
O
O
OR
RONa, ROH
N NH 2
R 1
+
R 2
O
via
NO 2
O
NO 2
R 3
O
R
CO 2R
N N
R 1
H 2, Pd/C
H 2, Pd/C
LA oder BA
R 2
R 3
N
H
N
N
H
R 3
R 1
R
R 2
CO 2R
40

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.6 Indol
Madelung-Indol-Synthese
Nenitzescu-Indol-Synthese
7/9/12
O
O
O
O
MeO
+
+
H
HN R 2
R 1
H
R 3
N
R 1
N
H
O
HN Et
Bn
R 2
CO 2R
CO 2M
Base
O nBuLi
Ph
! N
THF, 15 ºC
80 %
!
MeNO 2, rt
83 %
MeO
HO
HO
R 2
R 1
R 2
N
H
N
CO 2R
R 1
Ph
R 2
5-Hydroxyindole
CO 2Me
Et
N
Bn
41

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.6 Indol
Gassmann-Indol-Synthese
Larock-Indol-Synthese
7/9/12
Cl
NH 2
R
1) tBuOCl
2)
Me
MeS
O
3) Et 3N
I
NH 2
+
Et 3Si
Cl
I
NH
R 1
Me
NH
R 1
72 %
N
H
OBn
SMe
Me
1) tBuOCl
2)
MeS
O
3) Et 3N
Raney-
Nickel
R 2 R 3
Pd 0 oder Pd 2+ (kat.)
MCl (> 1 equiv)
Base
Pd(OAc) 2 (5 mol%)
PPh 3 (5 mol%)
K 2CO 3
LiCl (1 equiv),
DMF, 100 ºC
72 %
R 2
Cl
R
N
SMe
R 1
74 %
N
R 3
R 1
R 2 > R 3
N
H
Me
R 2
N
R 2
R 1
Me
OBn
SiEt 3
42

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.6 Indol
Kombinationen aus Kreuzkupplung und Hydroaminierung
7/9/12
NH 2
Bu
I
Cl
X
NH
R 1
NaAuCl 4 (4 mol%)
+ Ph
EtOH/H 2O, rt
70 %
Synlett 2004, 604
+ R 2
N
H
1) Pd(OAc) 2 (10 mol%)
Ligand (10 mol%)
CuI (10 mol%)
Cs 2CO 3
PhMe, 105 ºC, 2 h
Bu
Pd-Kat
CuI
Base
MeO
2)
NH 2
F
N
H
NH
R 1
R 2
Bedingungen
Cylisierung unter Reaktionsbedingungen,
durch zweiten Katalysator, Base etc..
Br
O
KOtBu
PhMe, 105 ºC, 22 h
CF 3
+ Ph
F
N
R 2
R 1
CuI (2 mol%)
Prolin (6 mol%)
K 2CO 3, DMF
80 ºC
87 %
JOC, 2007, 72, 4844
N
58 %
Ph
MeO
N
H
43
Ph
L. Ackermann, Tetrahedron
2005, 61, 11311

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.7 Thiazol
Vorkommen/Bedeutung:
7/9/12
Me
N +
Eigenschaften und Reaktivität:
- Metallierung
- Reaktion mit Halogenalkanen
N
N
NH 2
Me
S
Thiamin (Vitamin B 1)
Cl -
OH
S
N
S
N
H
N
LiTMP
S
N
Pramipexol
R-X
NH 2
S
N
Li
S
N +
R
N
S
O
E + N
X -
O OH O
Epothilon C
S
E
OH
44

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.7 Thiazol
Eigenschaften und Reaktivität:
- Umpolung von Carbonylen (Stetter-Reaktion):
- Decarboxylierung von Pyruvat:
7/9/12
O
CO 2H
R
O
Me
+
N
N
NH 2
Me
O
N +
Me
S
Thiaminpyrrophosphat
H
S S
Liponamid
O
N
H
P 2O 7 -
R
HO
Me
S
NEt 3
CO 2
N +
Bn
+
Cl -
O
SH
S
R
O
O
1,4-Diketon
Me
Acetyl-CoA
45

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.7 Thiazol
Synthese
- Hantzsch-Thiazol-Synthese
- Gabriel-Thiazol-Synthese
7/9/12
R 1
Me 2N
S
S
O
NH 2
NH 2
R 1
Me N H
O
O Ph
+
+
H
N R 2
O
CO 2Bn
Ph
R 2
O
O
X
Cl
R 3
Me
P 2S 5
Lawessons Reagenz
THF, reflux
81 %
MeOH, rt
96 %
R 1
S
N
Me
Ph
Ph
BnO 2C
R 3
R 2
R 2
S
N
S
N
S
N
R 1
NMe 2
Me
46

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.8 Oxazol
Vorkommen/Bedeutung:
Eigenschaften und Reaktivität:
- Metallierung
7/9/12
N
O
O
N
O
O
N
O
OH OH
nC 13H 27
Bengazol A
OH
OH
N
N
H
O
Pimprinaphine
nBuLi
N
E + N
- 78 ºC O
Li
- 78 ºC O
0 ºC
N +
C -
OLi
O
R H
R
OH
O
E
N
47

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.8 Oxazol
Eigenschaften und Reaktivität:
- Cornforth-Umlagerung
- Reaktion mit Haloalkanen
- Cycloaddition
7/9/12
R 3
R 2
Me
Ph
O
O
O
N
N
R 1
O
N
R 2
! N
R-X
CO 2H
!
dann H +
Me
Ph
O
R 3
N +
R
N
O
O
CO 2H
X -
R 1
48

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.8 Oxazol
Synthese:
- Robinson-Gabriel-Synthese
- aus α-Acyloxykeyonen
- Blümlein-Lewy-Synthese
7/9/12
R 1
O
R 2
R 1
R
R 1 O
R 2
O
H
N
O R 3
X
O
O
X = Hal, OH, OR
R 2
H
N R 3
O
O
OH
OMe
NH 3
+ R3 H2N 1. DMP
2. Ph 3PI 2
Et 3N
55 %
R 1
- 2 H 2O O
O
H +
- H 2O N
H + = H 2SO 4, PPA, etc.
oder POCl 3
!
R 2
R
N
R 1
R 2
N
O
R 3
O
O
Me
R 3
OMe
R 1
R 2
N
O
R 3
49

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.8 Oxazol
Synthese:
- van-Leusen Oxazol-Synthese
- Schöllkopf-Oxazol-Synthese
- Fischer-Oxazol-Synthese
7/9/12
OH
R 1 CN
R 1
Ts NC
+
Ts NC +
R 1 NC
+
R 2
R 2
O
N
1. nBuLi
2.
O
R 2 Cl
H
O
H
O
H
HCl
Base
R 2
R 1
K 2CO 3
MeOH
reflux
82 %
O
N
R 1
R 2
R 1
O
Et 2O N
O
N
R 2
N
O
N
50

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.9 Imidazol
Vorkommen/Bedeutung
Reaktivität
- Säure/Base-Verhalten:
7/9/12
HN
N
NH 2
Histidine
CO 2H
N + N
Bu Me
OTf -
[bmim][OTf]
(Ionische Flüssigkeit)
N -
N
EtONa
pKa = 14.5
N
N
Cl
Ph
Ph
Clotrimazol
HN
nBuLi
N
N
N
Me Me
N
N
Li
Br
HCl
Br NH 2
N
Me
pKa = 7.0
E +
O
H
N
Sventrin
Me
HN
N
N
N + H
N
E
NH
51

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.9 Imidazol
- Tautomerie:
- Reaktion mit Elektrophilen:
7/9/12
N
H
N
N
H
N
R 2
R 1
N
H
N
R 1 -X
R 1 -X
NaOH
N
R2 R
-X
1 R1 N
H
NaOH
N
N
R 1
N
N
R 1
N
N
R 2
R 2
+
R 1
N
NH
R 2 -X
R 1
N
N
R 2
N
N +
R2 R 1
X -
52

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.9 Imidazol
Synthese
- „Ur-Variante“ (Debus-Radziszewski Imidazol Synthese):
7/9/12
O
O
+
R 1
R 1
O
O
R 1
R 1
O
O
NH 2
+ NH3 + +
R3 NH 2
+ 2 NH 3 +
MeOH, rt
dann, NH 4Cl
Formalin
H 3PO 4, reflux
26 %
R 2
R 2
O
O
H + , !
H
R N
H
1
H + , !
R 1
R 1
H N
N N
R 1
N
N
R 3
R 2
R 2
Synthesis, 2003, 2661
53

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.9 Imidazol
Synthese
- Aus Amidinen
- Marckwald-Synthese von 2-Aminoimidazolen
- van-Leusen-Synthese
7/9/12
R 1
R 2
R 1
R 2
Ts
R 1
O
X
O
NH 2
NC
+
+
+
N
R 3
R
N
3
NH
R 2 H
!
R 2
NH2 R N
H
1 ,
NH 2
Base
(K 2CO 3)
R 1
R 2
R 1
R 2
N
N
H
N
N
N
R 3
R 3
NH 2
54

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.10 Pyrazol
Vorkommen/Bedeutung
Reaktivität
- Säure/Base-Verhalten:
- Tautomerie
7/9/12
Cl
N N
O
N
H
Tebufenpyrad
tBu
N -
N
N
N
H
O O
S
H2N Me
N N
Celecoxib
EtONa
pKa = 14.2
CF 3
HN N
R R
N NH
Me
Ph
N
N
Me
O
Metamizol
H 2SO 4
pKa = 2.5
SO -
3 Na +
N
Me
HN N+H
55

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.10 Pyrazol
Synthese
- aus Hydrazinen:
- 1,3-dipolare Cycloadditionen
(Pechmann-Pyrazol-Synthese)
:
7/9/12
R 1
Ph
O
O
O
R 2
Ph
+
HN NH 2
R 3
+ H 2N NH 2
+
CH 2N 2
R 1
Ph
N N
R 3
N NH
R 2
Ph
N NH
+
R 1
R 3
N N
R 2
56

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.11 Isoxazol
Vorkommen/Bedeutung
Reaktivität
- Reduktion
- Ringöffnung:
7/9/12
R 1
NH 2
R 2
O
R 3
Na
NH 3, tBuOH
H
N O
R 1
R 1
HO
R 2
CO 2H
N O NH2
Ibotensäure
N O
R 2
R 3
OH - /H 2O
H 2
Raney-Ni
N
O
R 1
NC
Ph
Me
R 1
Valdecoxib
NH 2
R 2
O
O
R 2
R 3
NH2 S
O
O
H 2O
R 1
O
R 2
O
R 3
57

7. 5-Gliedrige Heterocyclen
7.11 Isoxazol
Synthese:
- 1,3-dipolare Cycloaddition
-aus Hydroxylamin
7/9/12
R1 N + O- + R3 R2 O O
R 1 R 3
R 1
R 2
O
R 2
O
H
+ H 2N OH
NH 2OH . HCl
NaOAc
N O
R 2
R 1
R 1
R 1
N O
N O
R 2
R 2
R 3
R 3
oder
+
R 1
R 3
N O
H
R 2 = H
N O
R 2
R 3
R 1
58

8. 6-Gliedrige Heterocyclen
8.1 Pyridin
Vorkommen/Bedeutung
Reaktivität
- S E Ar
- S N Ar
7/9/12
NH
H
Epibatidin
N Cl
N
Nu -
N
Nikotin
N
Me
HNO 3/H 2SO 4
300 ºC
15 %
N
N
HO
P(O)(OH) 2
P(O)(OH) 2
Risedronsäure
(Actonel)
NO 2
HO
Me
O
N
O
O
P OH
OH
Pyridoxalphosphat
(Vitamin B 6)
X Nu
N X N Nu N N
Nu -
59

8. 6-Gliedrige Heterocyclen
8.1 Pyridin
-Chichibabin-Reaktion
- Ziegler-Reaktion
- N-Pyridiniumsalze (k rel ca. 10 6 )
Substitution
7/9/12
NaNH 2
Toluol, !
N H N NH2 RLi
!, -LiH
N H N R
N +
Nu -
N + X
Nu
R R
NaBH 4
N +
MeOH
N
Cbz Cbz
oder
N Nu
R
60

8. 6-Gliedrige Heterocyclen
8.1 Pyridin
- N-Pyridiniumsalze
Ringöffnung
7/9/12
N +
A
N +
A
N +
A
Cl -
Cl -
Cl -
HN
A
N +
A
PhNH2 PhNH2 PhHN NPh
NaOH, H 2O H 2O HO H
N
A
N
A
H
NHPh
O
H 2O
MeNH 2 Me 2N H
NMe 2
Nu
N
A
Nu
O
O
N +
NO 2
Cl -
NO 2
Zincke Salz
N +
Ph Cl-
61

8. 6-Gliedrige Heterocyclen
8.1 Pyridin
- Pyridin-N-Oxide
Herstellung
Reaktivität
7/9/12
N +
O -
N
NH 2
N +
O -
N +
O -
Ox
Red
HNO 3, H 2SO 4
H 2, Pd/C
EtOH
1.
Ar Br
NO 2
N +
O -
N +
O -
2. NaOH N
+
Oxidation mit Persäuren (mCBPA), MeReO 3 + H 2O 2
Reducktion mit Ph 3P, P(OR) 3, PCl 3
PCl 3
RONa
O
Ar H
NO 2
N
OR
N +
O -
Ac 2O
OR
N
OAc
62

8. 6-Gliedrige Heterocyclen
8.1 Pyridin
- Pyridone:
7/9/12
N OiPr
N OMe
NaH, iPrI
DMF
Me 3O + BF 4 -
N OH N H
N
H
N
H
N
H
O
O
O
E +
NaH, BnBr
DMF
NaH, BnBr
Benzol, Ag +
O
N OE
N O
Bn
N OBn
+
OH
N
N O
E
+
N O
Me
N
H
E
O
N
H
N
H
Cl 2, H 2O
80 ºC,
83 %
POCl 3
O
Cl Cl
N O
Me
O N Cl
63

8. 6-Gliedrige Heterocyclen
8.1 Pyridin
Synthese:
- Hantsch-Dihydropyridin-Synthese
O
Modifikationen:
7/9/12
R 2
O
O
R 1
OEt
O
O
R 3 H
+
NH 3
O
+ Ph H
O
O R 1
R 2
NH 4OAc
EtOH
reflux
R 2 O
O
R 1
!
LM
(Alkohol)
Ph
EtO 2C CO 2Et
Me
O
N
H
O
R 3 H
+
Me
R 2
O
H 2N R 5
O
R 1
OR 4
R 3
N
H
HNO 3
O
R 1
R 2
N
Ox.
Ph
EtO2C CO2Et Me
R 2 O
Me
O
R 1
R 3
N
H
R 2
O
R 1
1. KOH, EtOH
2. CaO, !
O
R 5
OR 4
R 3
N
O
R 1
R 2
Ph
Me N Me
64

8. 6-Gliedrige Heterocyclen
8.1 Pyridin
Synthese:
7/9/12
tBuO
R 2
R 1
O
R 1
R 3
O
Ph
O
+
NH 3
+
O
Ph H
+
O R 5
O
O O
N N
O
H 2N Me
O
OEt
OR 4
OEt
1. AcONH 4,
MeOH
1. tBuOH
70 ºC
2. TEMPO
PIDA
R 2
R 1
2. DDQ, DCM
R 3
N
H
tBuO 2C
O
R 5
OR 4
R 1
Ph
Ph
N
N
N N
CO 2Et
CO 2Et
Me
65

8. 6-Gliedrige Heterocyclen
8.1 Pyridin
Synthese:
- aus 1,5-Dicarbonylverbindungen:
- Kröhnke-Synthese
7/9/12
R 2
R 3
R 4
R1 R5 O O
Me O
NMe 2
+
NH 3
O
R 1
O O NH 3, EtOH
Me Me
R 1
73 %
O
R2 R4 H R3 N +
N
H
!
R 5
Me
+
Me
N
R 2
Ox
Me O O
O
O
Me
Me
R 2
R 1
R 3
R 3
N
R 4
R 5
NH 4OAc
AcOH
NH 3
NH 3, EtOH
dann HNO 3
oder
H 2NOH
R 2
R 3
R 4
R1 R5 O O
Me
R 3
N
R N 1 R2 66

8. 6-Gliedrige Heterocyclen
8.1 Pyridin
Synthese:
- aus 1,3-Dicarbonylverbindungen:
Guareschi-Synthese
Bohlmann-Rahtz:
7/9/12
Me O
R 1
CO 2Et
O
O
R 2
R 2
R 3
R 1 O
Et O
+
+
O
CO 2Et
O
+
H 2N O
H 2N
CN
+
EWG
R 3
H 2N
H 2N
EWG
R 4
K 2CO 3
CO 2Et
H +
R 2
R 1
Me 80 %
Et N
MeOH Me N
H
R 2
CO2Et CN
R 1
N
O
EWG
R 3
R 3
N
EWG
R 4
CO 2Et
CO 2Et
Me
67

8. 6-Gliedrige Heterocyclen
8.1 Pyridin
Synthese:
- [2+2+2]-Cycloadditionen: Chem. Rev. 2003, 103, 3787
7/9/12
Bönnemann
Pyridon-Synthese mit Isocyanaten
+
+
N
O
N
R
Me
Co(I)
!
CpCo(CO) 2
+
130 ºC
81 %
+
N R
C
O
N Ph
C
O
N R
Co, Ru, ..
!
N
CpRu(COD)Cl
(5 mol%)
DCE, reflux
58 %
Me
N
O
R
O
Ph
N
O
68

8. 6-Gliedrige Heterocyclen
8.1 Pyridin
Synthese:
- [2+2+2]-Cycloadditionen:
Zircon-vermittelte Reaktionen
-[4+2]-Cycloadditionen
Boger-Synthese
7/9/12
R1 R1 + R N 2
N +
N N
Et
R 1
R 2
EDG
Et
EDG = LG = OR, NR 2
Cp 2ZrEt 2
dann
R 3
(Ni-Kat)
1) Cp 2ZrEt 2
2) PhCN
R 3
3) NiCl 2(PPh 3) 2
Pr
57 %
N
N
N
MeO
+
MeO
OMe
N
R2 R1 CO2Et CO2Et EtO2C EtO2C CO 2Et
Pr
N
R 3
R 3
R 1
R 2
Pr
Pr
CO 2Et
R 1
R 1
N R 2
Et
Et
N Ph
69

8. 6-Gliedrige Heterocyclen
8.1 Pyridin
Synthese:
-[4+2]-Cycloadditionen
aus Oxazolen
7/9/12
N
N
O
O
Me
R 2
R 1
OEt
+
+
R 3
O
O
O
!
!
(evtl H + )
dann
HCl, EtOH
EtO 2C
R 3
R 1
N R 2
CO2Et OH
N Me
70

8. 6-Gliedrige Heterocyclen
8.2 Chinolin
Vorkommen/Bedeutung
Reaktivität
- S E Ar
7/9/12
Cl
N
N
HN
N
Me
Chloroquin
E +
HNO 3, H 2SO 4
25 ºC
NEt 2
MeO
E
N
HO
NO 2
H
N
Chinin
+
N
N
+
H
E
N
HN
NO 2
43 % 47 %
N
N
O
N
Ciprofloxacin
CO 2H
71

8. 6-Gliedrige Heterocyclen
8.2 Chinolin
- S N Ar
Reissert-Reaktion:
7/9/12
X = Hal
N
N
N
X
N
Nu -
Nu = OR, NR 2, SR
Nu
KNH 2, NH 3
O
R Cl
KCN
N
N
N
Nu
Nu
NH 2
O
+
+
N CN
R
Nu
N
NH 2
N
72

8. 6-Gliedrige Heterocyclen
8.2 Chinolin
Synthese
-aus 1,3-Dicarbonylverbindungen
Combes-Synthese
Conrad-Limpach-Knorr
7/9/12
NH 2
+
O
OR
O
NH 2
NH 2
R
+
+
O
R 1
R 2
R3 O N R3 O
R
H + , !
R 1
R 2
O R
N R
O
N H
R
oder
R
R
N
H
O
73

8. 6-Gliedrige Heterocyclen
8.2 Chinolin
-Friedländer-Synthese
- Skraup-Synthese
7/9/12
Ph
N Et
KOH, EtOH
0 ºC
71 %
NH 2
F NH 2
R 1
O
NH 2
+
Ph
O
NH 2
O
+
OH
+ HO OH
+
H
Me
O
Me
H 2SO 4 (kat.)
AcOH, reflux
H + , [Ox]
O p-Chloranil
88 %
nBuOH, HCL
69 %
R 1
N
N
Ph
Me
N Me
F N Me
(Skraup 1880)
74

8. 6-Gliedrige Heterocyclen
8.3 Isochinolin
Vorkommen/Bedeutung
Reaktivität
- S E Ar
7/9/12
MeO
MeO
N
N
N
Papaverin
E +
OMe
OMe
HNO 3, H 2SO 4
25 ºC
E
N
NO 2
O
N
Quinisocain
+
N
NMe 2
+
E
N
NO 2
80 % 10 %
HO 2C
O
HN
N
Me
EtO 2C Ph
N
Quinapril
75

8. 6-Gliedrige Heterocyclen
8.3 Isochinolin
- S N Ar
Reissert-Reaktion:
7/9/12
X
N
X
N
N
N
Nu -
Nu
NaNH 2, NH 3
(- NaH)
O
R Cl
KCN
Nu
N
Nu
X
N
N
NH 2
CN
N
O
R
76

8. 6-Gliedrige Heterocyclen
8.3 Isochinolin
Synthese
- Bischler-Napieralski
- Pictet-Gams
- Pictet-Spengler
7/9/12
N
H
NH 2
O
O
R
OH
+
NH 2
R
NH
NH
R 1
+
O
R 2
R 1
POCl 3
P 2O 5
O
R 2
H + oder
!
H + oder
!
R
R
N
N
R 1 R 2
NH
N
H
NH
R 2R1
77