10-Jahresbericht des Instituts (2002-2011) - Medizinische Fakultät ...

Institut für
Transfusionsmedizin und Immunologie
Medizinische Fakultät Mannheim
10-Jahresbericht (2002 – 2011)

1 VORWORT 1
2 DIE STANDORTE 2
2.1 FRIEDRICH-EBERT-STRASSE 107: BLUTSPENDEZENTRALE 2
2.2 BLUTBANK 3
2.3 CENTRUM FÜR BIOMEDIZIN UND MEDIZINTECHNIK MANNHEIM (CBTM) 4
2.3.1 FORSCHUNGSLABORE IN DEN RÄUMEN DES CBTM 4
2.3.2 FLOWCORE MANNHEIM : CELL SORTING CORE FACILITY 5
3 FORSCHUNG 7
3.1 DIE FORSCHUNGSSCHWERPUNKTE 7
3.1.1 ZELL- UND IMMUNTHERAPIE 7
3.1.2 THROMBOZYTENIMMUNOLOGIE 29
3.1.3 SICHERHEIT DER HÄMOTHERAPIE 36
3.2 DRITTMITTEL 55
3.2.1 ÖFFENTLICHE DRITTMITTEL 55
3.2.2 INDUSTRIEMITTEL 56
3.3 AUSGERICHTETE KONGRESSE 57
3.3.1 37. JAHRESKONGRESS DEUTSCHE GESELLSCHAFT FÜR TRANSFUSIONSMEDIZIN UND
IMMUNHÄMATOLOGIE E.V. 57
3.3.2 3. INTERNATIONALER WORKSHOP: MULTIPOTENT STROMAL CELLS (MSCS) FOR
REGENERATIVE MEDICINE AND IMMUNE REGULATION 59
3.3.3 BSD FORSCHUNGSSEMINAR 2006 61
3.3.4 BSD FORSCHUNGSSEMINAR 2011 66
3.4 VERÖFFENTLICHUNGEN 69
3.4.1 PUBLIKATIONSTATISTIK 69
3.4.2 VERÖFFENTLICHUNGEN 69
4 LEHRE 84
4.1 LEHRE IN DER KLINISCHEN MEDIZIN (2002 – 2010) 84
4.2 LEHRE IM REFORMSTUDIENGANG MARECUM 85
4.3 LEHRE IM MASTER-STUDIENGANG „TRANSLATIONAL MEDICAL RESEARCH“ 90
4.4 LEHRE IN DER MTA-AUSBILDUNG 91
4.5 TOPLAB - KOMPETENZ IM LABOR 93
4.6 BACHELOR-, MASTER- UND DIPLOMARBEITEN, PROMOTIONEN 94
4.7 HABILITATIONEN 96
4.8 BERUFUNGEN 96
4.9 PREISE/AUSZEICHNUNGEN 97
5 PATIENTENVERSORGUNG 98
5.1 BLUTSPENDE 98
5.1.1 SPENDEABTEILUNG IM INSTITUT 98
5.1.2 ENTNAHMETEAMS UND EXTERNE SPENDETERMINE 101
2

5.1.3 BLUTPRÄPARATE UND IHRE HERSTELLUNG 105
5.1.4 LAGERUNG UND VERTRIEB VON BLUTPRÄPARATEN 106
5.2 STAMMZELLSPENDE- UND TRANSPLANTATION 108
5.2.1 KNOCHENMARKSPENDEDATEI RHEIN-NECKAR/DEUTSCHE STAMMZELLSPENDERDATEI 108
5.2.2 NABELSCHNURBLUTBANK MANNHEIM 110
5.2.3 KNOCHENBANK 114
5.3 LABORDIAGNOSTIK 116
5.3.1 LEISTUNGSKATALOG LABORDIAGNOSTIK 116
5.3.2 BLUTBANK UND IMMUNHÄMATOLOGIE 118
5.3.3 THROMBOZYTENIMMUNOLOGIE 121
5.3.4 HLA-LABOR 124
5.3.5 INFEKTIONSSEROLOGIE 129
5.3.6 QUALITÄTSKONTROLLE 131
5.4 WEITERE LEISTUNGEN DES INSTITUTS 137
5.4.1 REISEMEDIZINISCHE IMPFAMBULANZ 137
5.4.2 EXTERNE TRANSFUSIONSVERANTWORTLICHE 138
5.4.3 FORTBILDUNGSVERANSTALTUNG ZUR QUALIFIKATION ALS
TRANSFUSIONSVERANTWORTLICHE/R UND TRANSFUSIONSBEAUFTRAGTE/R 140
5.4.4 EXTERNE IMMUNHÄMATOLOGISCHE LABORLEITUNG 141
5.4.5 ABSTAMMUNGSBEGUTACHTUNG 141
6 ÖFFENTLICHKEITSARBEIT 143
3

Vorwort___________________________________________________________________
1 Vorwort
Sehr verehrte Damen und Herren, liebe Kolleginnen und Kollegen,
zum Sommersemester 2012 jährt sich die Gründung des Instituts für Transfusionsmedizin
und Immunologie an der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg zum
10. Male. Aus diesem Anlass wurde dieser Bericht von den Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern
des Instituts erstellt. Die dargelegten Aktivitäten in Forschung, Lehre und Krankenversorgung
unterstreichen die hohe Motivations- und Leistungsbereitschaft aller Kollegen.
Seit mehr als fünf Jahrzehnten versorgt der DRK-
Blutspendedienst die Krankenhäuser und medizinischen
Einrichtungen Baden-Württembergs und Hessen mit
Blutpräparaten. Schon früh suchte der DRK-
Blutspendedienst die Anbindung an universitäre
Einrichtungen zur akademischen Weiterentwicklung der
Transfusionsmedizin in Forschung und Lehre. In den
1980-iger Jahre wurde zur Sicherung der Blutversorgung im
Rhein-Neckar-Gebiet die Blutspendezentrale1 Mannheim
gegründet und damit die bereits 1seit den 1950-iger Jahren
vorhandene Blutbank am Klinikum Mannheim integriert. Ziel
war eine institutionelle Kooperation mit der Medizinischen
Fakultät durch Einrichtung eines Lehrstuhls auf dem Gebiet
der Transfusionsmedizin und Immunologie. Dieser wurde
im Jahre 1999 erstmals berufen und in 2002 erfolgte die
Gründung des gleichnamigen universitären Instituts.
Seither hat sich das Institut in Forschung und Lehre rasant
entwickelt und es erfolgte der Aufbau vielfältiger Kooperationen auf Grundlage einer solide in
der Krankenversorgung verankerten transfusionsmedizinischen Einrichtung. Dieser Erfolg
wäre nicht möglich gewesen ohne den engagierten Einsatz aller Mitarbeiter. Diese haben
sich vorbildlich für eine umfassende, jederzeitige universitäre Transfusionsmedizin auf
höchstem Niveau gemeinsam stark gemacht.
Die Entwicklung wäre jedoch ohne Unterstützung von außen nicht möglich gewesen. Mein
besonderer Dank gilt deshalb allen Kooperationspartnern an der Medizinischen Fakultät
Mannheim, an der Universität Heidelberg, am Deutschen Krebsforschungszentrum, an der
Hochschule Mannheim und an nationalen und internationalen Forschungseinrichtungen. Die
Vielzahl der Projekte wäre nicht realisierbar gewesen ohne die nachhaltige Unterstützung
durch die Geschäftsführung des DRK-Blutspendedienstes Baden-Württemberg - Hessen und
durch die Kooperation mit den Instituten in Frankfurt, Ulm und Baden-Baden. Nicht zuletzt
danken wir der Universität Heidelberg, dem Bundesministerium für Bildung und Forschung,
der Deutschen Forschungsgemeinschaft, der Europäischen Union, der Josè-Carreras
Leukämie-Stiftung, der Bill und Melinda Gates-Stiftung und der forschenden Industrie für die
finanzielle Unterstützung im Rahmen der vielfältigen wissenschaftlichen Kooperationen..
Mannheim, im April 2012
Prof. Dr. Harald Klüter
Direktor des Instituts für
Transfusionsmedizin und Immunologie
1

Die Standorte_______________________________________________________________
2 Die Standorte
2.1 Friedrich-Ebert-Strasse 107: Blutspendezentrale
Das Institut in Mannheim versorgt das Universitätsklinikum Mannheim in allen
transfusionsmedizinischen Belangen sowie über 25 Krankenhäuser im Norden Baden-
Württembergs und im Rhein-Neckar-Raum mit Blutprodukten. Der Hauptstandort des
Instituts ist die Blutspendezentrale in der Friedrich-Ebert-Strasse 107. Hier werden alle
gängigen Verfahren der Blut- und Plasmaspende, einschließlich Blutstammzellgewinnung
und Eigenblutspende angeboten.
Am Institut wurden ein GMP-Reinraum sowie neue Laborräume eingerichtet. Hier finden sich
aich ein Großteil der Laborräume und der Forschungslabore. Die Forschungsschwerpunkte
umfassen die Zell- und Immuntherapie, die Thrombozytenimmunologie, sowie die Sicherheit
der Hämotherapie.
2

Die Standorte_______________________________________________________________
2.2 Blutbank
Die Blutbank ist zentral im Bereich des Geländes der Universitätsmedizin Mannheim
Der Laborbereich der immunhämatologischen Diagnostik befindet sich seit dem Jahr 2001
komplett auf dem Gelände des Universitätsklinikums Mannheim, nachdem im genannten
Jahr auch das immunhämatologische Referenzlabor vom Institut Mannheim auf das
Klinikgelände umgezogen ist. Gemeinsam mit dem Bereich der Thrombozytenimmunologie,
der 2004 ins Universitätsklinikum Mannheim verlagert wurde, befinden sich unsere Labore
somit in der unmittelbaren Nähe zu allen Bettenstationen, den Ambulanzbereichen sowie der
Notaufnahme und bilden zusammen eine Einheit.
Im kommenden Jahr steht im Rahmen der Fertigstellung des Neubaus des OP-Traktes und
des anschließenden Umbaus der Notaufnahme in Haus 2 ein vorübergehender Wechsel der
Räumlichkeiten der Blutbank in Haus 26 an. Nach Abschluss der Arbeiten wird die Blutbank
wieder an ihren ursprünglichen Platz in Haus 2 zurückkehren, so dass sich dann die
Einrichtungen der Notfallversorgung inklusive OP-Trakt und Notaufnahme in enger
räumlicher Nähe befinden werden.
3

Die Standorte_______________________________________________________________
2.3 Centrum für Biomedizin und Medizintechnik Mannheim (CBTM)
2006 erfolgte durch die Einrichtung des Reformstudiengangs MaReCuM die Umwandlung in
die Vollfakultät Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg. In diesem Zuge
wurde 2008 das Forschungszentrum „Centrum für Biomedizin und Medizintechnik Mannheim
(CBTM)“ von den ersten Arbeitsgruppen der vorklinischen Professoren, Stiftungsprofessoren
und kooptierten klinikassoziierten Arbeitsgruppen bezogen. Die Medizinische Fakultät
Mannheim konzipierte das Novum, die klassischen vorklinischen Disziplinen Anatomie,
Physiologie und Biochemie im CBTM als übergreifende interdisziplinäre Forschungsbereiche
zu organisieren. Entsprechend der Schwerpunkte der Fakultät sind im CBTM für die
biomedizinische Grundlagenforschung die Forschungsbereiche Vaskuläre Biologie,
Molekulare Onkologie, Neurobiologie und Medizintechnik repräsentiert.
Die etwa 20 Forschergruppen werden unterstützt durch ein umfangreiches Netz von Core
Facilities, unter anderem die Flow Core, die durch das Institut für Transfusionsmedizin und
Immunologie etabliert wurde und durch Frau PD Dr. Karen Bieback geleitet wird (siehe
unten).
2.3.1 Forschungslabore in den Räumen des CBTM
Dem Forschungsbereich Zell- und Immuntherapie stehen in der Ludolf-Krehl Str. 13- 17 zwei
Forschungslabore zur Verfügung. Während das erste Labor für Zellkulturarbeiten ausgelegt
ist, können im zweiten Labor molekularbiologische Analysen durchgeführt werden. Hierfür
steht neben konventioneller PCR auch ein Light Cycler 480 für die quantitative PCR zur
Verfügung. Weiterhin ist das Labor ausgestattet für die immunhistochemische, immunfluoreszenz-basierte
und Western-Blot Analytik.
4

Die Standorte_______________________________________________________________
Maximilian Nick, Andrea Hecker, Ursula Kraneburg, Dirk Stobbe,
Cora Ecker, Mandy Schwalbe, Sven Kinzebach
2.3.2 FlowCore Mannheim : Cell Sorting Core Facility
Die Core Facility FlowCore Mannheim wurde 2007 mittels
durch das Institut eingeworbener HBFG-Fördermittel (HBFG
125/698-1 in Höhe von 427.000€) initiiert.
Sie ist Teil des Zentrums für Biomedizin und Medizintechnik
Mannheim CBTM und bietet WissenschaftlerInnen die
Möglichkeit zur Zellsortierung (Cell Sorting) sowie zur
Durchführung durchflusszytometrischer Analysen. Die Core
Facility ist mit einem Durchflusszytometer, dem BD FACS Canto II für Analysezwecke, und
dem High Speed Cell Sorter BD FACS Aria I ausgestattet.
5

Die Standorte_______________________________________________________________
Der BD FACS Canto II ist ein mit 2 Lasern ausgestattetes Analysegerät, mit welchem
simultan bis zu 6 Fluorochrome in einem Mehrfarbexperiment gemessen werden können.
Nach einer Einführung durch den Operator der FlowCore Mannheim, können die Nutzer
selbstständig am Gerät arbeiten.
BD FACS Canto II
Der Cell Sorter BD FACS Aria I wird durch den Operator bedient, dadurch ist eine
Terminvereinbarung notwendig.
Das Gerät ist mit 3 Lasern ausgestattet, dadurch ist eine Messung von bis zu 9
Fluorochromen gleichzeitig in einem Mehrfarbexperiment möglich. Es können bis zu 20.000
Zellen pro Sekunde sortiert werden. In einem Sortiervorgang können bis zu 4 Populationen
sortiert oder Lochplatten beschickt werden. Cell Sorting dient der Anreicherung von Zellen,
für weitere Experimente oder als Vorbereitung für Klonierung durch Einzelzellablage. Durch
aseptisches Sortieren können die Zellen in Kultur gebracht werden.
BD FACS Aria I
Melanie Grassl, Stefanie Uhlig
Die Core Facility Mannheim hilft bei der Planung und Durchführung von Experimenten sowie
bei der Analyse der erhaltenen Daten.
http://www.ma.uni-heidelberg.de/ag/cf_facs/index.html
6

Forschung_________________________________________________________________
3 Forschung
3.1 Die Forschungsschwerpunkte
Die Forschungsaktivitäten des Institutes sind aufgegliedert in drei Schwerpunktthemen:
• Zell- und Immuntherapie
• Thrombozyten-Immunologie
• Sicherheit der Hämotherapie
In den Forschungsschwerpunkt Zell- und Immuntherapie fallen die Aktivitäten der
Arbeitsgruppe um Frau PD Dr. Karen Bieback, die 2002 als PostDoc in der Arbeitsgruppe
von Herrn Professor Dr. Hermann Eichler begonnen und diese 2005 übernommen hat.
Forschungsprojekte von Dr. Nguyen und Dr. Dugrillon fallen ebenfalls in diesen Bereich. Seit
2009 ergänzen auch Projekte von Dr. Gero Hütter diesen Forschungsbreich.
Der Forschungsbereich Thrombozyten-Immunologie wird durch Herrn Professor Dr. Peter
Bugert geleitet.
Der Forschungsbereich Sicherheit der Hämotherapie umfasst Projekte die geleitet werden
durch Frau PD Dr. Karin Janetzko und Herrn PD Dr. Michael Müller-Steinhardt.
3.1.1 Zell- und Immuntherapie
Arbeitsgruppe Karen Bieback
Die Arbeitsgruppe fokussiert sich auf die Untersuchung
von unterschiedlichen humanen Stamm- und
Vorläuferzellpopulationen. Wir untersuchen insbesondere
hämatopoetische, endotheliale und mesenchymale
Stamm- bzw. Vorläuferzellen aus Nabelschnurblut,
Knochenmark und Lipoaspirat.
Mesenchymale Stammzellen (MSC) sind adulte
Stammzellen und können aus unterschiedlichen Geweben
gewonnen werden. Sie sind multipotent, unterstützen die
Hämatopoese, sind nicht immunogen und weisen ausgeprägte immunregulatorische
Aktivitäten auf. Darüber hinaus belegen neuere Daten, dass MSC eine Vielzahl proregenerativer
Faktoren sezernieren.
Die ursprünglichste und am besten charakterisierte Quelle für MSC ist Knochenmark (bone
marrow, BM). Neuere und weniger gut charakterisierte alternative Quellen sind z. B.
Nabelschnurblut (cord blood, CB) und Fettgewebe (adipose tissue, AT). Zentrales Thema
7

Forschung_________________________________________________________________
des Projektes ist die vergleichende Analyse der MSC aus den drei unterschiedlichen
Quellen. Hierbei werden z.B. Profile der Gen- und Proteinexpression undifferenzierter MSC
erstellt, um idealerweise einen Marker identifizieren zu können, der die prospektive Isolation
von MSC erlaubt.
Die Sicherheit der Therapie mit MSC ist ein weiterer wichtiger Punkt unserer Analysen.
Daher wurden in den vergangenen Jahren sensitive Testsysteme entwickelt, um z. B. eine
Kontamination mit Mykoplasmen im Verlauf der Expansionskultur zu überprüfen. Darüber
hinaus analysieren wir derzeit, ob die Langzeitkultur negative Effekte auf die Qualität der
MSC hat. Daher überprüfen wir das Seneszenzverhalten, die Verkürzung der Telomerlängen
und die mögliche Expression von Telomerase als Anzeichen einer spontanen
Transformation/Immortalisierung der Zellen in Kultur.
Mesenchymale Stammzellen verfügen über ein weites Differenzierungspotential.
Daher sind sie attraktive Kandidaten für zell-basierte Ansätze insbesondere des Tissue Engineerings.
Die Sicherheit der Therapie mit MSC ist ein weiterer wichtiger Punkt unserer Analysen.
Daher wurden in den vergangenen Jahren sensitive Testsysteme entwickelt, um z.B. eine
Kontamination mit Mykoplasmen zu überprüfen. Darüber hinaus analysieren wir derzeit, ob
die Langzeitkultur negative Effekte auf die Qualität der MSC hat.
In den vergangenen Jahren konnten wir feststellen, dass sich MSC aus Knochenmark,
Fettgewebe und Nabelschnurblut funktionell relativ wenig unterscheiden. Sie zeichnen sich
durch Expansions- und Differenzierungsfähigkeit aus. Unterschiedlich sind jedoch die
Frequenzen der MSC in den einzelnen Geweben. Lipoaspirat, basierend auf unseren
Erfahrungen, enthält MSC in höchster Frequenz, gefolgt von Knochenmark und weit
abgeschlagen von Nabelschnurblut. Nabelschnurblut-MSC fallen weiterhin auf durch ein
fehlendes, bis stark eingeschränktes adipogenes Differenzierungspotential. Molekulare
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Forschung_________________________________________________________________
Analysen deuten darauf hin, dass hier ein essentieller Schritt in der Differenzierungskaskade
blockiert scheint und dass das Nabelschnurblutplasma hier eine inhibitorische Funktion
übernimmt.
Unterstützt durch Kooperationspartner (Dr. U. Gößler, HNO-Klinik der Medizinischen Fakultät
Mannheim und Dr. C. Götting des Instituts für Laboratoriums- und Transfusionsmedizin, Herz
und Diabeteszentrum NRW, Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum, Bad
Oeynhausen) konnten wir Einblicke in der Regulation der chondrogenen
Differenzierungskaskade gewinnen.
In einem Kooperationsprojekt mit der Augenklinik des Universitätsklinikums Mannheim (Dr.
S. Kühl, Dr. U. Voßmerbäumer) entwickelten wir Protokolle, die eine gerichtete
Differenzierung humaner MSC aus dem Lipoaspirat in retinales Pigmentepitehl erlauben.
Diese Zellen sind als Folge der altersbedingten Makuladegeneration nicht mehr
funktionsfähig, so dass die Patienten erblinden.
9

Forschung_________________________________________________________________
Ehemalige und aktuelle Mitarbeiter, Doktoranden, Diplomanden und Masterstudenten
der Arbeitsgruppe Bieback
Andrea Hecker
Anne Klein
Asli Kocaömer
Birthe Lauer
Charlotte Kleinmann
Christian Kessler
Cora Ecker
Dirk Hofmeister
Dirk Stobbe
Florian Lorenz
Irena Brinkmann
Johann Teplygin
Katja Kraushaar
Katrin Ferlik
Lena Dreher
Mandy Schwalbe
Marianna Karagianni
Matheus Cieszynski
Matthias Vogg
Maximilian Nick
Melanie Grassl
Mina Zeinali
Minna Hapalahti
Stephan Gerodez
Stefanie Uhlig
Susanne Elvers-Hornung
Susanne Kern
Sven Kinzebach
Torsten J. Schulze
Ursula Kraneburg
Viet Anh Thu Ha
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Forschung_________________________________________________________________
Susanne Elvers-Hornung, Matthias Vogg, Viet Anh-Thu Ha, Marianna Karagianni, Johann Teplygin,
Mara Vinci, Peter Vajkoczy, Monika Latta, Gabi Rink, Michael Korbus, Birthe Lauer, Sandra Kühl,
Susanne Kern, Karen Bieback, Andrea Hecker, Melanie Grassl, Mandy Schwalbe, Irena Brinkmann,
Sven Kinzebach, Cora Ecker, Stefanie Uhlig
11

Forschung_________________________________________________________________
Asli Kocaömer, Stefan Gerodez, Christian Kessler, Zhenia, Harald Klüter, Peter Bugert, Kathrin Ferlik,
Marie Goldner, Steffi Brechtel
12

Forschung_________________________________________________________________
Forschungsprojekt: Humane Alternativen für die Kultur von mesenchymalen
stromalen Zellen
Im Hinblick auf die therapeutische/klinische Anwendung von MSC spielt der Zusatz
im Medium eine wichtige Rolle. In den meisten Protokollen wird fetales Kälberserum (FCS)
dem Kulturmedium zugesetzt. FCS stellt jedoch ein potentielles Risiko für Infektionen und
immunologische Reaktionen dar und wird daher von den regulatorischen Aufsichtsbehörden
als kritisch eingestuft. Aus diesem Grund entwickelten wir standardisierte Isolations- und
Expansionsprotokolle für MSC aus verschiedenen Quellen/Geweben, welche kein FCS
beinhalten und somit eine Good Manufacturing Practice (GMP) konforme Produktion
ermöglichen.
Als geeignete Alternativen zu FCS haben wir humane, aus Blutspenden gewonnene
Faktoren wie Serum oder Thrombozyten ausgewählt und deren Wirkung auf MSC getestet.
Für MSC aus Lipoaspirat erwies sich gepooltes humanes Serum der Blutgruppe AB (HS) als
beste Alternative zu FCS. Im Gegensatz dazu zeigte sich bei MSC aus Knochenmark
gepooltes humanes Thrombozytenlysat (phPL) als guter Ersatz zu FCS (Bieback/Hecker et
al). Interessanterweise ergaben unterschiedliche Präparationstechniken, um die
Wachstumsfaktoren aus den Thrombozyten frei zu setzen, biologisch sehr unterschiedliche
Ergebnisse: Thrombin-aktiviertes Plättchenreleasat in Plasma (tPRP) hatte deutlich
geringere proliferationsfördernde Wirkung auf MSC aus Knochenmark, als das über
Einfrieren/Auftauen generierte Plättchenlysat pHPL.
Obwohl MSC, die mit alternativen Zusätzen kultiviert wurden, keine veränderten Qualitäten
aufwiesen, zeigten sich dennoch Unterschiede in Bezug auf die Morphologie und Adhäsion.
Eine differentielle Genexpressionsanalyse mit Hilfe der Microarray Technologie ergab, dass
von 34.039 Genen 102 Gene differentiell exprimiert
wurden. Davon zeigten allein 90 Gene aus den Gruppen
„Zellentwicklung und Differenzierung“, „Extrazelluläre
Matrix, Adhäsion und Migration“ und
„Signaltransduktion, Zell-Zell-Interaktion“ in FCS eine
höhere Expression im Vergleich zu HS oder tPRP.
Im Hinblick auf die genetische Stabilität der Zellen
konnten wir zeigen, dass eine Langzeitkultur der MSC in
HS keine negativen Effekte auf die Qualität hat, im
Vergleich zu MSC die mit FCS kultiviert wurden. Auch
ein Risiko der malignen Entartung konnten wir in
unseren Versuchen ausschließen.
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Forschung_________________________________________________________________
Forschungsprojekt: Differenzierung von MSC in Adipozyten, Osteozyten und
Chondrozyten - Etablierung von qualitativen und quantitativen Nachweismethoden
Mesenchymale stromale Zellen zeichnen sich neben der Plastikadhärenz, einem
speziellen Immunphänotyp (Expression von CD73, CD90 und CD105 und fehlender
Expression der hämatopoetischen Marker CD3, CD19, CD45 und HLA-DR) dadurch aus,
dass sie in mindestens die drei Linien Knochen, Knorpel und Fett differenzierbar sind.
Lediglich MSC aus Nabelschnurblut scheint die Kapazität in Adipozyten, d.h. Fettgewebe zu
differenzieren zu fehlen.
Da die Fähigkeit der MSC in verschiedene mesoderme Gewebe zu differenzieren als eines
der bedeutendsten Qualitätsmerkmale gilt, haben wir verschiedene Testsysteme entwickelt,
um den Erfolg einer Differenzierung nachzuweisen. Es ist notwendig die Differenzierbarkeit
qualitativ und quantitativ untersuchen zu können. Die Stimulierung der Adipogenese und der
Osteogenese findet durch spezielle Differenzierungsmedien in einer Monolayerkultur statt.
Die chondrogene Differenzierung erfolgt mit Differenzierungsmedium als Mikromassenkultur
im 15ml Falcon-Röhrchen. Standardmäßig wird der Erfolg der Differenzierung mit
histochemischen Färbungen überprüft. Klassisch wird das adipogene Potential von MSC
nach Induktion über das Sichtbarmachen von Fettvakuolen mittels Ölrot nachgewiesen. Die
osteogene Differenzierung wird deutlich, wenn man Calciumphosphat über die von Kossa-
Färbung nachweist. In der sogenannten Micomassenkultur entstehen unter geeigneten
Bedingungen Mini-Knorpel, bei denen der Cryoschnitt eine rot-orange Safranin-O Färbung
zeigt.
A
B
C
A: von Kossa Färbung nach osteogener Differenzierung, Calciumphosphat ist schwarz gefärbt. B:
Ölrot färbt die Fettvakuolen rot an. C: Safranin O färbt die bei der Chondrogenese entstanden
Proteoglykane orange.
Ein Nachteil der histochemischen Färbungen ist die rein qualitative Aussage. Unterschiede
im Differenzierungspotentialzwischen MSC aus versiedenen Quellen oder von
verschiedenen Spendern lassen sich nicht eindeutig erkennen. Ergänzend haben wir daher
quantitative Nachweissysteme etabliert. Osteogen induzierte MSC werden lysiert und mittels
Photometrie der Calciumgehalt bestimmt. Als Nachweis für die Adipogenese lysieren wir
MSC und bestimmen den Triglyzeridgehalt am Photometer.
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Forschung_________________________________________________________________
A
4,5
4
CALCIUM
LA 22 FCS p1
induced
B
100
90
Triglyzeride
LA22 FCS p1
induced
mg/dl
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
LA 22 FCS
LA 22 FCS
p1uninduced
LA 22 FCS p4
induced
LA 22 FCS p4
uninduced
LA 22 FCS p7
induced
LA 22 FCS p7
uninduced
mg/dl
80
70
60
50
40
30
20
10
0
LA22 FCS
LA22 FCS p1
uninduced
LA22 FCS p4
induced
LA22 FCS p4
uninduced
LA22 FCS p7
induced
LA22 FCS p7
uninduced
Grafik A zeigt die Calciumkonzentration in mg/dl, hellblau dargestellt sind die induzierten MSC,
dunkelblau dargestellt sind die entsprechenden nicht differenzierten MSC. Grafik B zeigt den
Triglyzerid-Gehalt in mg/dl, die hellblauen Balken zeigen die TG- Menge adipogen induzierter
Zellen, die dunkelblauen Balken entsprechen den nicht differenzierten MSC.
Das Vorhandensein bedeutender Differenzierungsproteine können wir mit
immunhistochemischen Färbungen zeigen.
A B C
:
A: Färbung zeigt in grün die Perilipin-Expression um die Fettvakuolen von adipogen differenzierten
MSC; Kerne sind in blau gegen gefärbt; B: Aggrecan-Expression in rot zum Nachweis der
chondrogenen Differenzierung, Kerne sind in blau zu sehen; C: Nachweis von Collagen II in
chondrogen induzierten MSC, Kerne in blau dargestellt.
Entsprechend wurde die Expression der Differenzierungsmarker auf mRNA-Ebene mit RTqPCR
nachgewiesen.
A
osteogene Differenzierung
B
adipogene Differenzierung
20
7
18
16
6
relative expression
14
12
10
8
6
relative Expression
5
4
3
2
4
2
0
OCAL
OPON
1
0
ADFP PPARy ADPQ Perilipin
A: relative Expression osteogener Marker in verschiedenen Spendern, Osteocalcin (OCAL) und
Osteopontin (OPON). B: Adipophillin- (ADFP), PPARy-, Adiponectin- (ADPQ) und Perilipin-Expression
in adipogen induzierten MSC.
15

Forschung_________________________________________________________________
Forschungsprojekt: Genexpressionsprofil und Engraftment-Kapazität kryokonservierter
hämatopoetischer Stammzellen aus GMP-konform prozessierten
Nabelschnurblut-Transplantaten
Gefördert durch die Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung e.V.
Der klinische Erfolg bei der Anwendung von hämatopoetischen Stammzell-Transplantaten
aus Nabelschnurblut (synonym: Plazentarestblut) wird unter anderem ganz wesentlich von
der Qualität des Transplantates beeinflusst. Dabei können sich verschiedenste Faktoren
während der Sammlung, Volumenreduzierung und der nach dem Auftauen erforderlichen
Prozessierung auf die klinische Wirksamkeit des Präparates auswirken. Optimierte
Prozessierungstechniken der getauten Zellsuspension stellen daher eine
Grundvoraussetzung für weitergehende Manipulationen der hämatopoetischen Zellen dar,
wie etwa die Durchführung von Protokollen zur ex vivo-Expansion.
Die Entwicklung von Methoden zur Isolierung von CD34+ Zellen aus volumenreduzierten,
kryokonservierten Nabelschnurblut-Transplantaten für eine nachfolgende Weiterverarbeitung
wird aktuell intensiv beforscht. Dennoch sind die bislang publizierten Daten über die
Auswirkungen einer Prozessierung kryokonservierter Stammzell-Präparate aus
Plazentarestblut noch sehr lückenhaft und teilweise widersprüchlich. Da Plazentarestblut
eine limitierte absolute Zahl an transplantierbaren Stammzellen enthält, ist es für die
Anwendung bei erwachsenen Patienten zudem essentiell, ein verbessertes Engraftment-
Verhalten von Plazentarestblut-Transplantaten nach Übertragung auf den Patienten zu
erreichen. Eines der Ziele des bearbeiteten Projekts bestand somit darin, ein verbessertes
Engraftment der hämatopoetischen Stammzellen durch die Cotransplantation mit
mesenchymal stromalen Zellen zu untersuchen.
Im ersten Teilprojekt, bearbeitet von Stephan Gerodez, wurden die Auswirkung GMPkonformer
Präparationstechniken auf den Gehalt sehr unreifer Blutstammzellen, der SCIDrepopulierenden
Zellen, bei getauten Nabelschnurblut-Transplantaten quantitativ bestimmt.
Insgesamt wurden die Ergebnisse zwar durch eine nicht voll befriedigende Reinheit der
selektierten CD34+ Zellpopulation beeinflusst; dennoch zeichnet sich ab, dass eine
Immunselektion hämatopoetischer Stammzellen aus getauten Nabelschnurblut-
Transplantaten prinzipiell zu einer Abreicherung SCID-repopulierender Zellen und damit zu
einer Beeinträchtigung des Engaftmentpotentials führt.
Im zweiten Teilprojekt wurde von Ayse Günaydin untersucht, ob sich das
Genexpressionsprofil von CD34+ Zellen nach einer ex vivo-Expansionskultur von dem Profil
nicht-expandierter CD34+ Zellen unterscheidet. Eine Expansion zielt darauf ab, den
Gesamtgehalt des Transplantats an frühen Vorläuferzellen zu vermehren, um so ein
16

Forschung_________________________________________________________________
schnelleres Anwachsen sowie und eine rasche Rekonstitution des hämatopoetischen
Systems zu erreichen. Im Rahmen unserer Experimente
konnte durch die Erstellung eines vergleichenden
Genexpressionsprofils von CD34+ Zellen vor und nach
einer definierten Expansionskultur eine Aktivierung
metabolischer Prozesse in den Zellen nachgewiesen
werden, wobei unter anderem Zellzyklus-assoziierte Gene
unter den Expansionsbedingungen hochreguliert werden.
Zudem zeigte sich die mRNA solcher Gene als verstärkt
exprimiert, die eine Rolle bei der hämatopoetischen Differenzierung der expandierten
Stammzellen spielen. Diese Daten auf der Ebene der Genexpression deuten darauf hin,
dass durch sich mit Hilfe der verwendeten Expansionskultur die Stammzellen tatsächlich in
Vorläuferzellen differenzieren lassen, die bereits einer hämatopoetischen Linie zugeordnet
sind.
Im dritten Teilprojekt, bearbeitet durch Christian Kessler, sind wir der Frage nachgegangen,
ob das Engraftmentpotential hämatopoetischer Stammzellen aus Nabelschnurblut durch eine
Cotransplantation syngener mesenchymal stromaler Zellen positiv beeinflusst werden kann.
Während einige Publikationen zeigen, das MSC aus allogenem Knochenmark oder fetalem
Lungengewebe tatsächlich einen supportiven Einfluss auf das hämatopoetische Engraftment
ausüben, konnten wir dies für aus syngenem Nabelschnurblut isolierte MCSs nicht
bestätigen. Allerdings zeigte sich in den von uns durchgeführten Experimenten eine
erhebliche Streuung der Engraftment-Rate zwischen den einzelnen Experimenten. Daher
müssen weiterführende Untersuchungen klären, ob sich Nabelschnurblut-MSC in dieser
Eigenschaft tatsächlich signifikant von MSC aus humanem Knochenmark unterscheiden.
Forschungsprojekt: OSTEOCORD Bone from Blood: Optimised isolation,
characterisation and osteogenic induction of mesenchymal stem cells from umbilical
cord blood
Gefördert durch das 6. Rahmenprogramm der EU
Für die Heilung ausgedehnter Knochendefekte stellt das Tissue Engineering einen
erfolgversprechenden Ansatz dar. Die für das Tissue Engineering von Knochen
einzusetzenden Zellen sollten neben ihrer Immunkompatibilität einfach und in ausreichenden
Mengen isolierbar, sowie in der Lage sein, den osteogenen Phänotyp auszubilden. Aufgrund
ihres Differenzierungspotenzials sowie der im Gegensatz zu bereits differenzierten Zellen
(Osteoblasten) hohen Proliferationskapazität in vitro sind mesenchymale Stammzellen
(MSC) für diesen Ansatz attraktiver. Ziel des von der europäischen Union geförderten
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Forschung_________________________________________________________________
Verbundprojektes, ist es mesenchymale Stammzellen (MSC) aus dem humanen
Nabelschnurblut zu isolieren, zu expandieren und insbesondere ihr osteogenes
Differenzierungspotential zu evaluieren, um ihre Eignung für den therapeutischen
Knochenersatz zu evaluieren.
Im Rahmen des Konsortiums wurden verschiedene Projekte verfolgt: 1. Die Etablierung einer
Nabelschnurblut-MSC Bank, um Zellen in ausreichender und definierter Qualität und
Quantität den Verbundpartner zur Verfügung zu stellen. Der erste Anspruch war hier,
ausreichend MSC-Kulturen aus Nabelschnurblut zu etablieren. Dies wird durch die äußerst
geringe Frequenz von MSC im Nabelschnurblut limitiert. Von etablierten Kulturen wurde eine
Master- und Working Zellbank etabliert, bei der wenige Aliquots der MSC in früher Passage
kryokonserviert wurden. Anschließend erfolgte eine Qualitätskontrolle: Sterilität, Phänotyp,
Immunphänotyp, Expansionspotential und Differenzierungspotential in die adipo- und
osteogene Linie. Zellen der Working Zellbank wurden den Partnern für weiterführende
Experimente zur Verfügung gestellt. Als Kontrollen wurden auch MSC aus Knochenmark und
Lipoaspirat verschickt, die ebenfalls in Form einer Zellbank archiviert vorliegen.
2. Mesenchymale Stammzellen werden als hypoimmunogen und immunsuppressiv
beschrieben. Dies impliziert, dass MSC möglicherweise ohne Immunsuppression allogen
transplantiert werden können. Wir haben Methoden etabliert, um die immunsuppressive
Wirkung von MSC auf die mitogen-stimulierte Proliferation von T-Zellen quantitativ zu
untersuchen. Hierfür wurde die T-Zellproliferation mittels Phytohämagglutinin stimuliert. In
Anwesenheit von MSC ist die Proliferation jedoch dosisabhängig deutlich reduziert, einen
immunsuppressiven Effekt der MSC belegend.
3. Der translationelle Ansatz des Projektes beinhaltet auch scale-up Prozeduren und die
Etablierung GMP-konformer Herstellungsprozesse. In einem ersten Schritt wurden SOPs für
die Isolation und Expansion von MSC erstellt. In einem zweiten Schritt erfolgte die
Evaluierung FCS-freier Expansionsmedien supplementiert durch humane alternative
Komponenten (siehe separates Kapitel).
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Forschung_________________________________________________________________
Forschungsprojekt: Standardisierung für die Regenerative Medizin (START- MSC 1 +
2): Etablierung einer Stammzellbank mesenchymaler Stammzellen aus
Nabelschnurblut und Entwicklung GMP-konformer Prozessierungstechniken
Gefördert durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung
H. Klüter, A.D. Ho, H. Lannert, N. Brousos, A.M. Müller, G. Bruder, K. Bieback,
A.Hecker, W. Franke, M. Karagianni, N. Ma, D. Besser, T. Redmer
Das Fehlen international gültiger Standards und Protokollen, die der „Guten
Herstellungspraxis“ (Good Manufacturing Practice, GMP) entsprechen, erscheint als die
größte Hürde bei der Umsetzung experimenteller Ergebnisse in klinische Applikationen.
Daher ist es das Ziel des Konsortiums START-MSC Standards und Richtlinien zu definieren,
die erstens eine standardisierte Gewinnung von MSC und daraus abgeleiteter Hepatozyten
und Kardiomyozyten ermöglichen und zweitens eine systematische Charakterisierung dieser
Zellen im Vergleich zu MSC aus Knochenmark und reifen Hepatozyten und Kardiomyozyten
erlauben.
Um diese Ziele zu erreichen, wurde eine Stammzellbank aus Nabelschnurblut (cord blood,
CB) abgeleiteten MSC aufgebaut. Die Grundlage hierfür ist eine standardisierte Isolation,
Expansion und Qualitätskontrolle dieser Zellen. Anschließend wurden sie in Kooperation mit
den Verbundpartnern im Vergleich mit MSC aus Knochenmark und Fettgewebe systematisch
charakterisiert.
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Forschung_________________________________________________________________
Die klinische Relevanz und die Perspektive einer klinischen Anwendbarkeit erfordert die
Entwicklung standardisierter und validierter Protokolle. Da es derzeit weltweit jedoch kein
etabliertes, validiertes robustes System für die Isolation und Expansion von MSC gibt, das
frei ist von bovinem Serum (FBS), wurde eine Vielzahl humaner Blutprodukt-abgeleiteter
Komponenten auf Ihre Eignung, MSC zu isolieren und zu expandieren, untersucht. Der
Ersatz xenogener Faktoren, insbesondere des FBS, sehen wir als eine Grundvoraussetzung
für eine zukünftige klinische Anwendung gemäß internationaler GMP-Standards an.
Basierend auf den Vorarbeiten des ersten Verbundprojektes, wird auch in der zweiten
Förderperiode das Ziel verfolgt, Standards und Richtlinien zu definieren, die erstens auf einer
systematischen Charakterisierung dieser Zellen, gewonnen aus unterschiedlichen Geweben,
und Vergleichen mit pluripotenten Stammzellen (iP-MSC) basieren und zweitens eine
standardisierte Produktion von MSC ermöglichen. Wie bereits in der ersten Förderperiode,
werden MSC aus Knochenmark (BM), Lipoaspirat (AT) und Nabelschnurblut (CB) mittels
standardisierter Protokolle isoliert, expandiert und grundlegend charakterisiert. Diese Zellen
werden den Beteiligten zur weiterführenden Charakterisierung zur Verfügung gestellt.
In einem weiteren Projekt werden die molekularen Grundlagen für die beobachteten
Unterschiede im Differenzierungspotential von CB-MSC und AT/BM-MSC näher untersucht.
Die Vorarbeiten zeigten ein verstärktes osteogenes, aber stark reduziertes adipogenes
Differenzierungspotential der CB-MSC. Mitursächlich scheint die Expression des
Adipogenese inhibierenden Faktors Pref-1 (Preadipocyte Factor 1), der in CB-MSC verstärkt
exprimiert ist.
Aufbauend auf den Vorarbeiten werden im dritten Projekt GMP-konforme
Prozessierungstechniken weiter optimiert. Hier werden auch iP-MSC und MSC-
Untergruppen berücksichtigt. Die Optimierung der Prozessierungsschritte beinhaltet die
Entnahme der Gewebe, die Isolation der MSC, die Expansion der MSC mit alternativen
Supplementen zu fötalem Kälberserum, Kryokonservierung und die Optimierung und
Standardisierung von Qualitätskontrolluntersuchungen.
Für die Stammzellbank wurden MSC unter standardisierten Bedingungen aus humanem
Nabelschnurblut isoliert, expandiert und grundlegend charakterisiert. Im Rahmen der
Qualitätskontrolle erfolgte eine durchflusszytometrische Charakterisierung der
Markerexpression, um eine Kontamination mit hämatopoetischen und/oder endothelialen
Zellen auszuschließen. Das Differenzierungspotential wurde anhand von in vitro
Differenzierungstesten in die osteogene, adipogene und chondrogene Richtung quantifiziert.
Von allen MSC-Chargen erfolgte eine Überprüfung auf Sterilität und Kontrolle auf
Mykoplasmenkontamination. Im Anschluss an die Qualitätsüberprüfung wurden diese Zellen
20

Forschung_________________________________________________________________
kryokonserviert und entsprechende Aliquots wurden den Partnern über den gesamten
Verlauf der Projektphase zur Verfügung gestellt.
Bovines Serum, das derzeit noch als essentielle Komponente von MSC Isolations- und
Expansionsmedien gilt, wurde durch humane alternative Supplemente ersetzt, um
internationalen GMP-Standards konforme Verfahren zur Isolation und Expansion zu
entwickeln. Ergebnisse an MSC aus Lipoaspirat zeigten, dass sowohl humanes Serum als
auch thrombin-aktiviertes plättchenreiches Plasma in der Lage sind, die Isolation und
Expansion von MSC zu gewährleisten. Die Expansion von Lipoaspirat-MSC wurde durch die
alternativen humanen Zusätze gegenüber bovinem Serum als Vergleich sogar signifikant
erhöht, ohne die Differenzierbarkeit zu beeinträchtigen. Im Gegensatz dazu zeigte sich bei
MSC aus Knochenmark keine gesteigerte Proliferation. Hier erwiesen sich humanes AB-
Serum und thrombin-aktiviertes plättchenreiches Plasma als gleichwertig zu FCS. Humanes
Plättchenlysat jedoch hatte einen eindeutig wachstumsstimulierenden Effekt, ohne das
Differenzierungspotential zu beeinträchtigen. Dies deutet darauf hin, dass MSC aus
unterschiedlichen Gewebsquellen unterschiedliche Susceptibilität gegenüber
wachstumsfördernden Faktoren zeigen. Diese zu identifizieren wird das Ziel weiterführender
Studien sein.
Forschungsprojekt: CASCADE - Etablierung GMP-konformer Herstellungsprotokolle
für die Isolation und Expansion Mesenchymal Stromaler Zellen
Gefördert durch das 7. Rahmenprogramm der EU
CASCADE „Cultivated Adult Stem Cells as Alternative for Damaged tissuE“ ist ein
Konsortium, gefördert durch das 7. Rahmenprogramm der Europäischen Union. Es verfolgt
das Ziel, Prozesse zu entwickeln, die der Guten Herstellungspraxis (Good Manufacturing
Practice, GMP) entsprechen, um Mesenchymale Stromale Zellen (MSCs) für klinische
Anwendungen zu generieren. Diese GMP-produzierten MSC, bzw. daraus abgeleitete
Zellprodukte, werden experimentell auf ihre therapeutische Wirkung in Modellen für Haut und
Cornea-Erkrankungen untersucht. Als Konsortium vernetzt CASCADE öffentliche und private
Institutionen mit kleinen/mittleren Unternehmen und vereint so Expertise und Know-how der
Grundlagen mit translationaler und klinischer Forschung im Bereich Stammzellen und
Zelltherapie.
Ausgehend von etablierten Prozessen werden innerhalb des Konsortiums, basierend auf der
Expertise der jeweiligen Partner, innovative Technologien entwickelt. Die Frage, ob MSC für
eine individualisierte Therapie oder aber für mehrere Patienten angewendet werden können,
wird untersucht. Humane MSC werden mittels GMP konformer Techniken aus
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Forschung_________________________________________________________________
unterschiedlichen Geweben isoliert: Knochenmark, Fettgewebe, Nabelschnurblut und
Amnionmembran. In Mannheim fokussieren wir uns auf Zellen aus menschlichem
Fettgewebe und Nabelschnurblut. Die Zellen werden unter Zusatz von humanen
Blutkomponenten (Serum bzw. Plättchenlysat) kultiviert, um so den xenogenen Zusatz
fetales Kälberserum zu ersetzen. Da der Einfluss dieser Zellkulturzusätze auf die Qualität der
Zellen groß ist, vergleichen wir die funktionellen Eigenschaften der Zellen, um sicher zu
stellen, dass es zu keinen qualitativen Einbussen kommt.
Die biologischen Eigenschaften werden anschließend in vitro und in unterschiedlichen
tierexperimentellen Modellen evaluiert, um auch die immunologischen Konsequenzen einer
Transplantation zu untersuchen. Zusätzlich wird der Aspekt der Produktsicherheit zu einem
zentralen und wichtigen Punkt der Analysen. CASCADE fokussiert darauf, Standards zu
etablieren, die alle relevanten Schritte im MSC-Produktionsprozess kontrollieren, um so die
maximal mögliche Sicherheit bei der klinischen Anwendung zu gewährleisten. In direkter
Kooperation mit klinischen Experten, unter Berücksichtigung der in vitro und in vivo
Ergebnisse, werden die Spezifikationen für MSC als Zelltherapeutika optimiert, um klinische
Protokolle für MSC-basierte Therapien, z. B. in der Wundheilung, zu definieren. Darüber
hinaus erfolgt eine kontinuierliche Reflexion der ethischen und rechtlichen
Rahmenbedingungen, die bei einer zelltherapeutischen Anwendung zu berücksichtigen sind.
Unsere Arbeitsgruppe verfolgt in diesem Konsortium vor allem das Ziel, die GMP-konforme
Prozessierungstechniken für Fettgewebs-abgeleitete MSC zu etablieren. In diesem
Zusammenhang wurde in mehreren Studien die Eignung humaner Alternativsupplemente
evaluiert, um das xenogene Supplement Kälberserum zu ersetzen. Humane Blutprodukte
eignen sich hier aufgrund der jahrelangen klinischen Erfahrung und der etablierten
Qualitätskontrolle in den Einrichtungen des Blutspendedienstes. Wir konnten zeigen, dass
sich gepooltes humanes AB-Serum und gepooltes humanes Plättchenlysat als Supplement
für die Isolation und Expansion von MSC aus Fettgewebe und Knochenmark eignen. Die
bisherigen Untersuchungen zeigen keine gravierenden Effekte auf die Qualität der MSC.
Dies wird noch in weiterführenden Studien detaillierter untersucht um Risiken zu minimieren.
Neben den Zellkulturmedien optimieren wir Entnahme- und Prozessierungstechniken, um
einen GMP-konformen Herstellungsprozess zu etablieren.
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Forschung_________________________________________________________________
Forschungsprojekt: Isolation und Charakterisierung endothelialer Vorläuferzellen aus
Nabelschnurblut, Subprojekt des Teilprojektes C3 „Analysis of the multistep nature of
homing and incorporation of circulating progenitor cells during tumor angiogenesis“
Gefördert durch die Deutsche Forschungs Gemeinschaft: TR-SFB 23
Das SFB-Projekt startete unter der Leitung von Prof. Dr. med. Peter Vajkcozy und
Prof. Dr. med. Harald Klüter mit dem Titel: „Analysis of the multistep nature of homing and
incorporation of circulating progenitor cells during tumor angiogenesis“
ECFC (Endothelial Colony Forming Cells) entwickeln sich aus Stammzellen, ursprünglich
aus dem Knochenmark, und zirkulieren im peripheren Blut in einer Konzentration von etwa
0,001%. In der Annahme, dass sich größere Mengen dieser Zellen im Nabelschnurblut
finden, haben wir mittels Dichtegradient und anschließender Aufkonzentrierung durch MACS
(Magnetic Cell Sorting) CD34+ Vorläuferzellen aus nicht für die allogene
Nabelschnurblutbank geeigneten Präparaten gewonnen und in Kultur gebracht.
Die daraus gewachsenen jungen Endothelzellen wurden mit durchfluss-zytometrischen
Messungen und Immunfluoreszenzfärbungen charakterisiert und in funktionellen Assays
mit HUVEC (Human Umbilical Vein Endothelial Cells) als ausgereifte Endothelzellen
verglichen.
In vitro Gefäßbildung (oben) und Nachweis der Expression von von-Willebrand-Faktor (links) und
Bindung von Low Density Lipoprotein (rechts) von Endothelial Colony Forming Cells isoliert aus
dem humanen Nabelschnurblut.
23

Forschung_________________________________________________________________
In den Experimenten wurde das Adhäsions-, Transmigrations- und Gefäßbildungsverhalten
unter Tumorbedingungen verglichen. Obgleich zellmorphologisch keine Unterschiede
zwischen ECFC und HUVEC erkennbar waren, stellten sich die ECFC in den funktionellen
Versuchen als aktiver heraus. Unter Flussbedingungen in vitro zeigten ECFC eine bessere
Anheftung als HUVEC. In diesen Adhäsionsversuchen wurde ein Endothel-Monolayer mit
TNF-alpha (Tumor Necrosis Factor) stimuliert, um einen Tumor zu simulieren.
In vivo wurden injizierte ECFC von zuvor induzierten Tumoren stärker angelockt als HUVEC
und wir haben nur mit ECFCs einen deutlichen Einbau in dort neu gebildete Gefäße
gefunden. In gesunden Mäusen, denen Gelkissen mit Sphäroiden der jeweiligen Zellart unter
die Haut gespritzt wurden, war kein Unterschied in der Gefäßbildung zwischen ECFCs und
HUVEC zu sehen.
Zusammengefasst sehen wir ECFCs als mögliche Therapiehilfe bei Gefäßneubildung nach
Ischämie oder Infarkt an. In der Tumorbehandlung könnten sie ein Transportmittel für die
Einschleusung von Wirkstoffen sein, welche zum Beispiel die Gefäßneubildung in Tumoren
verhindern.
Susanne Elvers-Hornung, Karen Bieback, Mara Vinci
bei der Verleihung der Doktorwürde an Frau Dr. sc. hum. Mara Vinci
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Forschung_________________________________________________________________
Arbeitgruppe Gero Huetter
Forschungsprojekt: Genetische Faktoren der GvHD
Der Erfolg einer Stammzelltransplantation kann durch unterschiedliche Faktoren geschmälert
werden. Hierzu gehören in erster Linie die akute und chronische Graft vs. Host Erkrankung
(GvHD), die infektiösen Komplikationen als Folge der Immunsuppression und schließlich
durch das Risiko eines Rezidives der Grunderkrankung. Für das Auftreten eines
therapieassoziierten Ereignisses sind inzwischen verschiedene Faktoren identifiziert worden,
die in erster Linie den Empfänger betreffen. Der Einfluss genetischer Faktoren von Seiten
des Spenders im Hinblick auf den Ausgang einer Stammzelltransplantation ist bisher nicht
hinreichend geklärt.
Ziel der Arbeitsgruppe ist es Faktoren auf der Spenderseite zu identifizieren, die einen
(positiven oder negativen) Einfluss auf den Verlauf einer allogenen Stammzelltransplantation
haben können. In diesem Zusammenhang sind in der Vergangenheit immer mehr die
Chemokinen wie etwa die CCR5-delta32 Deletion in den Blickpunkt gerückt. Vor allem auch
deswegen, da einige sich bereits medikamentös beeinflussen lassen und somit potentielle
Ziele eine optimierten medikamentösen Begleittherapie während der
Stammzellltransplantation darstellen. Darüber hinaus könnte durch Identifizierung
unabhängiger Risikofaktoren auf der Spenderseite zukünftig die Spenderauswahl über die
derzeit etablierten Parameter hinaus erfolgen, um so den günstigsten Spender für eine
personalisierte Stammzelltherapie zu identifizieren.
Die Auswirkung der CCR5-delta32 Deletion wurde mit Hilfe von Gen Array Chips an
gesunden Probanten untersucht. Ziel war es eine mögliche Koregulation anderer GvHDkritischer
Gene zu detektieren, die eine Erklärung für die Protektion der Mutation bei
Spendern und Empfängern von allogenen Grafts erklären können.
25

Forschung_________________________________________________________________
Differenzielle mRNA Expression in zwei Gruppen von CCR5 Wildtyp (WT) und
heterozygoten CCR5-delta32 Trägern (CCR5-d32).
Dabei konnte gezeigt werden, dass CD30L in der Gruppe heterzygoter CCR5-delta32 träger
vermehrt exprimiert wurde. CD30L ist bereits vorbeschrieben als kritischer Faktor in der
Ausprägung der akuten GvHD und spielt auch eine Rolle in der negativen Regulation für die
für die GvHD kritischen Treg T-Zellen. Im Weiteren sollen potentiell Koregulationen der
CCR5-delat32 Deletion untersucht, quantifiziert und in Bezug zu den immunologischen
Phänomenen gesetzt werden.
Forschungsprojekt: CCR5 Spendersreening
Gefördert durch die Bill & Melinda Gates Stiftung
In zahlreichen Studien konnte ein Zusammenhang zwischen dem Polymorphismus für den
CCR5 Gen-Lokus und der Anfälligkeit für eine HIV-Infektion belegen. Am besten untersucht
ist dabei die 32 Basenpaar lange Deletion im CCR5 Gen (CCR5-delta32) die einen
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Forschung_________________________________________________________________
vorzeitigen Stopp in der Translation bewirkt. Die Häufigkeit des Allels ist geographisch stark
unterschiedlich und beträgt in Mitteleuropa etwa 10% was zu einer Frequenz von 1% für
homozygote Träger führt. Die regionale Verteilung deutet daher darauf hin, dass die CCR5-
delta32 Mutation einen positiven Selektionsfaktor darstellt.
Individuen die homozygot für die CCR5-delta32 Mutation sind, bilden überhaupt keinen
CCR5 Rezeptor und sind damit im höchsten Maße resistent gegen eine HIV-Infektion.
Ausnahmen sind seltene Infektion durch Virus-Stämme, die den CXCR4 Rezeptor für den
Zelleintritt benutzen. Heterozygote Personen zeigen einer erhöhte Resistenz und im Falle
einer Infektion ist der klinische Verlauf geprägt durch eine geringere Viruslast und ein
langsameres Fortschreiten in Richtung des Immundefekt-Syndroms (im Durchschnitt
Verlängerung um 2-3 Jahre).
Am Bespiel der ersten erfolgreichen Stammzelltherapie bei einem HIV infizierten Patienten
mit HIV resistenten hämatopoetischen Stammzellen konnte das Potential einer
individualisierten Therapie gezeigt werden.
Ziel der Arbeitsgruppe ist es präemptiv an einer möglichst großen Zahl von
stammzellspendern bzw. Nabelschnurstammzellpräparate eine CCR5 Genotypisierung
vorzunehmen um zukünftigen potentiellen Stammzellempfängern mit einer HIV-Infektion ein
entsprechendes Transplantat anbieten zu können. Derzeit sind bereits über 3200
Genotypisierung durchgeführt worden, Die Allelfrequenz der delta32 Deletion war in diesem
Kollektiv mit 11,5% ungewöhnlich hoch.
Gero Hütter, Susanne Elvers-Hornung
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Forschung_________________________________________________________________
Arbeitsgruppe Xuan Duc Nguyen
Forschungsprojekt: Dendritische Zellen
Dendritische Zellen sind effektive Antigen-präsentierende Zellen des lymphatischen und
nicht-lymphatischen Gewebes. Sie gehören zu den potentesten Initiatoren der adaptiven
Immunantwort, insbesondere bei der Einleitung von primären Antigen-spezifischen
Immunreaktionen, in denen native T-Zellen stimuliert werden. Diese Eigenschaft macht sie
für den Einsatz in der Immuntherapie von Tumorerkrankungen interessant. Es gibt jedoch
auch Subpopulationen von DC, die T-Zellen hemmen oder tolerieren. Ziele des Projektes
liegen darin, dendritische Zellen aus Monozyten (CD14-positive Zellen) oder Stammzellen
(CD34-positive Zellen) aus Nabelschnurblut zu generieren und immunphänotypisch,
funktionell und molekularbiologisch zu vergleichen. Zur exakten Quantifizierung der
Stimulation der T-Zell Proliferation wurde ein neues Testsystem basierend auf
durchflußzytometrischer Bestimmung etabliert. Hierbei zeigte sich, dass sich je nach
Ausgangszelle unterschiedliche Dendritische Zellen mit unterschiedlichen Eigenschaften
entwickeln.
Xuan Duc Nguyen, Alex Dugrillon
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Forschung_________________________________________________________________
3.1.2 Thrombozytenimmunologie
Im Jahr 2000 wurde die Arbeitsgruppe zunächst unter der Bezeichung
und dem Arbeitsschwerpunkt „Thrombozytenimmunologie“ gegründet.
Die Arbeitsgruppe wird von Prof. (apl) Dr. rer. nat. Peter Bugert
geleitet, der sich 2004 über das Thema „Die Rolle der Thrombozyten
bei inflammatorischen Prozessen“ an der Medizinischen Fakultät
Mannheim habilitiert hat. Nachdem sich der Arbeitsschwerpunkt
zunehmend in Richtung grundlegender Fragestellungen der
Thrombozytenfunktion gewandelt hat, trägt die Arbeitsgruppe seit
2011 die Bezeichnung „Thrombozytenbiologie“.
Zur Arbeitsgruppe gehören die technischen Assistentinnen Frau Gabi Rink (MTA,
Gruppenleitung) und Frau Katharina Kemp (BTA). Seit 2006 ist Frau Dr. Angelika Schedel
als Wissenschaftlerin zuständig für die Entwicklung und Koordination der
Forschungsprojekte auf dem Gebiet der neuronalen Rezeptoren bei Thrombozyten. Im
Zeitraum 2002 bis 2011 haben insgesamt zehn Medinizinstudenten eine experimentelle
Doktorarbeit abgeschlossen. Neun weitere Medizinstudenten arbeiteten Ende 2011 noch an
ihren Forschungsprojekten oder waren mit der schriftlichen Ausarbeitung ihrer Doktorarbeit
befasst. Mehrere Studenten verschiedener Fachhochschulen haben bei uns Diplom-,
Bachelor- oder Semesterarbeiten angefertigt. Außerdem waren Wissenschaftler aus anderen
Instituten zur Durchführung von Kooperationsprojekten zu Gast. Einige der
Forschungsprojekte werden im Folgenden kurz dargestellt.
29

Forschung_________________________________________________________________
Ehemalige und aktuelle Mitarbeiter der AG Thrombozytenbiologie
30

Ausgerichtete
Kongresse_________________________________________________________________
Forschungsprojekt: Molekulare Grundlagen des Aspirin-like Defekts
Gefördert durch die Deutsche Forschungs Gemeinschaft: BU 1795/3
Der Aspirin-like Defekt (ALD) ist eine erbliche Funktionsstörung der Thrombozyten. Die
Folgen sind meist milde Blutungsneigungen. In der Labordiagnostik ist der ALD in erster
Linie durch eine gestörte Thrombozytenaggregation nach Arachidonsäure-Induktion zu
erkennen. Aus diesem Grund wird der zugrundeliegende Defekt wird im Bereich des
thrombozytären Arachidonsäure-Stoffwechsels vermutet, wodurch das Erscheinungsbild des
ALD der aggregationshemmenden Wirkung von Acetylsalicylsäure (Aspirin ® ) ähnelt. Ziel
dieses Forschungsprojektes in Kooperation mit der Universitätskinderklinik Dresden und mit
finanzieller Unterstützung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft, war die
Charakterisierung der molekularen Grundlagen des ALD. Die in Dresden gesammelten und
phänotypisch charakterisierten Patientenproben wurden in der AG Thrombozytenbiologie in
Zusammenarbeit mit Gastwissenschaftlerinnen aus Dresden Nina Rolf und Josephine Tauer
auf DNA-, RNA- und Protein-Ebene analysiert. Einen wesentlichen
Beitrag hat Iris Klaus in ihrer Doktorarbeit durch die DNA-
Sequenzierung der Gene des Arachidonsäurestoffwechsels bei ALD-
Patienten und Kontrollen geleistet. Ein Vergleich der Thrombozyten-
Transkriptome von ALD-Patienten und gesunden Familienangehörigen
zeigte eine verminderte Expression des Thromboxanrezeptors, der bei
der Thromobzytenaktivierung eine entscheidende Rolle spielt. Die
Ursache des ALD könnte also in einer verminderten
Rezeptorexpression liegen.
Forschungsprojekt: Funktionelle und molekulare Charakterisierung von CD40L
Frau Kathrin Stamer hat dieses Projekt im Rahmen ihrer Doktorarbeit
bearbeitet. Ziel des Projekts war die Charakterisierung von CD40L in
Patienten mit thromboembolischen Komplikationen oder chronisch
inflammatorischem Zustand (akuter Herzinfarkt, Herzflimmern, KHK,
Schlaganfall, Lupus Anticoagulant) und in gesunden Kontrollen. Dies
beinhaltete: 1) Exon-Resequenzierung der kodierenden Bereiche und
des Promotors in ausgewählten Patienten und Kontrollen; 2) PCRbasierte
Typisierung der gefundenen SNPs in allen Patienten und
Kontrollen; 3) Analyse des STR-Polymorphismus in der 3’-Region des CD40L-Gens; 4)
Messung der aktivierungsabhängigen CD40L Expression bei Thrombozyten von Patienten
und Kontrollen mittels Durchflußzytometrie. Es konnte ein signifikanter Zusammenhang des
STR-Polymorphismus mit arteriellen Thrombosen bei Lupus Anticoagulant Patienten
gefunden werden.
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Forschung_________________________________________________________________
Forschungsprojekt: Mutationsanalyse des Na + -Kanals SCN5A bei Herzinfarkt-
Patienten
Der plötzliche Herztod verurschat durch Kammerflimmern im Rahmen eines Herzinfarktes ist
die häufigste Todesursache in westlichen Gesellschaften. Genetische Risikofaktoren werden
bei den Mechanismen der Arteriosklerose, Entzündung und Thrombozytenaktivierung
vermutet. In Kooperation mit der I. Med. Klinik der Universitätsmedizin Mannheim (UMM)
wurden in der Vergangenheit bereits einige Kandidatengene bei Patienten mit
Kammerflimmern molekular charakterisiert. Im vorliegenden Projekt wurde der Herzmuskelspezifische
Na+-Kanal, der vom SCN5A Gen kodiert wird, bei einer
Auswahl gut charakterisierter Patienten untersucht. Zusätzlich zur
Sequenzierung wurde das sogenannte High Resolution Melting (HRM)
Verfahren am LightCycler 480 System angewendet. Tim Boehringer
hat dieses Projekt im Rahmen seiner medizinischen Doktorarbeit an
Patientenproben aus der I. Med. Klinik und an Kontrollproben
(gesunde Blutspender) aus unserem Institut durchgeführt. Die
experimentellen Arbeiten sind gerade abgeschlossen und die
statistische Auswertung der Ergebnisse steht noch aus.
Forschungsprojekt: Expression der Brain-Type Creatinkinase (CKBE) in
Thrombozyten
Die Creatinkinase (CK) ist ein Enzym, das vor allem in Nerven- (Brain-Type) und in
Muskelgeweben (Muscle-Type) vorkommt und der Regeneration von ATP dient. Das
funktionelle Enzym ist ein Dimer, das je nach Gewebe als Isoenzym vorkommt: CK-BB
(neuronal), CK-MM (muskulär) oder auch als CK-MB im Blutplasma. Bei Zustand nach
Herzinfark stellt eine erhöhte CK-MB Aktivität im Plasma einen wichtigen diagnostischen
Parameter dar. Die ektopische Expression der Brain-Type Creatinkinase (CKBE), also die
genetisch verursachte Expression des CKB-Gens in einem dafür untypischen Gewebe,
wurde erstmals 1978 in einer italienischen Familie beschrieben. Bei CKBE-Probanden
werden in erster Linie in Thrombozyten hohe CK-Aktivitäten
beobachtet. In Zusammenarbeit mit Prof. Arnold (Uniklink Freiburg),
der Blutproben von CKBE-Probanden beschaffte, wurde im Rahmen
dieses Projekts durch die Arbeiten von Katharina Kemp gezeigt,
dass Thrombozyten von CKBE-Probanden über eine hohe CK-
Aktivität verfügen, die vom CK-BB Isoenzym herrührt. Diese erhöhte
CK-Aktivität in Thrombozyten resultiert aus einer transkriptionellen
Genaktivierung, deren molekulare Ursache aber bislang noch nicht
geklärt werden konnte.
32

Forschung_________________________________________________________________
Forschungsprojekt: Charakterisierung neuronaler Rezeptoren bei Thrombozyten
RNA- und Protein-Analysen haben gezeigt,
dass Plättchen auch über acetylcholinerge
Rezeptorsysteme (AChR) verfügen. Laut
RNA-Daten sind die Varianten 4, 7, ß1 und
ß2 exprimiert. Ziel des Projekts war die
Charakterisierung der AChR Expression bei
Plättchen und deren Vorläuferzellen mittels
Durchflusszytometrie und Westernblot unter
Anwendung spezifischer Antikörper gegen die
Varianten 4, 7, ß1 und ß2. Auf funktioneller Ebene wurde geprüft, wie sich der Ligand
Acetylcholin und andere cholinerge Substanzen auf die Plättchen-Aktivierung bzw. -
Aggregation auswirkt. Durch die Arbeiten von Angelika Schedel (siehe linkes Bild) und
Sophia Thornton (siehe rechtes Bild) konnte erstmals gezeigt werden, dass Thrombozyten
und deren Vorläuferzellen über funktionelle cholinerge Rezeptoren verfügen.
Forschungsprojekt: Cholinergen Signaltransduktionsmechanismen in der
Megakaryopoese
Gefördert durch die Stiftung Transfusionsmedizin und Immunhämatologie
Wie beschrieben konnten Acetylcholinrezeptoren bei Thrombozyten
und deren Vorläuferzellen nachgewiesen werden. Bekanntermaßen
sind die Acetylcholinrezeptoren mit unterschiedlichen
Signaltransduktions-mechanismen verknüpft, an denen Ca 2+ Ionen,
die Proteinkinase C und auch die Januskinase 2 beteiligt sind. Ziel
dieses Projektes ist die Charakterisierung der Ca 2+ - und der
PKC/JAK2-abhängigen Signaltransduktion im verschiedenen
Zellstadien der Megakaryopoese. Sabrina Besenfelder hat im
Rahmen ihrer Masterarbeit (Studiengang „Translational Medical Research“ an der
Medizinischen Fakultät Mannheim) zunächst die methodischen Grundlagen zur
Quantifizierung der PKC-Phosphorylierung erarbeitet. Sie konnte bereits erste Hinweise auf
eine PKC-Aktivierung durch cholinerge Substanzen in megakaryozytären Zelllinien erhalten.
Frau Besenfelder wird als medizinische Doktorandin dieses Projekt durch Fragestellungen
hinsichtlich Genregulation ergänzen und weiter bearbeiten.
33

Forschung_________________________________________________________________
Forschungsprojekt: Megakaryopoese aus Nabelschnurblut-Vorläuferzellen
Gefördert durch die Stiftung Transfusionsmedizin und Immunhämatologie
Wesentliche Arbeiten der letzten Jahre in der AG
Thrombozytenbiologie drehen sich um die molekulare und
funktionelle Charakterisierung cholinerger Rezeptoren an
Thrombozyten megakaryozytären Zellen. Die Verwendung
etablierter Zelllinien führte zu ersten wichtigen Erkenntnissen.
Zelllinien sind jedoch in mehrerer Hinsicht nur bedingt mit den
Zellen in vivo vergleichbar. Daher wurde im vorliegenden Projekt die
Megakaryopoese aus Nabelschnurblut-Vorläuferzellen etabliert.
Dies beinhaltete auch die Charakterisierung der Zellen anhand
charakteristischer CD-Marker mittels Durchflusszytometrie. Dazu hat Florian Lorenz im
Rahmen seiner Masterarbeit (Studiengang „Translational Medical Research“ an der
Medizinischen Fakultät Mannheim) in Zusammenarbeit mit der Core Facility
„Durchflusszytometrie und Zellsortierung“ ein Marker-Panel ausgearbeitet und validiert, das
eine Messung der Zelldifferenzierung und anderer Charaktersitika mit geringen Zellzahlen
ermöglicht. Mit der Etablierung der Megakaryopoese aus Nabelschnurblut-Vorläuferzellen
hat Herr Lorenz den Grundstein gelegt für seine medizinische Doktorarbeit, in der er die
Einflüsse cholinerger Substanzen auf die Megakaryopoese untersuchen soll.
Forschungsprojekt: Thrombozytenfunktion bei Rauchern und neuropsychiatrischen
Patienten
Wir konnten bereits zeigen, dass Thrombozyten über nikotinische
Acetylcholinrezeptoren verfügen, die für die Thrombozytenfunktion
eine Rolle spielen. Sowohl Nikotin als auch verschiedene
pharmakologische Substanzen, die bei der Pharmakotherapie
neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen eingesetzt werden
und spezifisch auf diese Rezeptoren wirken, könnten eine direkte
oder indirekte Wirkung auf Thrombozyten haben. Die experimentelle
Doktorarbeit von Anip Sarin befasst sich mit der
Thrombozytenfunktion bei Rauchern und bei Patienten mit verschiedenen neuropsychiatrischen
Erkrankungen (Alzheimer, Deppression, Schizophrenie). Durch die Messung
verschiedener Laborparameter, wie z.B. Thrombozytenzahl, MPV und Aggregation im
Vollblut, werden mögliche Veränderungen des cholinergen Systems bei Thrombozyten
untersucht. Zusätzlich sollen auch molekulare Analysen zur Expression cholinerger
Rezeptoren durchgeführt werden.
34

Forschung_________________________________________________________________
Forschungsprojekt: Cholinerge Komponenten in Zellen der Megakaryopoese
Der nikotinische Acetylcholinrezeptor 7 (nAChR7) ist als ligandengesteuerter Ca 2+ -Kanal
für die Thrombozytenfunktion von Bedeutung. Des Weiteren fanden wir eindeutige Hinweise,
dass cholinerge Rezeptoren auch in die Bildung von Thrombozyten involviert sind. Neben
der α7 Untereinheit scheinen auch die α4β2-Untereinheiten eine Rolle zu spielen. Das
Vorhandensein der α4- und β2-Untereinheiten wurde bereits mit
Hilfe der quantitativen RealTime PCR bestätigt. Ziel dieses Projekts
ist die funktionelle Bedeutung weiterer Komponenten des
cholinergen Systems für die Megakaryopoese zu klären. Dazu
sollen die Acetylcholinesterase (AChE), Cholinacetyltransferase
(ChAT), der Cholintransporter (SLC5A7) und das Acetylcholin (ACh)
verschiedenen Zellstadien der Megakaryopoese identifiziert werden.
Ende 2011 hat Kerstin Kaiser in ihrer Doktorarbeit damit
begonnen die entsprechenden experimentellen Arbeiten
durchzuführen. Sie verwendet zunächst etablierte megakaryozytäre
Zelllinien (Meg-01, Dami, M-07, CMK), um die Ergebnisse dann mit Megakaryozyten aus
Nabelschnurblut-Vorläuferzellen zu vergleichen.
Forschungsprojekt: Elektrophysiologische Untersuchungen an megakaryozytären
Zellen
Die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren nAChRa7 und nAChRa4b2 konnten an
megakaryozytären Zellen nachgewiesen werden. Diese Rezeptoren stellen ligandengesteuerte
Ionenkanäle dar, die sowohl für den Calcium-Einstrom als
auch für das Membranpotential der Zellen von Bedeutung sein
könnten. Entsprechende elektrophysiologische Untersuchungen
mittels Patch-Clamp und Einzelzell-Calciumimaging sollen Hinweise
über diese Vorgänge liefern. Julian Starigk hat Ende 2011 mit seiner
experimentellen Doktorarbeit begonnen und wird in Kooperation mit
der Arbeitsgruppe von Prof. Schubert (Kardiovaskuläre Physiologie)
am CBTM die elektrophysiologischen Messungen an
megakaryozytären Zellen durchgeführen. Vorgesehen sind Messungen spezifischer
Ionenströme und des Membranpotentials unter dem Einfluss von Agonisten und
Antagonisten der cholinergen Rezeptoren.
35

Forschung_________________________________________________________________
3.1.3 Sicherheit der Hämotherapie
Arbeitgruppe Peter Bugert „Molekulare Immunhämatologie“
Im Forschungsschwerpunkt „Sicherheit der Hämotherapie“ befasst sich die Arbeitsgruppe
„Molekulare Immunhämatologie“ unter der Leitung von Prof. (apl) Dr. rer. nat. Peter Bugert
mit der molekulargenetischen Charakterisierung serologisch auffälliger Phänotypen in den
ABO- und RHCE-Blutgruppensystemen. Dabei handelt es sich sowohl um die schwache
Expression der Antigene (Aweak, Bweak, etc.) als auch um seltene Antigene (JAHK, JAL,
etc.). Entsprechende Proben werden in den immunhämatologischen Referenzlaboren der
Kooperationspartner identifiziert und zur molekularen Analyse nach
Mannheim geleitet. Neben der Gensequenzierung werden auf der
Basis der identifizierten Mutationen auch PCR-Systeme zum
gezielten Mutationsnachweis entwickelt. Zweiter Arbeitsschwerpunkt
ist die Etablierung von Genotypisierungsverfahren für seltene und für
hochfrequente Blutgruppenantigene. Diese Verfahren können sowohl
im Bereich Patientendiagnostik als auch zur Spendertypisierung
eingesetzt werden. Die Laborarbeiten im Bereich Molekulare
Immunhämatologie werden hauptverantwortlich von Gabi Rink
durchgeführt.
Forschungsprojekt: Molekulare Grundlage abgeschwächter AB0-Antigene
Neben den Hauptantigenen A1, A2, B und 0 im AB0-Blutgruppensystem können auch
abgeschwächte Antigeneigenschaften serologisch als A3, Ael, Ax oder Aweak sowie B3, Bel,
Bx oder Bweak nachgewiesen werden. Die molekulare Ursache abgeschwächter Antigene
ist sehr heterogen und deutet auf eine signifikante Polymorphie des AB0-Genortes hin. Ziel
des Projektes ist die molekulare Charakterisierung des AB0-Gens bei Individuen (Patienten
oder Blutspendern) mit abgeschwächten Antigeneigenschaften. Im Abgleich mit den
bekannten Genvarianten, die in einer Web-basierten Datenbank (dbRBC) hinterlegt sind, soll
im Einzelfall die Genotyp-Phänotyp-Korrelation geprüft werden. Insgesamt kann dadurch die
Diagnostik solcher Proben verbessert werden, wobei die klinische Relevanz noch unklar ist.
Seit Projektbeginn im Jahr 2005 wurden insgesamt 355 Proben analysiert, die im Rahmen
der routineserologischen Testung auffällig waren. Bei 278 Proben (78,3 %) waren die
Isoagglutinine signifikant abgeschwächt oder fehlten vollständig. Die molekulargenetische
Analyse des ABO- Gens ergab bei 166 dieser Proben das Vorliegen eines nicht-deletionalen
0-Allels (003 oder Aw08). Die übrigen Proben zeigten keine Auffälligkeit im AB0-Gen. Hier ist
die Ursache der abgeschwächten oder fehlenden Isoagglutinine unklar. Bei 77 der 355
Proben (21,7 %) wurde eine abgeschwächte Antigenexpression festgestellt. Die
36

Forschung_________________________________________________________________
molekulargenetische AB0-Analyse zeigte bei 38 Proben das Vorliegen einer Punktmutation
an. In den meisten Fällen handelte es sich um die Allele Ax01, Ax03, Aw04, Aw06, Aw13
oder B(A)03. Neben diesen bekannten Allelen konnten auch 4 neue Allele (Aw15, Bw20,
Bw21, 061) nachgewiesen werden.
Forschungsprojekt: Molekulare Grundlage seltener und schwacher RH-Antigene
Das Projekt befasst sich mit der systematischen serologischen und molekulargenetischen
Charakterisierung der Blutgruppenantigene, die mit dem RhCE-System assoziiert sind.
Dabei werden einerseits die molekularen Grundlagen seltener Antigene, wie z. B. JAHK,
JAL, etc.untersucht. Andererseits werden die molekularen Ursachen quantitativer
Änderungen der RhCE-Antigenexpression durch DNA-Sequenzierung des RHCE-Gens
bestimmt.
Seit Projektbeginn in 2005 wurden insgesamt 241 Proben, die zuvor auf der Basis
serologischer Untersuchungen in den Instituten Baden-Baden, Ulm und Frankfurt sowie bei
den Kooperationspartnern in Bristol und Bern ausgewählt wurden, in die
molekulargenetischen Analysen eingeschlossen. Bei 152 der 241 Proben (63,1 %) war der
serologische Phänotyp auf einzelne Punktmutationen im RHCE-Gen zurückzuführen. Diese
Missense Mutationen führen im kodierten Protein zu einzelnen Aminosäureaustauschen und
damit vermutlich zur Veränderung der Antigenstruktur des RHCE-Proteins. Bei 39 von 241
Proben (16,2 %) konnten RHCE-RHD-Hybridgene festgestellt werden. Weitere 4 Proben
(1,7 %) zeigten Sequenzauffälligkeiten im RHCE-Promotor. Bei den übrigen 34 Proben
(14,1 %) konnten keine Veränderungen im RHCE-Gen nachgewiesen werden. Hier bleibt die
molekulare Ursache des Phänotyps unklar. Für die schnelle Mutationsanalyse wurden
Multiplex PCR-Verfahren entwickelt, die einen gezielten Nachweis verschiedener
Punktmutationen ermöglichen. Die ständige Weiterentwicklung der Verfahren erlaubt in
Zukunft schneller und kostengünstiger die molekulargenetischen Befunde bei Blutspendern
oder Patienten mit auffälligem RhCE-Phänotyp zu erheben.
Forschungsprojekt: Etablierung einer Biobank für die Forschung
Biobanken sind Sammlungen biologischer Materialien und der zum jeweiligen
Probenspender gehörenden persönlichen und medizinischen Daten. Die Wichtigkeit von
Biobanken für die effektive Durchführung verschiedenster Studien ist weitgehend anerkannt.
Bereits 2004 wurde am ITI eine anonymisierte DNA-Bank gesunder Blutspender aufgebaut.
Die DNA-Bank beinhaltet 1.344 Proben gesunder Blutspender im Alter von 18 bis 68 Jahren
und einer 1:1 Geschlechtsverteilung. Die von der Ethikkommission der Medizinischen
Fakultät Mannheim genehmigte DNA-Bank wurde zunächst in Kooperation mit der Abteilung
molekulare Epidemiologie am DKFZ Heidelberg etabliert. Mittlerweile werden die DNA-
37

Forschung_________________________________________________________________
Proben als Vergleichskollektiv für verschiedenste epigenetische Fall-Kontroll-Studien
herangezogen. Bislang sind über 30 Originalarbeiten unter Beteiligung der DNA-Bank
erschienen.
Die Biobank stellt die Fortentwicklung der DNA-Bank dar und soll unter Berücksichtigung
ethischer, rechtlicher und sozialer Aspekte am ITI etabliert werden. Als potentielle
Teilnehmer an der Biobank sollen Blutspender im Rahmen von Blutspendeaktionen direkt
angesprochen werden. Die unterschiedlichen Biomaterialien könnten dann aus den
jeweiligen Vollblutspenden gewonnen und am ITI eingelagert werden. Die Grundlagen und
organisatorischen Rahmenbedingungen der Biobank wurden seit 2007 unter Beteiligung von
Prof. (em) Dr. med. Ordinarius Wilhelm Kriz und Prof. (apl) Dr. rer. nat. Peter Bugert
erarbeitet. Zentrales Element ist die organisatorische Grundstruktur der Biobank (siehe
Abbildung).
Konzeptionelles Organigramm der Biobank für die Forschung am ITI
Das Konzept beinhaltet folgende Rahmenbedingungen:
1. Es werden Blutspender als potentielle Teilnehmer im Rahmen von
Blutspendeaktionen des DRK-Blutspendedienstes Baden-Württemberg – Hessen
gGmbH angesprochen. Das Einzugsgebiet ist demnach regional begrenzt und
umfasst den Raum Südwest-Deutschland.
38

Forschung_________________________________________________________________
2. Die zu archivierenden Biomaterialien umfassen DNA, Plasma, Serum sowie vitale
Blutzellen und werden aus Vollblutspenden gewonnen.
3. Spender sollen neben der medizinischen Anamnese auch Angaben über
Lebensumstände und –gewohnheiten machen. Die Daten werden in entsprechend
abgesicherten Datenbanken registriert.
4. Die Weitergabe der Proben und Daten von der Biobank an Dritte
(Forschungseinrichtungen) erfolgt in pseudonymisierter Form, um im Bedarfsfall eine
erneute Kontaktaufnahme mit dem jeweiligen Spender durch die Biobank zu
ermöglichen.
5. Eine unabhängige Ethikkommission dient als Überwachungsorgan, das die
Einhaltung der ethischen und rechtlichen Vorgaben beim Austausch von Proben und
Daten kontrolliert.
6. Zum Zweck des Informationsaustauschs zwischen Biobank, Spendern und
Wissenschaftlern soll eine Internetplattform aufgebaut werden.
7. Zur finanziellen Unterstützung der Biobank soll eine Teilkostenübernahme seitens der
Forschungseinrichtungen für den Erhalt von Proben und Daten erfolgen.
Öffentliche Forschungseinrichtungen können Proben und Daten mit geringer
Kostenbeteiligung erhalten und werden aufgefordert, ihre wissenschaftlich erhobenen Daten
in die Datenbank der Biobank einzupflegen. Private/kommerzielle Einrichtungen zahlen für
den Proben- und Datenerhalt höhere Beiträge (Kostenerstattung), werden aber nicht zur
Datenrückmeldung verpflichtet. Sollten Überschüsse erwirtschaftet werden, könnte ein Fond
eingerichtet werden, der zur Forschungsförderung eingesetzt werden könnte.
Das Konzept der Biobank soll in den nächsten Jahren weiterentwickelt werden. Dabei stehen
die Klärung juristischer und ethischer Fragen, insbesondere die Aufklärung und das
schriftliche Einverständnis der Spender, im Vordergrund.
39

Forschung_________________________________________________________________
Arbeitsgruppe Karin Janetzko:
Pathogeninaktivierung von Blutkomponenten
Der Forschungsschwerpunkt „Sicherheit in der Hämotherapie“ ist seit 2000 in unserem
Institut etabliert. Die Thematik der Pathogeninaktivierung, die die photochemische
Pathogeninaktivierung von Thrombozytenkonzentraten unter Verwendung des
INTERCEPT Blood-Systems aber auch die Behandlung mit Riboflavin und Licht umfasst,
wurde durch Frau PD Dr. Janetzko bearbeitet.
Das photochemische Pathogeninaktivierungsverfahren basiert darauf, dass
Thrombozytenkonzentrate mit dem Psoralen Amotosalen (= S-59) versetzt werden. Durch
anschließende UVA Bestrahlung kommt es zu einer irreversiblen Kreuzvernetzungen
zwischen dem Amotosalen und dem Genom potentiell kontaminierender Erreger, was eine
Replikation der Pathogene verhindert. Bei diesen Pathogenen kann es sich um Viren,
Bakterien, Protozoen oder auch Leukozyten handeln. Bevor das Thrombozytenkonzentrat
anschließend für die Transfusion zur Verfügung steht, wird in einem Adsorptionsschritt das
restliche Amotosalen sowie die durch die Bestrahlung entstandenen Photoprodukte
abgereichert.
In ersten Studien wurden gepaarte Lagerungsuntersuchungen von behandelten versus
unbehandelten Thrombozytenkonzentraten durchgeführt, mit dem Ziel, Erfahrungen im
Umgang mit der Technologie zu sammeln aber auch, um die Thrombozytenqualität in-vitro
zu beurteilen. Die Ergebnisse zeigten eine deutliche Aktivierung der Thrombozyten durch
den Adsorptionsschritt, was dazu führte, dass die Adsorptionsmatrix des Systems optimiert
wurde.
In einer weitergehenden Studie konnten wir zeigen, dass zeitliche Unterschiede der
einzelnen Behandlungsschritte keinen Einfluss auf die Thrombozytenqualität in-vitro hatten,
so dass bei der routinemäßigen Herstellung der Präparate eine große zeitliche Flexibilität
gegeben ist.
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Forschung_________________________________________________________________
Additivlösung
Thrombozytenkonzentrat
Bestrahlungsbeutel
Adsorptions-
Beutel mit
Matrix
Lagerungsbeutel
Bestrahlungsgerät
Das INTERCEPT Blood-System zur Behandlung von Trombozytenkonzentraten
Zur Beurteilung der klinischen Effizienz photochemisch behandelter Thrombozytenkonzentrate
haben wir im Weiteren eine multizentrische, randomisierte Doppelblindstudie an
hämato-onkologischen Patienten durchgeführt. Wir kamen zu dem Ergebnis, dass das „count
increment“ und „correct count increment“ nach Transfusion behandelter
Thombozytenapheresekonzentrate etwas niedriger lag im Vergleich zur Gabe unbehandelter
Standardapheresepräparate, dass aber im Hinblick auf das klinische „Out-come“ beide
Präparate vergleichbar waren. Der Zugewinn an Sicherheit durch die photochemische
Behandlung geht jedoch mit einem Thrombozytenverlust von bis zu 30% einher.
Eine weitere Frage beschäftigte sich mit einer möglichen Qualitätskontrolle, die die Effizient
dieses Verfahrens dokumentiert. Nachdem wir gezeigt haben, dass statistisch gesehen in
der thrombozytären, mitochondralen (mt)DNA ca. alle 270 bp eine Kreuzvernetzung mit dem
Amotosalen auftritt, konnten wir unter Verwendung der mtDNA ein PCR-Verfahren
etablieren, durch dass die Effizienz der Pathogeninaktivierung nachgewiesen werden kann.
Das System besteht zum einen aus einem DNA-Fragment, dass klein genug ist, um
unabhängig von der photochemischen Behandlung in der PCR amplifiziert zu werden.
Dieses Fragment dient als interne Kontrolle zum Nachweis einer korrekten PCR. Zum
anderen haben wir ein DNA-Fragment ausgewählt, dass groß genug ist, damit
Kreuzvernetzungen zwischen Genom und Amotosalen stattfinden. Diese Kreuzvernetzungen
bedingen eine Inhibition der PCR, so dass die korrekt stattgefundene photochemische
Behandlung nachgewiesen wird.
41

Forschung_________________________________________________________________
vor PCT
nach PCT
Großes Fragment
Kleines Fragment
Es konnte gezeigt werden, dass eine qualitative Auswertung der PCR Ergebnisse mittels
Agarosegelelektrophorese bzw. eine quantitative Auswertung mittels Bioanalyser ist möglich
ist.
P
Inaktivierungsfaktor:
P
P2 : P1
P2 : P1
P
P
Nach PCT
Kleines Fragment
Großes Fragment
Vor PCT
Der Cut off Wert (Inaktivierungsfaktor) berechnet aus der „area under the curve“ der beiden
Fragmente vor und nach der photochemischen Behandlung zeigt jedoch eine große
Streubreite. Sofern pathogeninaktivierte Thrombozytenkonzentraten für die Versorgung von
Patienten in der Routine hergestellt werden, muss diese Nachweismethode optimiert
werden.
2006 konnte eine Kooperation mit der Firma Caridian, ehemals Navigant, aufgebaut werden,
die ebenfalls eine Technologie zur Pathogeninaktivierung von Thrombozytenkonzentraten
entwickelt hat.
Das Verfahren basiert darauf, dass Thrombozytenkonzentrate mit Riboflavin (Vitamin B 2)
versetzt werden. Durch anschließende Bestrahlung mit Licht der Wellenlänge 265-317 nm
wird das Riboflavin aktiviert. Aufgrund des Energietransfers von Riboflavin auf ein
Sauerstoffmolekül kommt es zur Entstehung von Sauerstoffradikalen, die Lipide, Proteine
42

Forschung_________________________________________________________________
und DNA/RNA-Basen oxidieren und damit irreversibel schädigen. Andererseits kommt es
durch direkten Elektronentransfer von Riboflavin auf das Genom bzw. andere zelluläre
Strukturen zu einer Zellschädigung. Auch die Lichtabsorption allein bewirkt eine
Zellschädigung. Die Schädigung ist nicht selektiv und trifft sowohl Viren, Bakterien,
Protozoen als auch Leukozyten und Thrombozyten. Da Riboflavin und seine durch die
Bestrahlung entstandenen Photoprodukte (Lumichrome) auch Bestandteile der Nahrung
sind, werden diese Komponenten als gesundheitlich unbedenklich eingestuft. Eine
Abreicherung der Substanzen vor der Transfusion des Thrombozytenkonzentrates ist
deshalb nicht erforderlich.
Zugabe der
Riboflavinlösung
Bestrahlung
ca. 6-10 Min
Transfusion
Um die Thrombozytenqualität in-vitro beurteilen zu können, führten wir gepaarte
Lagerungsuntersuchungen mit behandelten und unbehandelten Thrombozytenapheresekonzentraten
durchgeführt.
Dabei unterschieden sich die Herstellungsmodalitäten einerseits in der unterschiedlich
langen initialen Lagerungszeit der Thrombozytenkonzentrate vor der Pathogeninaktivierung,
die entweder 2 Stunden nach der Herstellung bzw. am Tag 1 nach Herstellung durchgeführt
wurde.
Andererseits wurden die Thrombozyten zu 100% in autologem Plasma bzw. in einem
Gemisch aus autologem Plasma und Additvlösung (SSP+) gelagert.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Riboflavin/Licht im Vergleich zu den
unbehandelten Produkten ab Tag 3 der Lagerung zu einem gesteigerten Zellmetabolismus,
einem verstärken pH-Wert Abfall und einer Aktivierung der Thrombozyten führte. Diese
Ergebnisse waren unabhängig von der Dauer der initialen Ruhephase.
43

Forschung_________________________________________________________________
Die Lagerung in einem Gemisch aus Plasma/SSP+ führte lediglich zu einer Stabilisierung
des ph-Wertes auf einem höheren Niveau.
Es stellte sich die Frage, ob möglicherweise diese Beobachtungen auch im Zusammenhang
mit der Art des Aphereseverfahrens stehen könnten. Um dieser Frage nachzugehen, führten
wir Untersuchungen an behandelten und nicht behandelten Thrombozytenapheresekonzentraten
durch, die zum einen mit der AMICUS zum anderen mit der TRIMA gesammelt
wurden. Es zeigt sich jedoch, dass die Beobachtungen unabhängig von den Herstellungsmodalitäten
waren.
Ausgehend von dem für das INTERCEPT Blood-System konzipierten
Qualitätskontrollverfahren stellte sich die Frage, ob auch die Effizienz der
Riboflavin/Lichtbehandlung über die PCR-Testung unter Verwendung der mtDNA
nachgewiesen werden kann.
Multiplex-PCR
Agarose-Gel
M V N
3.859 bp
968 bp
M: Marker
V: TK vor Behandlung
N: TK nach Behandlung
162 bp
Wir konnten zeigen, dass auch dieses Pathogeninaktivierungsverfahren zu Kreuzvernetzung
in der mtDNA führte, die mit dem Ausbleiben der Amplifikation einher gingen. Allerdings war
ein deutlich größeres Basenpaarfragment von größer 3000 bp für den Nachweis erforderlich.
Die Entwicklung einer Multiplex-PCR mit einem Fragment von ca. 1000 bp und einem mit ca.
4000 bp ermöglicht einen Einsatz dieser Testung sowohl für die Pathogeninaktivierung unter
Verwendung von Amotosale/UVA-Licht als auch Riboflavin/Licht in einem Ansatz.
Die Auswertung kann zum einen über Agarosegel zum anderen aber auch mittels
Bioanalyser erfolgen.
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Forschung_________________________________________________________________
162
TK vor Behandlung
968
3.859 bp
162
TK nach Behandlung
968
3.859 bp
Für 2012 besteht eine Studienkooperation mit dem Plasmazentrum Neckarau. In einer
gemeinsamen Studie – individualiserte Plasmaspende Immunstatus, Hämostase und IgG-
Subklassen (IPS-IHS), wird der Einfluss unterschiedlicher Plasmaspendefrequenzen auf den
Spender untersucht.
Es gibt 3 Gruppen von Spendern, bei denen zum Studienbeginn, nach ca. 6 und 12 Monaten
der Immunstatus, die Gerinnungsfaktoren II, VIII und XIII sowie Albumin, Gesamteiweiß, IgG
und die IgG-Subklassen bestimmt werden sollen. Diese 3 Gruppen gliedern sich in eine
Kontrollgruppe bestehend aus Blutspendern und in je eine Gruppe von Plasmaspendern, die
mit einer Frequenz von maximal 45 bzw. von maximal 104 mal pro Jahr Plasma spenden.
Kooperationspartner
Externer Kooperationspartner war bis zum Jahr 2005 die Firma Baxter/CERUS, die das
INTERCEPT Blood-System entwickelt und in Deutschland vertrieben hat. Im Rahmen
unterschiedlicher Fragestellungen bestand darüber hinaus zeitweise eine Kooperation mit
Herrn Prof. Hastka von der III. Medizinischen Klinik des Universitätsklinikums Mannheim, mit
Herrn PD. Dr. Lösel aus der Abteilung für klinische Pharmakologie des Universitätsklinikums
Mannheim sowie mit Herrn Dr. Montag vom Paul-Ehrlich-Institut.
45

Forschung_________________________________________________________________
Externer Kooperationspartner war von 2007 bis 2009 die Firma Caridian, ehemals Navigant,
die das Pathogenaktivierungsverfahren Riboflavin/Licht entwickelt und in Deutschland
vertrieben hat.
Intern waren bei allen Projekten Mitarbeiter aus den Abteilungen Blutspende, Produktion
sowie Qualitätskontrolle involviert. Seit 2003 hat sich darüber hinaus eine interne
Kooperation mit der Abteilung für Molekularbiologie, Leitung Herr Prof Dr. Bugert, gebildet. In
den Jahren 2003 und 2004 gehörten der Arbeitsgruppe eine Biologin (Postdoc, 0,5%) sowie
eine MTA (20 Wochenstunden) an. Ab April 2007 ist in diesem Bereich 1 MTA tätig, die auch
in Forschungsaufgaben der Abteilung für Molekularbiologie eingebunden ist.
Arbeitsgruppe Xuan Duc Nguyen
Forschungsprojekt: Automatisiertes Screeningverfahren zum Nachweis
granulozytärer Antikörper
Granulozytäre Antikörper können schwerwiegende
Transfusionsreaktionen wie z. B. die Transfusionsassoziierte
Lungeninsuffizienz (TRALI) verursachen. Somit kommt dem
Vorhandensein von granulozytären Antikörpern in den Blutprodukten,
wie z. B. Plasmen eine grosse Bedeutung zu. Die Untersuchung einer
hohen Anzahl von Blutprodukten auf granulozytäre Antikörper mit den
bisherigen Verfahren GIFT und GAT (GAT) ist aufgrund des hohen
Zeitaufwandes und der Notwendigkeit von großer Menge an Testzellen
nicht möglich.
In der täglichen Routine wurde bereits das Verfahren Flow GIFT (flow cytometric granulocyte
immunofluorescence) zur schnellen Detektion von granulozytären Antikörpern mittels
Durchflusszytometrie etabliert. Um die Abarbeitung der Proben zu standardisieren und
rationalisieren, wird in dem vorliegenden Projekt die Untersuchung der granulozytären
Antikörpern mittels automatisiertem Flow-GIFT durchgeführt.
Ziel dieses Projektes liegt darin, über 14.000 Blutproben von Spenderinnen mit und ohne
Schwangerschaftsanamnese sowie männlichen Spendern auf granulozytäre und HLA-Klasse
I und II Antikörper zu untersuchen. Hierbei sollen die Praktikabilität des automatisierten
Verfahren bezüglich des Prozeßablaufes für den Einsatz in der Routine in großem Umfang
der Spenderuntersuchung wie auch Informationen über Frequenz der granulozytären und
HLA-Klasse I und II Antikörpern bei den Blutspendern/Innen gewonnen werden.
14343 Seren von Spenderinnen mit und ohne Schwangerschaftsanamnese (n=6974, 48,7%)
sowie männlichen Spendern (n=7369, 51,3%) wurden mittels automatisierten Flow-GIFTs
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Forschung_________________________________________________________________
untersucht. 29,3% der untersuchten Spenderinnen hatten eine positive
Schwangerschaftsanamnese. HLA Antikörper wurden mit einem kommerziellen ELISA-
Verfahren untersucht. In 924 (21,9%) von 4212 Spenderinnen mit positiver
Schwangerschaftsanamnese konnten Antikörper gegen HNA-Merkmale (n= 62; 1,5%), HLA
Klasse I und/ oder II (n= 862; 20,4%) nachgewiesen werden. In 3,5% (n= 96) von 2762
Spenderinnen mit negativer Schwangerschaftsanamnese wurden Antikörper gegen HNA-
Merkmale (n=13; 0,47%) und HLA Klasse I und/ oder II (n= 83; 3%) nachgewiesen. In 2,1%
(n= 154) von 7369 männlichen Spendern konnten auch Antikörper gegen HNA-Merkmale
(n=45; 0,6%) und HLA Klasse I und/ oder II (n= 109; 1,4%) nachgewiesen werden.
antibodies
against
females with history of
pregnancy (n= 4212) [%]
females without history of
pregnancy (n= 2762) [%]
males
(n= 7369) [%]
HLA class I 10.3 2.0 0.7
HLA class II 4.9 0.8 0.6
HLA class I
and II
5.3 0.18 0.1
HNA 1.5 0.47 0.6
Total 21.9 3.5 2.1
HNA-antibody
specificities
females with history of
pregnancy (n=)
females without history of
pregnancy (n=)
males
(n=)
HNA-1a 9 3 6
HNA-1b 8 2 1
HNA 2a 9 4 10
HNA-3a 12 - -
CD16 10 3 10
CD32 3 - 3
CD11a 2 - 2
unknown 9 1 13
HNA-1a 9 3 6
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Forschung_________________________________________________________________
Forschungsprojekt: Screening auf TRALI-assoziierte Antikörper bei der Versorgung
mit Granulozytenpräparaten
TRALI kann durch Anti-HLA-Klasse II und Anti-HNA-Antikörper ausgelöst werden. Patienten
in der neutropenen Sepsis, die mit Granulozytenpräparaten versorgt werden bis sie wieder
eine eigene Granulopoese aufweisen, können unter der Gabe von Granulozytenpräparaten
gegen HLA-Klasse II und HNA-Merkmale immunisieren.
Jeder Patient wird daher initial und in zwei wöchentlichen Abständen unter Versorgung mit
Granulozytenpräparaten mittels Flow-GIFT, HLA-Antikörperassays bzw. SASGA auf das
Vorliegen von antileukozytären Antikörpern untersucht. Zur weiteren Absicherung wird vor
Gabe eines Granulozytenpräparates mit jedem neuen Spender, aber mindestens einmal
innerhalb von zwei Wochen, ein Crossmatch mittels Flow-GIFT durchgeführt.
Bei der bisherigen Gabe von ca 140 Granulozytenpräparaten wurden keine
schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen berichtet. Ein Patient verstarb bislang unter
der Therapie, allerdings im Rahmen der Schwere der Grunderkrankung ohne Assoziation zur
Versorgung mit Granulozyten.
Ziel der Studie ist das Auftreten von antileukozytären Antikörpern unter der Therapie mit
Granulzytenpräparaten zu untersuchen. Mit dem vorliegenden Verfahren war es möglich
sogar multiple HLA-Klasse I und II immunisierte Patienten mit Crossmatch negativen
Granulozytenkonzentraten zu versorgen.
Bislang gefundene Antikörper-Spezifitäten bei mit Granulozytenpräparaten versorgten Patienten.
Patient HLA I Ab HLA II Ab Flow GIFT SASGA Abs
27 Pat negative negative negative n.a. none
2 Pat positive negative negative n.a. Anti-A2
1 Pat positive negative negative n.a. Anti-A29
1 Pat negative positive positive negative Anti-DR 7, 8, 52
2 Pat negative negative positive negative none
1 Pat positive positive positive negative Anti-A3, 24 B 7, 18
Anti-DR 7, 8, 12, 53
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Forschung_________________________________________________________________
Forschungsprojekt: Spenderstudien als Beitrag zur Versorgungsforschung
Seit 2009 wurde in Zusammenarbeit mit dem Institut für Public Health (Leiter Prof. Dr. J.
Fischer) in Zusammenarbeit zwischen PD Dr. M. Müller-Steinhardt und Christian
Weidmann ein neues Gebiet der Versorgungsforschung erschlossen.
Vor dem Hintergrund des rapiden medizinischen Fortschritts und den
damit einhergehenden Veränderungen im Gesundheitswesen haben
in den letzten Jahren sowohl die Bundesärztekammer als auch die
Deutsche Forschungsgemeinschaft die Bedeutung der
Versorgungsforschung betont. Die Versorgungsforschung versucht zu
beschreiben, wie Menschen Zugang zu medizinischer Versorgung
erhalten, wie diese Versorgung organisiert ist, was sie kostet und
welche Ergebnisse sie hervorbringt. Ziel ist es hierbei, effektive Ansätze zu finden, die
bestmögliche Resultate liefern und die Sicherheit der Patienten erhöhen. Blutpräparate sind
inzwischen ein integraler Bestandteil der medizinischen Versorgung. Da sich die Herstellung
künstlicher Blutbestandteile jedoch nach wie vor als sehr schwierig erweist, beruht die
Gewinnung von Blutpräparaten auf freiwilligen Blutspendern. Das Forschungsprojekt
versucht daher in verschiedenen Auswertungsschritten eine detaillierte Beschreibung der
Spender des DRK-Blutspendedienstes, um zu verstehen, wie auch in den kommenden
Jahren eine Versorgung der Bevölkerung mit Blutpräparaten gewährleistet werden kann.
Demographischer Wand und seine Bedeutung für die Blutspende
Gegenwärtig vollzieht sich in vielen wesentlichen Industrieländern ein demographischer
Wandel durch sinkende Geburtenzahlen auf der einen Seite und eine steigende
Lebenserwartung auf der anderen Seite. Diese „Überalterung der Gesellschaft“ führt auch zu
einem Anstieg von transfusionsbedürftigen Erkrankungen. Darüber hinaus ist ein ständig
steigender Bedarf an Blutprodukten, vor allem durch die Fortschritte im Bereich der
Hämatoonkologie und der steigenden Zahl von allogenen Stammzelltransplantationen zu
verzeichnen. Um die Versorgung der Bevölkerung mit Blutprodukten auch in den nächsten
Jahrzehnten sicher stellen zu können, wird es daher eine Herausforderung sein, bei einer
Abnahme der potenziell spendefähigen Bevölkerung und einem gleichzeitig steigenden
Bedarf an Blutprodukten ausreichend Blutpräparate bereitstellen zu können.
Wie ungünstig sich die demografischen Veränderungen auf die Blutversorgung auswirken
werden, haben zuvor bereits andere Arbeitsgruppen für Nordost-Deutschland geschildert. In
einer Replikation dieser Schätzungen für Baden-Württemberg mit Hilfe von Spenderdaten
des DRK-Blutspendedienstes und Verbrauchsangaben des Klinikums Mannheim konnte
gezeigt werden, dass sich auch für Baden-Württemberg eine rückläufige Prognose für das
Spendeaufkommen bei einem gleichzeitig ansteigenden Bedarf abzeichnet. Diese
49

Forschung_________________________________________________________________
Entwicklungen fallen deutlich schwächer aus als in Mecklenburg-Vorpommern, wo zusätzlich
starke Abwanderungstendenzen zu erkennen sind. Spätestens ab dem Jahr 2025, wenn die
sogenannten babyboomer-Jahrgänge langsam aus dem spendefähigen Alter austreten,
werden sich aber auch in Baden-Württemberg Angebot und Nachfrage nach Blutpräparaten
entgegengesetzt entwickeln. Dadurch werden weitaus stärkere Anstrengungen nötig sein,
um über ausreichend Blut zu verfügen.
Um auf diesen demographischen Wandel in der Bevölkerung zu reagieren, hat der DRK
Blutspendedienst Baden-Württemberg – Hessen im Jahr 2009 das maximale Spendealter für
Vollblutspenden von 68 auf 70 Jahren angehoben. Im Rahmen einer Beobachtungsstudie
über 2 Jahre wurde analysiert, ob diese Vorgehensweise geeignet ist, um einem möglichen
Mangel an Blutprodukten zu begegnen und um sicherzustellen, dass sie für die betroffenen
Blutspender sicher- und risikofrei ist. Im Zeitraum von März 2009 bis Februar 2011 wurde
daher der Anteil an Blutspenden von 69- und 70jährigen Blutspendern untersucht und es
wurde die Rate der unerwünschten Nebenwirkungen bei der Vollblutspende näher analysiert.
Im Rahmen der Aktion „Zu fit um aufzuhören“ reagierten insgesamt 32,5 % aller
angeschriebenen Blutspender über 68 und spendeten weiter Blut. Bemerkenswerterweise
war die mittlere jährliche Spendefrequenz sowohl bei männlichen wie auch bei weiblichen
Blutspendern im Alter von 70 Jahren signifikant erhöht. Wir fanden für beide Geschlechter
eine positive Korrelation mit dem steigenden Spendealter (siehe auch Abbildung 1). Je höher
das Spendealter desto höher auch die mittlere jährliche Spendefrequenz. Bei Analyse der
Nebenwirkungsraten konnten wir demgegenüber feststellen, dass die Häufigkeit von
Spendezwischenfällen bei Mehrfachspendern mit steigendem Alter abnimmt (Tabelle 1).
Aus den vorliegenden Daten lässt sich eine sehr hohe Motivation zur Vollblutspende
ableiten. Wir erkennen bei 69- und 70jährigen männlichen und weiblichen Blutspendern die
höchsten mittleren jährlichen Blutspendefrequenzen (siehe Abbildung 1). Gleichzeitig zeigt
die Analyse der Spenderzwischenfälle, dass insbesondere ältere Spender sehr wenig
Zwischenfälle haben und somit die Spende von 69- und 70jährigen Blutspendern als sicher
gelten kann. Möglicherweise spielt die große Erfahrung von Blutspendern in diesem Alter
dabei eine entscheidende Rolle. Zusammengefasst erscheint die Strategie, das
Blutspenderalter auf 70 Jahre anzuheben, geeignet dem demographischen Wandel und
seiner Bedeutung für die Blutspende in der Bundesrepublik Deutschland zu begegnen.
Neben den demografischen Prognosen lag ein weiterer Schwerpunkt der Spenderstudien auf
der Beschreibung und Erklärung der erheblichen regionalen Unterschiede in der
Blutspendebereitschaft. Hierbei konnten wir einige Gemeinsamkeiten zwischen den
Gemeinden mit sehr hohen und sehr niedrigen Spenderanteilen erkennen. Die Ergebnisse
50

Forschung_________________________________________________________________
unterstreichen die Bedeutung eines adäquaten Spendeangebotes und belegen, wie wichtig
die vielen mobilen Spendetermine des DRK-Blutspendedienstes sind.
Tabelle 1
Spendenzwischenfälle von Mehrfachspendern (Vollblut) differenziert nach Alter und Geschlecht
Alter Jahre 18-29 30-39 40-49 50-59 60-65 66-68 69-70
Zwischenfälle
(Gesamt)
Männer 1.10
(65,599)
0.47
(63,996)
0.35
(129,488)
0.23
(100,709)
0.18
(38,509)
0.12
(16,675)
0
(4,371)
Frauen 1.80
0.77
0.56
0.94
0.75
1.05
1.12
(61,141)
(46,540)
(89,255)
(62,926)
(21,455)
(7,594)
(1,790)
Systemische
Reaktionen
Männer 0.99
(65,599)
0.38
(63,996)
0.29
(129,488)
0.12
(100,709)
0.10
(38,509)
0.12
(16,675)
0
(4,371)
Frauen 1.47
0.54
0.48
0.83
0.65
0.79
1.12
(61,141)
(46,540)
(89,255)
(62,926)
(21,455)
(7,594)
(1,790)
Nebenwirkungsarten
Gefäßverletzung 20 12 11 15 5 1 0
Nervenverletzung 13 8 5 3 0 1 0
Andere lokale Reaktionen 1 0 1 0 0 1 0
Systemische Reaktion
(Synkope)
Andere systemische
Reaktionen
153 46 78 65 19 8 2
26 7 15 12 0 0 1
Spendenzwischenfälle von Mehrfachspendern (Vollblut) zwischen dem 1.7.2009 und 30.6.2010.
Die Zwischenfallraten sind pro 1,000 Vollblutspenden nach Geschlecht und Alter differenziert (95%
CI), [Gesamtzahl der Vollblutspenden in der entsprechenden Gruppe]. Gesamtzahl der
unterschiedlichen Nebenwirkungsarten pro Altersgruppe. Mehr als ein Reaktionstyp pro
Vollblutspende ist möglich.
Schließlich wurde untersucht, unter welchen Bedingungen aus Erstspendern regelmäßige
Spender werden, die dem Blutspende über mehrere Jahre treu bleiben. Aus den Berichten
ausländischer Spendedienste und aus deskriptiven Auswertungen unserer
Spenderdatenbank wussten wir, dass bedauerlicherweise nur relativ wenige Erstspender
tatsächlich regelmäßig wiederkehren. Mit Hilfe einer umfangreichen schriftlichen Befragung
wurden jene Spender näher beschrieben, die auch vier Jahre nach ihrer Erstspende noch
aktiv waren. So waren dies vor allem sehr junge Erstspender und Erstspender im
fortgeschrittenen Alter, Erwerbstätige sowie Spender, die in ihrem Freundes- und
51

Forschung_________________________________________________________________
Bekanntenkreis Kontakt zu anderen Spendern hatten. Eine schnelle Rückkehr im Anschluss
an die Erstspende erwies sich ebenfalls als vorteilhaft für die längerfristige Spenderbindung.
Nicht mehr aktiv waren dagegen vor allem Spender, die zwischenzeitlich umgezogen sind,
die mit ihrem letzten Spendeerlebnis unzufrieden waren oder die von körperlichen
Beeinträchtigungen im Anschluss an die Spende berichteten. Diese Charakterisierungen
spiegeln sich auch in den Aussagen der inaktiven Spender zu den Gründen ihrer
ausbleibenden Rückkehr: Hier wurden am häufigsten medizinische Gründe, Umzüge und
Auslandreisen genannt.
mittlere Spendehäufigkeit
[pro Jahr]
3,00
2,75
2,50
a
Frauen Männer
2,25
2,00
1,75
1,50
1,25
1,00
0,75
0,50
0,25
0,00
3,00
2,75
2,50
2,25
2,00
1,75
1,50
1,25
1,00
0,75
0,50
0,25
18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70
b
0,00
18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70
Alter [Jahr]
Mittlere Spendehäufigkeit pro Vollblutspender pro Jahr für die entsprechende Altersgruppe
[Lebensjahr] für männliche (a) und weibliche Spender (b).
52

Forschung_________________________________________________________________
Arbeitsgruppe Christian Weidmann
Forschungsprojekt: Spenderstudien als Beitrag zur Versorgungsforschung
Vor dem Hintergrund des rapiden medizinischen Fortschritts und den
damit einhergehenden Kostensteigerungen im Gesundheitswesen
haben in den letzten Jahren sowohl die Bundesärztekammer als auch
die Deutsche Forschungsgemeinschaft die Bedeutung der
Versorgungsforschung betont. Die Versorgungsforschung versucht zu
beschreiben, wie Menschen Zugang zu medizinischer Versorgung
erhalten, wie diese Versorgung organisiert ist, was sie kostet und
welche Ergebnisse sie hervorbringt. Ziel ist es hierbei, effektive
Ansätze zu finden, die bestmögliche Resultate liefern und die Sicherheit der Patienten
erhöhen. Blutpräparate sind inzwischen ein integraler Bestandteil der medizinischen
Versorgung. Da sich die Herstellung künstlicher Blutbestandteile jedoch nach wie vor als
sehr schwierig erweist, beruht die Gewinnung von Blutpräparaten auf freiwilligen
Blutspendern. Das Forschungsprojekt versucht daher in verschiedenen
Auswertungsschritten eine detaillierte Beschreibung der Spender des DRK-
Blutspendedienstes, um zu verstehen, wie auch in den kommenden Jahren eine Versorgung
der Bevölkerung mit Blutpräparaten gewährleistet werden kann.
Wie ungünstig sich die demografischen Veränderungen auf die Blutversorgung auswirken
werden, haben zuvor bereits andere Arbeitsgruppen für Nordost-Deutschland geschildert. In
einer Replikation dieser Schätzungen für Baden-Württemberg mit Hilfe von Spenderdaten
des DRK-Blutspendedienstes und Verbrauchsangaben des Klinikums Mannheim konnten wir
zeigen, dass sich auch für Baden-Württemberg eine rückläufige Prognose für das
Spendeaufkommen bei einem gleichzeitig ansteigenden Bedarf abzeichnet. Diese
Entwicklungen fallen deutlich schwächer aus als in Mecklenburg-Vorpommern, wo zusätzlich
starke Abwanderungstendenzen zu erkennen sind. Spätestens ab dem Jahr 2025, wenn die
sogenannten babyboomer-Jahrgänge langsam aus dem spendefähigen Alter austreten,
werden sich aber auch in Baden-Württemberg Angebot und Nachfrage nach Blutpräparaten
entgegengesetzt entwickeln. Dadurch werden weitaus stärkere Anstrengungen nötig sein,
um über ausreichend Blut zu verfügen.
Neben diesen demografischen Prognosen lag ein weiterer Schwerpunkt unserer
Spenderstudien auf der Beschreibung und Erklärung der erheblichen regionalen
Unterschiede in der Blutspendebereitschaft. Hierbei konnten wir einige Gemeinsamkeiten
zwischen den Gemeinden mit sehr hohen und sehr niedrigen Spenderanteilen erkennen:
besonders viele Spender fanden wir in sehr jungen Gemeinden mit einer hohen
Wahlbeteiligung und einem dichten Angebot an Blutspendeterminen. Nur wenige Spender
53

Forschung_________________________________________________________________
gab es dagegen in sehr großen Gemeinden mit einem hohen Altersdurchschnitt, einer hohen
Arbeitslosigkeit und vielen Migranten. Die hohe Erklärungskraft der Termindichte, die wir in
diesem Zusammenhang feststellen konnten, unterstreicht die Bedeutung eines adäquaten
Spendeangebotes und belegt, wie wichtig die vielen mobilen Spendetermine des DRK-
Blutspendedienstes sind.
Schließlich haben wir uns den Erstspenderjahrgang des Jahres 2005 etwas genauer
angeschaut, um zu klären, unter welchen Bedingungen aus Erstspendern regelmäßige
Spender werden, die dem DRK-Blutspendedienst über mehrere Jahre treu bleiben. Aus den
Berichten ausländischer Spendedienste und aus deskriptiven Auswertungen unserer
Spenderdatenbank wussten wir, dass bedauerlicherweise nur relativ wenige Erstspender
tatsächlich regelmäßig wiederkehren. Mit Hilfe einer umfangreichen schriftlichen Befragung,
die wir mit tatkräftiger Unterstützung der Spenderhotline durchgeführt haben, konnten wir
jene Spender näher beschreiben, die auch vier Jahre nach ihrer Erstspende noch aktiv
waren. So waren dies vor allem sehr junge Erstspender und Erstspender im
fortgeschrittenen Alter, Erwerbstätige sowie Spender, die in ihrem Freundes- und
Bekanntenkreis Kontakt zu anderen Spendern hatten. Eine schnelle Rückkehr im Anschluss
an die Erstspende erwies sich ebenfalls als vorteilhaft für die längerfristige Spenderbindung.
Nicht mehr aktiv waren dagegen vor allem Spender, die zwischenzeitlich umgezogen sind,
die mit ihrem letzten Spendeerlebnis unzufrieden waren oder die von körperlichen
Beeinträchtigungen im Anschluss an die Spende berichteten. Diese Charakterisierungen
spiegeln sich auch in den Aussagen der inaktiven Spender zu den Gründen ihrer
ausbleibenden Rückkehr: Hier wurden am häufigsten medizinische Gründe, Umzüge und
Auslandreisen genannt.
Neben dieser umfangreichen Befragung konnten wir zwei ergänzende Erhebungen
durchführen, die wir momentan noch auswerten. Erstens haben wir den zuvor eingesetzten
Fragebogen auch an entschädigte Spender aus Heidelberg und Tübingen geschickt, um zu
prüfen, ob sich die oben beschriebenen Zusammenhänge auch in dieser speziellen Gruppe
abzeichnen oder es durch die Zahlung einer Aufwandsentschädigung zu Unterschieden in
der Spenderbindung kommt. Zweitens haben wir im Rahmen der Einführung des
bundeseinheitlichen Spenderfragebogens eine Spenderbefragung durchgeführt, um mehr
darüber zu erfahren, wie die Spender des DRK-Blutspendedienstes die verschiedenen
Dimensionen des Fragebogens wahrgenommen haben. Das Forschungsprojekt zu
Spenderstudien ist daher noch nicht abgeschlossen. Angesichts der deutlichen
demografischen Veränderungen, die auf uns zukommen werden, sind wir davon überzeugt,
dass derartige Spenderstudien zukünftig noch wichtiger werden und einen Beitrag leisten
könnten, damit auch weiterhin jeder Patient die optimale Versorgung mit Blutpräparaten
erhalten kann.
54

Forschung_________________________________________________________________
3.2 Drittmittel
3.2.1 Öffentliche Drittmittel
Laufzeit Projektnummer Förderinstituti
on
01.09.2003 –
31.8.2005
01.09.2005 –
31.12.2012
01.09.2005 –
31.08.2009
01.01.2006 -
31.03.2009
2006
01.07.2006 –
31.03.2010
01.01.2009 –
31.12.2011
04/2011-04/2013
DJCLS-R03/18
01GN0531
01GN0939
START-MSC 1+2
TR 23/1 TP:C02
Transregio-SFB
LSHB-CT-2005-018999
Osteocord “Bone from Blood”
HBFG 125/698-1
FACS-ARIA I
BU 1795/3-1 und /3-2:
Charakterisierung der molekularen
Grundlagen des Aspirin-like
Defekts bei pädiatrischen
Patienten und deren Familien
223236
CASCADE
OPP1033364
CCR5 Datei Screening
Jose-Carreras
Leukämie-
Stiftung e.V.
BMBF
Fördersumme
(Institut)
278.480 €
150.000 €
241.023 €
DFG 337.200 €
EU 380.040 €
HBFG 427.000 €
DFG 156.000 €
EU 146.400 €
Bill & Melinda
Gates
foundation
70.000 €
2.186.143 €
55

Forschung_________________________________________________________________
3.2.2 Industriemittel
Laufzeit Projektnummer Förderinstituti
on
2002 - 2006
2007 - 2009
Einführung und Validierung der
Pathogeninaktivierung
Pathogeninaktivierung von
Thrombozytenkonzentraten unter
Verwendung der Mirasol-
Technologie
Fördersumme
(Institut)
Fa. Cerus 130.800 €
Fa. Caridian
BCT
81.000 €
211.800 €
56

Ausgerichtete Kongresse______________________________________________________
3.3 Ausgerichtete Kongresse
3.3.1 37. Jahreskongress Deutsche Gesellschaft für
Transfusionsmedizin und Immunhämatologie e.V.
57

Ausgerichtete Kongresse______________________________________________________
58

Ausgerichtete Kongresse ______________________________________________
3.3.2 3. Internationaler Workshop: Multipotent Stromal Cells (MSCs)
for Regenerative Medicine and Immune Regulation
2009 haben Frau Dr. Bieback aus dem Institut
Mannheim und Herr Dr. Henschler aus dem dem
Institut Frankfurt den 3. Internationalen MSc
Workshop organisiert. Den mehr als 150
internationalen Teilnehmern wurde ein informatives
Programm geboten: von der Biologie der MSC bis zu
ihrem klinischen Potential. Ergänzt wurden die
Vorträge durch eine hochkarätige Postersitzung, bei
der aktuelle Forschungsthemen intensiv und sehr
kosntruktiv erörtert wurden. Hier gab sich
Gelegenheit zum intensiven wissenschaftlichen
Austausch, während das anschließende Dinner
Gelegenheit bot, Kontakte zu intensivieren.
59

Ausgerichtete Kongresse______________________________________________________
Dirk Strunk, Karen Bieback, Tomo Saric, Karin Tarte, Luc Sensebe, Hermann Eichler,
Moustapha Kassem, Francesco Dazzi, Hubert Schrezenmeier, Darwin Prockop,
Mandy Schwalbe, Torsten J. Schulze; Marianna Karagianni,
Massimo Dominici, Reinhard Henschler
60

Ausgerichtete Kongresse ______________________________________________
3.3.3 BSD Forschungsseminar 2006
Forschungssemminar 2006 des DRK-Blutspendedienstes
Baden-Württemberg – Hessen – gGmbH
Karlsruhe 17. – 18.11.2006
Freitag 17.11.2006
09:00 – 09:30 H. Klüter Begrüßung und Einführung in das
Forschungsseminar
09:30 - 10:45
Sitzung: Hämotherapie – Sicherheit von Blutprodukten (HT) Chair: H.
Klüter
09:30 – 09:50 H. Schrezenmeier Ulm Bakterielle Kontamination von
Thrombozytenkonzentraten (BacT-Alert-
Studie)
09:50 – 10:05 K. Janetzko Mannheim Nachweis der photochemischen
Pathogeninaktivierung mittels PCR und
Bioanalyse
10:05 – 10:25 M. Schmidt Frankfurt Neue Entwicklungen in der Virusdiagnostik
10:25 – 10:45 C. Seidl Frankfurt EUBIS, ein Projekt zur Harmonisierung von
Qualität und Sicherheit von Blutkomponenten
im Rahmen der Europäische Directiven
10:45 – 11:15 Kaffee - Pause
11:15 – 12:45 Sitzung: Transplantationsimmunologie (TI) Chair: C. Seidl
11:15 – 11:45 J. Mytilineos Ulm Zytokin SNP-Diagnostik: 1. Luminex
„FlexMap Carboxy Bead“ Technologie 2.
Zytokinpolymorphismen in der
Stammzelltransplantation
11:45 – 12:00 C. Seidl Frankfurt NK-Zellrezeptorpolymorphismen
12:00 – 12:15 M. Müller-Steinhardt IL6-Promotor-Polymorphismen
Mannheim
12:15 – 12:30 K. Hirv Ulm Die Häufigkeit und Charakterisierung neuer
HLA-Allele
12:30 – 12:45 Marx Ulm Linienspezifische STR-basierte
Chimärismusanalyse nach allogener
Stammzelltransplantation
12:45 – 13:45 Mittagspause
13:45 – 15:45 Sitzung: Stammzelltransplantation und experimentelle Zelltherapie (ST)
Chair: H. Schrezenmeier
13:45 – 14:30 Herr Koglin Tübingen Herstellungserlaubnis für Zelltherapeutika
und Gewebezubereitungen
61

Ausgerichtete Kongresse______________________________________________________
14:30 – 14:45 H. Schrezenmeier Ulm Tätigkeitsbericht der AG Mesenchymale
Stammzellen
14:45 – 15:00 M. Wiesneth Ulm Übersicht: aktuelle Forschungsprojekte der
Arbeitsgruppe
15:00 – 15:15 K. Bieback Mannheim Übersicht: aktuelle Forschungsprojekte der
Arbeitsgruppe
15:15 – 15:30 R. Henschler Frankfurt Übersicht: aktuelle Forschungsprojekte der
Arbeitsgruppe
15:30 – 15:45 T. Tonn Frankfurt Zelltherapie-Projekte in klinischer
Anwendung
15:45 – 16:00 R. Schäfer Tübingen MSC-labeling, kardiomyogene Diff. von MSC
16:00 – 17:30 Kaffee und Posterbegehung (ST)
E. Deak
Frankfurt
C. Ströbele
Frankfurt
B. Rüster
Frankfurt
R. Richter
Frankfurt
M. Waidmann
Tübingen
S. Elvers-
Hornung
Mannheim
S. Kern
Mannheim
A. Kocaömer
Mannheim
A.T. Ha
Mannheim
V. Mailänder
Ulm
V. Mailänder
Ulm
M. Rojewski,
Ulm
Rolle von Stammzellen in der Tumorangiogenese
Erythropoetische Differenzierung hämatopoetischer Stammzellen
Mausmodelle der Leukämie
Mechanismen des Homings mesenchymaler Stammzellen
Isolation und Herstellung von Langerhans’schen Inseln
Endothelvorläuferzellen aus Nabelschnurblut
Charakterisierung mesenchymaler Stammzellen nach Langzeitkultur
Humane Alternativen zu FCS bei der Isolation und Expansion von MSC
Analyse differentieller Gen- und Proteinexpression in MSC
Markierung von (Stamm-) Zelltherapeutika
Immunsuppressive Eigenschaften von mesenchymalen Stammzellen
„Ex-vivo“ Expansion von MSC
M. Rojewski
Ulm
Hocheffiziente genetische Markierung humaner hämatopoetischer und
mesenchymaler Stammzellen mit mRNA-Transfer
17:30 – 18:00 H. Schrezenmeier Ulm Zusammenfassung und Ausblick (ST)
Stammzellforschung im BSD: status quo et
quo vadis
18:30 Abendessen und Weinprobe in Pleisweiler (Abfahrt mit dem Bus)
62

Ausgerichtete Kongresse______________________________________________________
Samstag 18.11.2006
09:00 - 10:00 Sitzung: Gentherapie angeborener Erkrankungen des Blutes (GT)
Immundefekte (ID) Chair: S. Meuer
09:00 – 09:20 K. Schwarz Ulm Übersicht: aktuelle Forschungsprojekte
der Arbeitsgruppe
09:20 – 09:40 T. Tonn Frankfurt Übersicht: aktuelle Forschungsprojekte der
Arbeitsgruppe
09:40 – 10:00 J. Schüttrumpf Frankfurt Gentherapie für Hämophilie
10:00 - 11:20 Sitzung: Hämostaseologie (HS) Chair: T. Tonn
10:00 – 10:20 R. Großmann Frankfurt Thrombozyten: Ihre Rolle in Hämostase und
Inflammation
10:20 – 10:40 C. Geisen Frankfurt Neue Aspekte zur Molekulargenetik der
Gerinnung und des Vitamin K-Stoffwechsels
10:40 – 11:00 P. Bugert Mannheim Übersicht: aktuelle Forschungsprojekte der
Arbeitsgruppe
11:00 – 11:20 A. Schedel Mannheim Molekulare Charakterisierung des Aspirin-like
Defekts bei pädiatrischen Patienten und
deren Familien
11:20 – 13:30 Lunch und Posterbegehung (GT, ID, HS)
F. Radecke
Ulm
D. Niewolik
Ulm
S. Roth
Frankfurt
K. Sittinger
Frankfurt
A. Schedel
Mannheim
K. Stamer
Mannheim
I. Klaus
Mannheim
N. Kollinger
Mannheim
G. Rink
Mannheim
Olignukleotid-vermittelte Gen-Korrektur in Gegenwart eines definierten DNA-
Doppelstrang-Bruches
Two DNA-PKcs dependent modes in the activation of Artemis
endonucleolytic features
Optimierung der rekombinanten Faktor VIII – Produktion
Combined Coagulation Factor Deficiency
Dopamine is a co-activator for platelet adhesion to collagen and acts via D2-
like-receptors
Charakterisierung des CD40L Gens bei Patienten mit Lupus Antikoagulanz
Sequenzanalyse von Genen des Arachidonsäure-Stoffwechsels
Pränatale HPA–Genotypisierung aus maternalem Plasma
Seltene Varianten im ABO-Blutgruppensystem: Genotyp-Phänotyp-
Korrelation
13:30 – 15:00 Sitzung: Immunhämatologie (IH) Chair: E. Richter
13:30 – 13:50 P. Bugert Mannheim Tätigkeitsbericht AG Molekulare Diagnostik
63

Ausgerichtete Kongresse______________________________________________________
13:50 – 14:10 W. A. Flegel Ulm Übersicht: aktuelle Forschungsprojekte der
Arbeitsgruppe
14:10 – 14:25 I. von Zabern Ulm RHD Genträger unter D negativen
Blutspendern: Bedeutung für die Routine im
Blutspendedienst
14:25 – 14:45 E. A. Scharberg Baden-
Baden
Serologie und molekulare Grundlagen neuer
RH-Varianten
14:45 – 15:00 C. Geisen Frankfurt Leistungsbewertung eines neuen „Lateral-
Flow-Assays“ (MDmulticard) zur
Blutgruppenbestimmung
15:00 H. Klüter Abschluss Resumée
64

Ausgerichtete Kongresse______________________________________________________
65

Ausgerichtete Kongresse ______________________________________________
3.3.4 BSD Forschungsseminar 2011
BSD Forschungssemminar 2011
des DRK-Blutspendedienstes Baden-Württemberg – Hessen – gGmbH
Lohr am Main, 17.-19. November
Tagungshotel Franziskushöhe
Programmübersicht
Donnerstag 17.11.2011
ab 18:30
individuelle Anreise
Möglichkeit zum gemeinsamen Abendessen (Vesperbuffet)
Freitag 18.11.2011
09:00 – 09:45 Begrüßung und Einführung
09:00 – 09:15
H. Klüter
H. Schrezenmeier
Begrüßung
09:15 – 09:30 R. Henschler Vorstellung des Forschungsberichts
09:30 – 09:45 P. Bugert Einführung in das Programm des Forschungsseminars
Forschungsschwerpunkt Transplantationsmedizin und Immungenetik
Vorsitz: G. Hütter, T. Giese
09:45 – 10:45 Berichte aus den Arbeitsgruppen
10:45 – 11.30 Kaffeepause mit Postersession
Forschungsschwerpunkt Qualitätssicherung in der Blutversorgung
Vorsitz: G. Siegel, J. Schüttrumpf
09:45 – 10:45 Berichte aus den Arbeitsgruppen
12:30 – 13:30 Mittagessen
Forschungsschwerpunkt Molekulare Pathophysiologie, Diagnostik, Therapie
Vorsitz: H. Bönig, P. Bugert
13:30 – 15:00 Berichte aus den Arbeitsgruppen
15:00 – 15:45 Doktorandensymposium
66

Ausgerichtete Kongresse______________________________________________________
15:45 – 17:00 Kaffeepause mit Postersession
Forschungsschwerpunkt Stammzellen und Zelltherapie
Vorsitz: M. Wiesneth, M. Müller-Steinhardt
17:00 -19:15 Berichte aus den Arbeitsgruppen
Ab 19:30
Abendessen und Abendprogramm
Samstag 19.11.2011
Forschungsschwerpunkt Stammzellen und Zelltherapie
Vorsitz: K. Schwarz, K. Bieback
08:30 – 10:00 Doktorandensymposium (Teil 1)
10:00 – 10:45 Kaffeepause mit Postersession
10:45 – 11:45 Doktorandensymposium (Teil 2)
09:00 – 09:45 Begrüßung und Einführung
11:45 – 12:30 K. Schilling INNOVECTIS GmbH: Umgang mit und Schutz von
Erfindungen
12:30 – 13:00 Prof. Klüter Abschlußdiskussion
67

Ausgerichtete Kongresse______________________________________________________
105 Teilnehmer aus den Instituten Baden-Baden, Dresden, Frankfurt, Heidelberg,
Mannheim, Tübingen, Ulm.
54 Beiträge (davon 17 Posterpräsentationen) über Forschungsprojekte in den vier
Forschungsschwerpunkten des BSD.
68

Veröffentlichungen ______________________________________________
3.4 Veröffentlichungen
3.4.1 Publikationstatistik
Die Publikationsleistung der Mitarbeiter wird anhand von Bewertungszahlen, die aus dem
jeweiligen Impact Factor der Zeitschrift, der Rangfolge und Anzahl der Autoren und der Art
der Publikation kalkuliert wird, berechnet. Über die Jahre 2000 bis 2011 zeichnete sich als
Trend eine kontinuierliche Zunahme der Publikationen, insbesondere aber der Qualität der
Publikationen, ab.
3.4.2 Veröffentlichungen
Originalarbeiten
Ahmad-Nejad P, Denz C, Zimmer W, Wacker J, Bugert P, Weiss C, Quintel M, Neumaier M.
The presence of functionally relevant toll-like receptor polymorphisms does not significantly
correlate with development or outcome of sepsis. Genet Test Mol Biomarkers.15(9):645-51.
(2011)
Allers K, Hütter G, Hofmann J, Loddenkemper C, Rieger K, Thiel E, Schneider T. Evidence
for the cure of HIV infection by CCR5∆32/∆32 stem cell transplantation. Blood 117(10):2791-
9. (2011)
Ambruso DR, Thurman G, Tran K, Marschner S, Gathof B, Janetzko K, Goodrich RP.
Generation of neutrophil priming activity by cell-containing blood components treated with
69

Veröffentlichungen______________________________________________________
pathogen reduction technology and stored in platelet additive solutions. Transfusion.
51(6):1220-7 (2011).
Amouyel P, Arveiler D, Boekholdt SM, Braund P, Bruse P, Bumpstead SJ, Bugert P,
Cambien F, Danesh J, Deloukas P, Döhring A, Ducimetière P, Dunn RM, El Mokhtari NE,
Erdmann J, Evans A, Ewels P, Ferrières J, Fischer M, Frossard P, Garner S, Gieger C, Gohri
MJR, Goodall AH, Götz A, Hall A, Hardwick R, Haukijärvi A, Hengstenberg C, Illig T,
Karvanen J, Kastelein J, Kee F, Khaw KT, Klüter H, Koenig IR, Kuulasmaa K, Laiho P, Luc
G, März W, McGinnis R, McLaren W, Meisinger C, Morrison C, Ou X, Ouwehand WH,
Preuss M, Proust C, Ravindrarajah R, Renner W, Rice K, Ruidavets JB, Saleheen D,
Salomaa V, Samani NJ, Sandhu MS, Schäfer AS, Scholz M, Schreiber S, Schunkert H,
Silander K, Singh R, Soranzo N, Stark K, Stegmayr B, Stephens J, Thompson J, Tiret L, Trip
MD, van der Schoot E, Virtamo J, Wareham NJ, Wichmann EH, Wiklund PG, Wright B,
Ziegler A, Zwaginga JJ: Large scale association analysis of novel genetic loci for coronary
artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 29: 774-780 (2009).
Angstmann M, Brinkmann I, Bieback K, Breitkreutz D, Maercker C. Monitoring human
mesenchymal stromal cell differentiation by electrochemical impedance sensing.
Cytotherapy. 13(9):1074-89 (2011).
Backhaus, J; Mueller, R; Formanski, N; Szlama, N; Meerpohl, HG; Eidt, M; Bugert, P :
Diagnosis of breast cancer with infrared spectroscopy from serum samples. VIBRATIONAL
SPECTROSCOPY. 52 (2): 173-177 (2010).
Beck C, Nguyen XD, Klüter H, Eichler H: Effect of recombinant human deoxyribonuclease
on the expression of cell adhesion molecules of thawed and processed cord blood
hematopoietic progenitors. Eur J Haematol 70:136-142 (2003)
Bhatti, FA; Uddin, M; Ahmed, A; Bugert, P. Human platelet antigen polymorphisms (HPA-1,-
2,-3,-4,-5 and-15) in major ethnic groups of Pakistan. TRANSFUSION MEDICINE. 20 (2): 78-
87 (2010).
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applications of non-hematopoietic stem cells, 29-30 September 2006, Tubingen, Germany.
Cytotherapy. 9(4):397-405 (2007).
Schäfer R, Dominici M, Müller I, Horwitz E, Asahara T, Bulte JW, Bieback K, Le Blanc K,
Bühring HJ, Capogrossi MC, Dazzi F, Gorodetsky R, Henschler R, Handgretinger R, Kajstura
J, Kluger PJ, Lange C, Luettichau I, Mertsching H, Schrezenmeier H, Sievert KD, Strunk D,
Verfaillie C, Northoff H: Basic research and clinical applications of non-hematopoietic stem
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Stichling F, Arnold JC, Grenz S, Schneider ARJ, Riemann JF: Die klinische Leberambulanz
als Schnittstelle zwischen Klinik, Praxis und Patient: Aufgabenspektrum und Leistungsbreite.
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Stichling F: Transfusionsmedizin und Immunhämatologie in Roter Faden Innere Medizin.
Lehrbuch Innere Medizin, Haghi D / Haase K (Hrsg.). Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft
mbH Stuttgart. 249-270 (2009).
83

Lehre_____________________________________________________________________
4 Lehre
4.1 Lehre in der Klinischen Medizin (2002 – 2010)
Querschnittsbereich Immunologie/Infektiologie
Themen
Einführung in die Immunologie
Immunhämatologie
Immungenetik
Transplantationsimmunologie I
Blockkurs im Wahlfach „Transfusionsmedizin“
Das Wahlfach Transfusionsmedizin wurde erstmals im Wintersemester 05/06 im Rahmen
eines einwöchigen, ganztägigen Blockkurses angeboten. Dieser Blockkurs bis zum
Wintersemester 09/10 in jedem Semester jeweils vor Beginn der Vorlesungszeit (Ende
September bzw. Ende März) durchgeführt. Der Kurs war bei den Studenten im 4. oder 5.
Studienjahr sehr beliebt und wurde regelmäßig hervorragend von den Teilnehmern evaluiert.
Mit der Einführung des Reformstudiengangs MaReCuM wurde das Wahlfach
„Transfusionsmedizin“ zum Pflichtfach, das seit dem Wintersemester 09/10 Bestandteil des
Curriculums im klinischen Studienabschnitt ist.
Repetitorium im Praktischen Jahr
Durch einen regelmäßig angebotenen Kurs zur ‚Praxis der Bluttransfusion’ werden die
Studenten im praktischen Jahr der Ausbildung hinsichtlich der notwenigen Untersuchungen
und Techniken bei der Transfusion von Blutpräparaten geschult.
84

Lehre_________________________________________________________________
4.2 Lehre im Reformstudiengang MaReCuM
http://www.ma.uni-heidelberg.de/studium/studma/marecum/
MaReCuM: Modularer Aufbau mit fächerübergreifender Lehre
85

Lehre_________________________________________________________________
1. Studienjahr
Modul I
Themenschwerpunkt: Naturwissenschaftliche Propädeutik
Thema
Molekulare Bausteine
Nukleinsäuren
Aminosäuren / Proteine
Signaltransduktion
Grundlagen des Experimentierens
Nukleinsäuren
Aminosäuren
Enzyme
Kohlenhydrate
Lipide
Veranstaltung
Seminar
Seminar
Seminar
Seminar
Praktikum
Praktikum
Praktikum
Praktikum
Praktikum
Praktikum
Themenschwerpunkt: Zelle
Thema
Zellzyklus/Zellteilung/Zelltod
Regulation der Zellfunktion
Veranstaltung
Seminar
Seminar
Modul II
Themenschwerpunkt: Blut
Thema
Zelluläre Blutbestandteile
Blutbestandteile und Funktionen
Knochenmark und Blutbildung
Gerinnung und Blutstillung
Physiologie des Blutes
Gerinnung
Punktion
i.V.-Applikation
Veranstaltung
Seminar
Seminar
Seminar
Seminar
Praktikum
Praktikum
Praxiseinheit
Praxiseinheit
86

Lehre_________________________________________________________________
2. Studienjahr:
Modul VI
Themenschwerpunkt: Molekularbiologie
Thema
Gendiagnostik
Gentechnik
Signaltransduktion
Genregulation
Mutation und Kanzerogenese
Einführung in die Stammzellforschung
Gentechnik
Veranstaltung
Vorlesung und Seminar
Seminar
Seminar
Seminar
Seminar
Vorlesung und Seminar
Praktikum
Modul VIII
Themenschwerpunkt: Pathobiochemie
Thema
Mediatoren
Molekularbiologie (Repetitorium)
Gerinnung (Repetitorium)
Veranstaltung
Seminar
Seminar
Seminar
Im klinischen Studienabschnitt der medizinischen Ausbildung wird der in MaReCuM
bundesweit einmalig angebotene Leistungsnachweis `Immunologie und
Transfusionsmedizin’ in zwei Teilscheinen im 3. und im 4. Studienjahr gelehrt.
3. Studienjahr
Modul 3.3 Entzündung und Neoplasie
Teilschein: Klinische Immunologie/
Thema
Immunhämatologie I
Immunhämatologie II
Immungenetik
Transplantationsimmunologie 2
Veranstaltung
Seminar
Seminar
Seminar
Seminar
Innerhalb des Moduls 3.3. Entzündung und Neoplasie (Modulverantwortlicher Herr Prof. Dr.
Marx, Institut für Pathologie) wird der Teilschein Immunologie (Verantwortlicher Teilschein:
PD Dr. med. Michael Müller-Steinhardt) in Kooperation mit der Klinik für Dermatologie, der V.
87

Lehre_________________________________________________________________
Medizinischen Klinik, der Klinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin sowie
dem Institut für Klinische Chemie gelehrt.
Die Verantaltungsreihe besteht aus 4 Vorlesungen à 2 Unterrichtseinheiten, 10
Seminarveranstaltungen à 2 Unterrichtseinheiten und 1 Unterricht am Krankenbett mit 2
Unterrichtseinheiten à 45 Minuten.
Vom Institut für Transfusionsmedizin und Immunologie werden die im Folgenden
aufgeführten Vorlesungs- bzw. Seminarveranstaltungen mit folgenden Lehrzielen gelehrt:
Vorlesung „Einführung in die Klinische Immunologie„
Unterscheidung des spezifischen und unspezifischen Immunsystems, zeitliche Abfolge
humorale bzw. zelluläre Komponenten des Immunsytems sowie die dazugehörigen
Effektormechanismen. Zusammenspiel der verschiedenen Immunzellen bzw. humoralen
Komponenten anhand der lokalen Entzündungsreaktion. Relevanz des spezifischen
Immunsystems mit seine humoralen und zellulären Komponenten für die Integrität des
Organismus. Veranschaulichung von Fehlsteuerung am Beispiel der Autoimmunität bzw.
allergische Reaktionen. Definition von Immundefekten und deren Systematik anhand von
klinischen Fallbeispielen.
Seminar „Immunhämatologie I“
Ursache und Pathophysiologie des Morbus hämolyticus neonatorum und der AB0-
Erythroblastose, Blutgruppenkompatibilitäten und Transfusionsregeln für die relevanten
zellulären Blutprodukte, erythrozytäre Allo- und Autoanitkörper, Verständnis für relevante
Untersuchungstechniken: Coombs-Test, Blutgruppen-bestimmung, Antikörperuntersuchung,
Elution, Kreuzprobe und Rhesus-Prophylaxe.
Seminar „Immunhämatologie II“
Medizinische Relevanz von antithrombozytären und antigranulozytären Antikörpern im
Zusammenhang mit Unverträglichkeitsreaktionen auf Blutprodukte, Nachweisverfahren für
antithrombozytäre und antigranulozytäre Allo- und Autoantikörper, klinisches Bild der
transfusionsassoziierten Lungeninsuffizienz (TRALI) und diagnostisches Vorgehen.
Seminar „Immungenetik“
Wiederholung der Grundbegriffe der strukturellen und funktionellen Unterschiede zwischen
HLA Klasse I und Klasse II-Molekülen. Genetische Variabilität und Polymorphismus des
HLA-Systems sowie der entsprechenden Nomenklatur, relevante Labormethoden zur HLA-
Genotypisierung bzw. –Phänotypisierung, diagnostisches Vorgehen.
88

Lehre_________________________________________________________________
Seminar „Transplantationsimmunologie II“
Fähigkeit von hämatopoietischen Stammzellen zur asymmetrischen Zellteilung, Funktion der
Stammzellnische, klinische Relevanz der Stammzellmigration und Homing zur
Transplantation von hämotopietischen Stammzellen. Prinzipien der syngenen, autologen und
allogenen Stammzelltransplantationen. Notwendigkeit der Konditionierungsbehandlung
sowie möglicher In-Vitro-Manipulation. Zeitliche Abfolge des Engraftments sowie mögliche
Komplikationen (Graft-versus-Host-Erkrankung und Transplantatversagen).
Opportunistischer Infektionserreger und ihre klinische Relevanz, Alternativen zu den
gängigen Transplantationsverfahren wie Nabelschnurbluttransplantation und Donor-
Lymphozyten-Infusion bzw. Mini-Transplantation
4. Studienjahr
Modul Verletzungen, Unfälle, degenerative Erkrankungen und Rehabilitation (VdER)
Teilschein: Klinische Transfusionsmedizin
Thema
Transfusionsmedizin allgemein
Anämie und Behandlungsstrategien
Thrombozytopenie /-pathie und
Behandlungsstrategien
Hämorrhagische Diathesen und
Behandlungsstrategien
Blutspende, Arzneimittelherstellung und –
freigabe, praktische Aspekte der
Transfusionsmedizin
Veranstaltung
Seminar
Seminar
Seminar
Seminar
Unterricht am Krankenbett
Der Themenkoordinator dieses Moduls ist Herr Prof. Obertacke; die Lehrverantwortliche für
den Teil Klinische Transfusionsmedizin ist Frau PD Dr. Janetzko.
Das Modul und somit der Teil der Klinischen Transfusionsmedizin wird 6 Mal im Jahr mit
einer durchschnittlichen Studentenzahl von ca. 30 – 40 pro Durchgang abge-halten. Die
Dauer jedes Durchgangs beläuft sich auf 7 Wochen und gliedert sich wie folgt: Woche 1, 2, 4
und 5 jeweils ein Seminar á 2 Stunden, an dem alle Studenten gemeinsam teilnehmen
(Freitag 13:15 - 14:45). Zudem werden die Studenten in Kleingruppen á ca. 6 Personen in
den Wochen 1 bis 5 in der 5-stündigen Unterrichts-einheit am Krankenbett (Montag 13:15 –
17:45) ausgebildet. Die 6. Woche ist frei; in der 7. Woche wird der Durchgang mit einer
Multiple-Choise-Klausur abgeschlossen.
89

Lehre_________________________________________________________________
In diesem Modul soll den Studenten die Transfusionsmedizin als ein interdisziplinärer,
medizinischer Bereich vorgestellt werden (Seminar 1 – Transfusionsmedizin allgemein).
Neben Aspekten die Blutspende betreffend (Demographie der Blut-spender, Möglichkeiten
der Gewinnung von allogenen und autologen Blutprodukten, Herstellung von Blutproduktion,
freigaberelevante infektionsserologische, molekularbiologische und immunhämatologische
Untersuchungen, Sicherheit der Blutüber-tragung) erlernen die Studenten Inhalte zur
Indikation und Durchführung der Trans-fusion unterschiedlicher Blutkomponenten. Hierzu
werden theoretisch Inhalte in den Seminaren vermittelt: Seminar 2 „Anämie und
Behandlungsmöglichkeiten“ - Indikation zur Gabe von Erythrozytenkonzentraten; Seminar 3
„Hämorrhagische und thrombophile Diathesen“ – Indikation zur Gabe von Plasma und
Plasmaderivaten und Seminar 4 Thrombozytenfunktionsstörung / Thrombozytopenien sowie
Behandlungsstrategien – Indikation zur Gabe von Thrombozytenkonzentraten.
In der UaK erlernen die Studenten an einem praktischen Beispiel, was bei der Bestellung
von Blutprodukten und im Vorfeld einer Transfusion zu beachten ist. Sie führen den Bett-
Side-Test durch und erhalten Kenntnis darüber, was im Zusammenhang mit einer
Transfusion zu dokumentieren ist.
Darüber hinaus werden mögliche transfusionsassoziierte Nebenwirkungen, deren Ursache
und Behandlung sowie das daraus resultierende Meldewesen besprochen.
Praktisches Jahr
Thema
Blutgruppenserologisches Praktikum
Veranstaltung
Seminar
4.3 Lehre im Master-Studiengang „Translational Medical Research“
Modul 3.2
Themenschwerpunkt: Extended key Competences
Thema
Scientific Writing
Veranstaltung
Seminar + Übungen
Modul 3.3
Themenschwerpunkt: Disease Processes
90

Lehre_________________________________________________________________
Thema
Stem Cells 1
Stem Cells 2
Veranstaltung
Seminar
Seminar
Modul 5.4
Themenschwerpunkt: Vascular Medicine; Animal models in translational research and
experimental therapy in vascular medicine
Thema
Cord Blood Stem Cells
Veranstaltung
Seminar + Praktikum
Darüberhinaus können die Studierenden in den Laboren Project-Practicals und
Masterarbeiten experimentell durchführen.
4.4 Lehre in der MTA-Ausbildung
Die MTA-Schule ist dem Universitätsklinikum Mannheim angegliedert. Die Ausbildung
beginnt im Oktober und verläuft über drei Jahre. Im 3. Semester findet die Vorlesungsreihe
Transfusionsmedizin statt. Diese wird themenabhängig mit ein bis zwei Wochenstunden von
Mitarbeitern unseres Institutes gehalten.
Der ärztliche Ansprechpartner des Fachbereiches Transfusionsmedizin war Herr Dr.
Kerowgan. Im oblag auch die Abnahme der mündlichen Prüfung am Ende der Ausbildung.
Seit dem Jahr 2008 hat Frau PD D. Janetzko diese Aufgabe übernommen, nachdem sie
bereits seit Oktober 2005 für die allgemeinen organisatorischen Belange der MTA-Schule
wie z.B. die Stundenplangestaltung oder auch die Abnahme der schriftlichen Prüfungen. Für
diese Aufgabe ist ein ärztlicher Kollege zuständig, der sich entweder in der fortgeschrittenen
Facharztweiterbildung befindet oder diese bereits beendet hat. Nachdem diese Aufgabe von
Frau Dr. Karagianni im Jahr 2008 bis 2009 und von Frau Dr. Lauber in den Jahren 2010 bis
2011 erfüllt wurde, wird im Jahr 2012 diese Funktion Frau Dr. Goebel übernehmen.
Der Vorlesungsplan, der in enger Abstimmung mit der MTA-Schule erstellt wird, enthält alle
wesentlichen Themenbereiche des Fachbereiches Transfusionsmedizin. Die Inhalte haben
sich in den letzten Jahren nur unwesentlich geändert und bestehen aus folgenden
Unterrichtseinheiten:
91

Lehre_________________________________________________________________
Gewinnung von Blut und –bestandteilen, Herstellung von Blutpräparaten
Bereitstellung und Anwendung von Blutpräparaten, Qualitätskontrollen
Antigene/ Antikörper allgemein
AB0-System
Rhesus-System
Weitere Blutgruppensysteme
Irreguläre Antikörper
Prätransfusionelle Untersuchungen und Transfusion
Immunologie (angeborenes/ erworbenes Immunsystem, lösliche Faktoren des
Immunsystems)
Morbus hämolyticus neonatorum
Transfusionszwischenfälle
Autoimmunhämolysen
Immunhämatologische Labormethoden
Fallbeispiele
Qualitätssicherung
Thrombozyten- und Granulozytendiagnostik (Theorie und praktische Aspekte)
HLA-System
Nukleinsäuren und PCR
Moderne molekularbiologische Diagnostik
Zellbiologie
Knochenmarkspende und Logistik
Die Vorlesungen werden von verschiedenen ärztlichen Kollegen des Institutes, die
mindestens das erste Weiterbildungsjahr absolviert haben, gehalten. Die eher praktisch
orientierten Themen werden von medizinisch-technischen Assistentinnen übernommen, die
im Bereich der Immunhämatologie langjährige Erfahrung haben.
In den letzten Jahren waren insbesondere Frau Jeschke, Frau Thompson, Frau Preißler und
Frau Rink involviert.
Parallel zu dieser immunhämatologischen Vorlesung gibt es ein vierwöchiges
Schulpraktikum, in dem die Schüler die immunhämatologischen Untersuchungstechniken
und Methoden erlernen.
Neben diesem Schulpraktikum haben die Schüler die Möglichkeit, für mehrere Wochen in
den verschiedenen Routinelaboren des Universitätsklinikums sowie der angegliederten
Lehrkrankenhäuser Erfahrungen zu sammeln. Unser Institut für Transfusionsmedizin und
Immunologie ist hier mit eingeschlossen. Im Rahmen eines einwöchigen Praktikums, das die
92

Lehre_________________________________________________________________
Schüler in der Regel zwischen dem 4. und 6. Semester absolvieren, lernen sie einige
Routinearbeitsplätze in unserem Institut kennen. Jeweils tageweise sind die Schüler den
einzelnen Laboren zugeteilt. Nach der Blutbank ( Blutgruppen-, Antikörperbestimmungen,
Kreuzprobenbearbeitung und weiterführende immunhämatologische Techniken), folgen das
Thrombozytenlabor (thrombozytäre Antikörperbestimmungen am FACS), das
Qualitätskontrolllabor, das infektionsserologische Labor, das Stammzelllabor und das HLAund
Granulozyten- Labor.
4.5 TopLab - Kompetenz im Labor
TopLab - Kompetenz im Labor ist ein internes Bildungsprogramm als gemeinsamer Service
des Universitätsklinikums Heidelberg, der medizinischen Fakultät Mannheim und der
Universität Heidelberg (http://www.toplab.uni-hd.de/).
Aus dem Institut werden seit 2010 folgende Kurse im Rahmen von TopLab angeboten:
PCR-Methoden zur SNP-Genotypisierung - Seminar mit praktischem Teil
Referenten: Gabi Rink und Peter Bugert
RNA-Isolierung / -Quantifizierung / -Qualifizierung - Seminar mit praktischem Teil
Referenten: Gabi Rink, Katharina Kemp und Peter Bugert
Relative Quantifizierung der Genexpression - Seminar mit Übungen
Referenten: Andrea Hecker und Peter Bugert
Zellkultur – Theorie
Referenten: Karen Bieback
Zellkultur – Praxis
Referenten: Andrea Hecker, Susanne Elvers-Hornung und Karen Bieback
Einführung in die Durchflusszytometrie
Referenten: Melanie Grassl, Stefanie Uhlig und Karen Bieback
93

Lehre_____________________________________________________________________
4.6 Bachelor-, Master- und Diplomarbeiten, Promotionen
Bachelorarbeiten
2011 Katja Kraushaar, Technische Universität Kaiserslautern, Abteilung Allgemeine
Zoologie
Differentielle Regulation von Pref-1während adipogener Induktion in
mesenchymal stromalen Zellen
2011 Ina Rink, Fachbereich Biochemie, Technische Universität Darmstadt
Bestimmung von Kinaseaktivität während der Megakaryopoese
Masterarbeiten
2010 Mina Zeinali, Master of Biotechnology Biotechnology Faculty, Hochschule
Mannheim
Differentiation of Mesenchymal Stromal Cells to Endothelial Cells under Shear
Stress
Diplomarbeiten
2002 Dipl. Ing. (FH) Ayse Günaydin
Das Genexpressionsprofil von hämatopoetischen Stammzellen aus
Nabelschnurblut vor und nach der ex vivo Expansion mit Hilfe der Microarray-
Technologie.
2005 Dipl. Ing. (FH) Melanie Ficht
Identifizierung neuer Rezeptoren bei Thrombozyten
2007 Dipl. Ing. (FH) Kathrin Ferlik
Vergleichende Genexpressionsanalysen mesenchymaler Stammzellen aus
Knochenmark, Nabelschnurblut und Fettgewebe
Dissertationen
2003 Dr. med. Christian Beck
Untersuchungen zur Selektion hämatopoetischer Progenitorzellen aus
kryokonserviertem Plazentarestblut
2004 Dr. med. Andrea B. Lese
Noninvasive Prenatal Genotyping for Human Platelet Alloantigens (HPA) from
Maternal Plasma or Serum
94

Lehre_________________________________________________________________
2005 Dr. med. Linda Rütten, Dr. med. der Medizinischen Fakultät Mannheim, Ruprecht-
Karls-Universität Heidelberg
Molekulargenetische Charakerisierung des ABO-Genlokus bei Individuen mit
schwache Blutgruppe A Phänotypen
2005 Dr. sc. hum. Diplom-Biologin Susanne Kern
Vergleichende Analyse mesenchymaler Stammzellen aus Knochemark,
Nabelschnurblut und Fettgewebe
2006 Dr. med. Marion Vosberg
Die Bedeutung von DNA-Polymorphismen in P-Selektin für die Entstehung der
koronaren Gefäßerkrankung
2007 Dr. med. Stephanie Lauber
Einfluß von Thrombozyten und thrombozytärer Faktoren auf Proliferation und
Differenzierung osteoblastärer Zellen
2007 Dr. med. Christian Kessler
Untersuchung zur Co-Transplantation von hämatopoetischen und
mesenchymalen Stammzellen aus Nabelschnurblut im NOD/SCID-Mausmodell
2008 Dr. med. vet. Christiane Dobrowolski, Justus-Liebig-Universität Gießen
Nachweis nachhaltiger Wirkungen humaner Thrombozyten in der Wundheilung
am Beispiel der Biosynthese relevanter Wachstumsfaktoren
2008 Dr. med. Asli Serife Kocaömer
Standardized isolation and expansion of mesenchymal stem cells for clinical
application
2008 Dr. med. Kathrin Stamer
Molekulare und funktionelle Charakterisierung genetischer Varianten von CD154
und CD62P
2010 Dr. med. Iris Klaus
Molekularbiologische Untersuchungen zu den Pathomechanismen des Aspirinlike
Defekts
2010 Dr. med. Viet Anh-Thu Ha
Analyse differenteller Gen- und Proteinexpression in mesenchymalen
Stammzellen expandiert für die klinische Anwendung
2010 Dr. med. Stephan Gerodez
Untersuchungen von GMP-konformen Präparationstechniken von
Nabelschnurblut : Quantifizierung von SCID repopulating cells
95

Lehre_________________________________________________________________
2011 Dr. med. Sophia Thornton
Einfluss cholinerger Substanzen auf die Megakaryopoese
2011 Dr. med. Marianna Karagianni
Adipogenic differentiation potential of mesenchymal stromal cells from cord blood,
adipose tissue and bone marrow
2011 Dr. sc. hum. Angelika Schedel
Charakterisierung des nikotinischen Acetylcholinrezeptors 7 an Thrombozyten
4.7 Habilitationen
2002 Dr. med. Hermann Eichler: Habilitation für das Fach Transfusionsmedizin und
Immunologie
Plazentarestblut als Quelle hämatopoetischer Stammzellen und autologer
Erythrozyten.
2004 Dr. rer. nat. Peter Bugert: Habilitation für das Fach Klinische
Molekularbiologie, Fachbereich Humanmedizin
Die Rolle von Thrombozyten bei inflammatorischen Prozessen.
2009 Dr. med. Karin Janetzko: Habilitation für das Fach Transfusionsmedizin
Pathogeninaktivierung von Thrombozytenkonzentraten - ein innovativer Beitrag
zur Sicherheit in der Hämotherapie
2010 Dr. rer. nat. Karen Bieback: Habilitation für das Fach Experimentelle
Zelltherapie
Charakterisierung humaner adulter mesenchymaler Stammzellen und ihre
Eignung für die zellbasierte regenerative Medizin
4.8 Berufungen
10/2006 PD Dr. Hermann Eichler
Universitätsprofessor für Transfusionsmedizin und Klinische
Hämostaseologie, Medizinische Fakultät des Saarlandes; Direktor am Institut
für Klinische Hämostaseologie und Transfusionsmedizin, Universitätsklinikum
des Saarlandes, Homburg
96

Lehre_________________________________________________________________
4.9 Preise/Auszeichnungen
Jahr Person Auszeichnung
2002 A. Lese, J. Meckies, W. Zieger,
H. Klüter, P. Bugert
2006 A. Kocaömer, S. Kern, H. Klüter,
K. Bieback
Posterpreis anlässlich des 35. DGTI
Jahreskongresses
Posterpreis anlässlich des 39. DGTI
Jahreskongresses
2009 Dr. Gero Hütter Chugai Science Award
2010 Dr. Gero Hütter Certificate of Honor, Board of
Supervisors of the City and County of San
Francisco
2011 PD Dr. Karen Bieback Scott Murphy Guest Lecture
The Biomedical Excellence for Better
Transfusion Collaborative
97

Patientenversorgung_________________________________________________________
5 Patientenversorgung
5.1 Blutspende
5.1.1 Spendeabteilung im Institut
In den Jahren 2002 bis 2011 fand ein Wandel in der Aktivität der stationären Blutspende im
Institut Mannheim statt. Nach wie vor werden hauptsächlich Vollblutspenden abgenommen;
allerdings machen hochspezialisierte Aphereseverfahren einen immer höheren Anteil aus.
Bedarfsorientiert unterstützt die stationäre Blutspende mit Thrombozytapheresen,
Erythrozytapheresen und Plasmapheresen die Blutversorgung, besonders bei Engpässen.
Gezielte Einbestellungen von Blutspendern - gerade der seltenen Blutgruppen A Rh negativ
und 0 Rh negativ bei Thrombapheresen und Erythrozytapheresen - sind besonders wichtig.
Die enge Verzahnung von hausinterner Diagnostik (HLA- Thrombozytenlabor) mit der
stationären Blutspende und der Blutbank ermöglicht die Versorgung von Patienten mit
speziell ausgewählten und gematchten Blutpräparaten, vor allem Thrombozytenkonzentraten,
nach vorangegangener Immunisierung. Durch den hohen Anteil der für HLAund
HPA-Merkmale typisierten Apheresespender können speziell Spender einbestellt
werden, und eine Verträglichkeitsprobe durchgeführt werden. Dies hat eine zunehmende
regionale Bedeutung gewonnen.
98

Patientenversorgung_________________________________________________________
Übersicht der Entwicklung der spezialisierten Aphereseverfahren in den letzten 4 Jahren
Innerhalb der letzten zwei Jahre hat eine verstärkte Versorgung von Patienten mit Sepsis in
der Neutropenie mit Granulozytekonzentraten stattgefunden. Das Institut in Mannheim ist
dafür ein Schwerpunkt geworden. Allein in Mannheim wurden in diesen Jahren ca. 140
Präparate hergestellt. Auch hier ist das Vorhandensein eines hausinternen HLA- und
Granulozytenlabor von unschätzbarem Wert. Die Indikation zur Granulozytengabe wird in der
Regel dringlich gestellt. Nacht der Diagnostik auf antileukozytäre Antikörper werden Spender
einbestellt, die vom Antigenmuster passend sind. Diese dürfen dann erst nach negativer
Verträglichkeitsprobe im Flow-GIFT Granulozyten spenden. In der Regel kann am dritten
Tag nach Anforderung ein Präparat ausgeliefert werden. So wundert es nicht, dass der
Einzugsbereich für die Versorgung mit Granulozytenkonzentraten von Mannheim bis
Heidelberg, Tübingen, Würzburg, Frankfurt und Mainz reicht. Bislang wurden keine
schweren unerwarteten Wirkungen nach der Gabe der so vorselektierten Granulozyten
berichtet. Um die Wirkung prospektiv zu dokumentieren, wird eine Studie zur Verträglichkeit
der Granulozytenspenden 2012 stattfinden.
In der stationären Blutspende finden Stammzellspenden von Spendern der
Stammzellspenderdatei Rhein-Neckar statt, die nach Deutschland und weltweit Patienten
zugute kommen. Der enge Austausch zwischen der Stammzellspenderdatei Rhein-Neckar
und der stationären Blutspende ermöglicht eine reibungslose Vorbereitung der Spender und
der Spenden. Die gespendeten Präparate werden am Tag nach der Spende an einen Kurier
übergeben, der diese dann zum Patienten transportiert. Das Team der stationären
99

Patientenversorgung_________________________________________________________
Blutspende betreut die Spender und optimiert die Stammzellsammlung, damit die Spender,
die mehrere Stunden bei einer Apherese liegen müssen nur so lange wie nötig spenden. In
der stationären Blutspende werden darüber hinaus auch Apheresen von Spendern des
Heidelberger Stammzellregisters (HSR) durchgeführt.
Stammzellapherese eines Spenders der Stammzellspenderdatei Rhein-Neckar
Über die III. Medizinsche Klinik der Universitätsmedizin Mannheim von Prof. Hofmann
werden Patienten zur autologen Stammzellapherese zugewiesen. Nachdem eine eigene
Stammzelltransplantationseinheit auf der Station 17-4 eingerichtet worden ist und diese im
Jahr 2014 durch eine neuerbaute Transplantationsstation ersetzt wird, wird auch dieses
Segment der Stammzellherstellung durch die Hausspende weiter expandieren.
Patienten, für die eine autologe Apherese geplant ist, werden der stationären Blutspende
vorgestellt, bzw. vom ärztlichen Personal des Institutes auf der Station gesehen, um die
Apheresetauglichkeit zu beurteilen und gegebenenfalls die Anlage eines zentralen
Venenzuganges zu veranlassen. In den vergangenen 10 Jahren ist es immer besser
gelungen, nach vorangegangener Messung der hämatopoetischen Stammzellen, den
geeignetsten Zeitpunkt für eine Apherese zu bestimmen, so dass die Patienten in der Regel
nur einer oder zwei, sehr selten drei Apheresen ausgesetzt sind.
Die Einrichtung einer Schwerpunktseinheit für Stammzelltransplantation hat zur Folge, dass
seit 2010 zum ersten Mal auch allogene Familienspender uns zugewiesen wurden.
Familienmitglieder von Patienten, die zu einer allogenen Transplantation anstehen, werden
100

Patientenversorgung_________________________________________________________
über das hausinterne HLA-Labor typisiert. Bei Ungleichheit kann dann rasch eine
Fremdspendersuche eingeleitet werden. Sollten Familienmitglieder von den HLA-Merkmalen
passen, werden diese analog zu Stammzellspendern der Stammzellspenderdatei Rhein-
Neckar untersucht und eine Empfehlung ausgesprochen, welcher Spender am geeignetsten
für eine Apherese ist. Die Entscheidung wird dann von der Transplantationskonferenz der III.
Med. Klinik beschlossen. Gemeinsam mit der stationären Blutspende werden dann Termine
vereinbart. 2011 konnte sogar erstmalig ein Patient der III. Med. Klinik Mannheim von einem
Stammzellspender der Stammzellspenderdatei Rhein Neckar versorgt werden.
Das in der stationären Blutspende wirkende medizinische Team (2011)
5.1.2 Entnahmeteams und externe Spendetermine
Mittlerweile 6 Entnahmeteams sorgen für den täglichen Einsatz von Blutspendeaktionen in
der gesamten Region Nordbaden und Nordwürttemberg. Die Blutspendeaktionen finden in
öffentlichen Gebäuden wie Schulen, Hallen oder Rathäusern statt und werden in
Zusammenarbeit mir den DRK-Ortsvereinen durchgeführt.
Zu den Aufgaben der Mitarbeiter in den Entnahmeteams gehören:
1. die Planung und Organisation des Personal- und Materialeinsatzes
2. die organisatorische und personelle Führung der Entnahmeteams und der
Vorbereitung.
Aktuelle Mitarbeiterzahlen:
Entnahmeteams Leitende Oberschwester Frau Martine Weber (anteilig)
101

Patientenversorgung_________________________________________________________
50 Teamschwestern (davon 14 VZK, 36 TZK)
Auf den Blutspendeaktionen werden die Entnahmeschwestern durch die Mitarbeiter des
Fuhrparks unterstützt. Die Fahrer der Teamfahrzeuge sind während der Blutspendeaktion
am Laborarbeitsplatz eingesetzt und führen die Hämoglobinbestimmung bei den
Blutspendern durch und bereiten die Entnahme durch Etikettierung der Probenröhrchen und
Blutbeutelsysteme vor.
Wichtige Entwicklungen in der Abteilung von 2002 bis 2006:
Einführung der mobilen Datenverarbeitung der Blutspendeaktionen im Jahr 2004
bzw. 2005 (Mob DV, Inlog)
Anschaffung von modernen Vollblutmischwagen der neuesten Generation im Jahre
2007.
Einführung von modernen Scannern zum Erfassen der Blutprobenröhrchen bei der
Blutspende im Jahre 2012
Ab dem Jahre 2008 sind auch sogenannte externe Teamschwestern, die von Ihrem
Wohnort aus direkt zu den Blutspendeaktionen kommen, mit der Leitung von
Blutspendeaktionen (Teamleitung) betraut.
Blutspendeaktionen von Mannheimer Teams 2007 - 2011
1000
900
840
872
800
700
704
725
760
600
500
400
300
200
100
0
2007 2008 2009 2010 2011
Abbildung 1: Anzahl Blutspendeaktionen 2007-2011
102

Patientenversorgung_________________________________________________________
Entnommene Vollblutspenden von Mannheimer Teams 2007 - 2011
140000
135000
134732
133568
130000
126098
125000
120000
120917
121830
115000
110000
2007 2008 2009 2010 2011
Abbildung 2: Anzahl entnommener Vollblutspenden
Die Mitarbeiterinnen der Teamvorbereitung
Mannheim mit Gruppenleitung (Leitende
Oberschwester Institut Mannheim Frau
Martine Weber)
Täglich werden sämtliche Ausgangsmaterialien für die
Blutspendeaktionen in der Teamvorbereitung Mannheim
zusammen gestellt.
Ein Mannheimer Entnahmeteam vor einem
der neuen Teamfahrzeuge
103

Patientenversorgung_________________________________________________________
Ablauf der Blutspende
Annahmebereich zur Blutspende mit neuen Laptops und
Etikettendruckern der neuesten Generation
Vor jeder Blutspende wird die
Spendetauglichkeit durch einen
voruntersuchenden Arzt festgestellt.
Vorbereitende Tätigkeiten zur
Blutspende am Laborarbeitsplatz
Seit dem Jahre 2007 sind elektronische Blutbeutelmischwaagen der
neuesten Generation im Einsatz.
Durchführung einer Vollblutspende durch
unsere erfahrenen Entnahmeschwestern
Nach der Blutspende darf eine zünftige Vesper
nicht fehlen.
Ein Dankeschön an alle Blutspenderinnen
und Blutspender 2002 - 2012
104

Patientenversorgung_________________________________________________________
5.1.3 Blutpräparate und ihre Herstellung
Die Abteilung Produktion am Institut für Transfusionsmedizin und Immunologie verarbeitet
sämtliche Blutspenden, die in der stationären Spendeabteilung am Institut in Mannheim und
vor allem durch die mobilen Entnahmeteams entgegen genommen werden. Sie deckt damit
fast das gesamte Spektrum einer modernen Transfusions-medizin ab. Zu den Aufgaben
gehört v. a. die Komponentenauftrennung und Weiterverarbeitung von Vollblutspenden bis
hin zum fertigen Blutprodukt wie leukozytenfiltriertes Erythrozytenkonzentrat (EK),
leukozytenfiltriertes Thrombozyten-konzentrat (TK) und gefrorenes Frischplasma (GFP)
einschließlich der Etikettierung und Freigabe nach den jeweils aktuellen Vorgaben des
Arzneimittelrechtes.
Neben den Standardpräparaten EK, TK und GFP stellt die Abteilung auch wichtige
Spezialpräparate für die klinische Versorgung am Mannheimer Universitätsklinikum, an
weiteren großen Kliniken in Mannheim, sowie der gesamten Region her. Dazu zählen z. B.
EK-Babyportionierungen und volumenreduzierte TK für die Versorgung von Kleinkindern,
gewaschene EK und TK bei IgA-Unverträglichkeit, bestrahlte Blutkomponenten für die
Versorgung von immunkompromitierten Patienten. Ferner werden Eigenblutspenden für die
Autotransfusion verarbeitet und in Blutkomponenten aufgetrennt. Etabliert wurde auch die
Herstellung pathogeninaktivierter Thrombozytenkonzentrate.
Ein weiterer Schwerpunkt der Abteilung ist die GMP-konforme Präparation von
Stammzellpräparaten in einem eigenen Reinraum. Dazu zählt insbesondere die Herstellung
von Plazentarestblutpräparaten für die allogene und autologe Stammzelltransplantation.
Neben der Routineproduktion von modernen Blutkomponenten ist die Abteilung in den
letzten Jahren auch maßgeblich an der Entwicklung und Etablierung neuartiger
Produktionsmethoden beteiligt gewesen.
Neu ist auch die Direktversorgung von Forschungsgruppen mit Buffy-coats und Seren zu
wissenschaftlichen Zwecken und die stärkere Beteiligung von Produktionsmitarbeitern an
internen Forschungsinitiativen wie dem Projekt „Mesenchymale Stammzellen“.
In der Abteilung sind zurzeit folgende Mitarbeiter beschäftigt:
1 Abteilungsleiter (Herstellungsleitung): Dr. med. Gero Hütter
1 Gruppenleiter: Matthias Lindner
2 stellv. Gruppenleiter: Rainer Ullrich, Thomas Sackewitz
14 Vollzeitkräfte, 2 Teilzeitkräfte, 5 Aushilfen
105

Patientenversorgung_________________________________________________________
Team Produktion (2011)
5.1.4 Lagerung und Vertrieb von Blutpräparaten
Die Abteilung Ausgabe/Vertrieb am Institut Mannheim lagert alle freien und etikettierten
Präparate wie leukozytenfiltriertes Erythrozytenkonzentrat (EK), leukozytenfiltriertes
Thrombozytenkonzentrat (TK) und gefrorenes Frischplasma (GFP).
Hierzu stehen in der Ausgabe Lagerungsmöglichkeiten wie folgt zur Verfügung:
Präparate Lagerungsmöglichkeit Lagerungskapazität
EK´s Kühlhaus 4°C 4.000 Stück
GFP´s
4 Tiefkühlschränke -35°C
1 Tiefkühlhaus -35°C
500 Stück
mehrere tausend Stück
TK´s
2 Thrombozytenschränke
22°C mit 6 Agitatoren
156 Stück
106

Patientenversorgung_________________________________________________________
EK`s Kühlhaus 4°C Tiefkühlschränke – 35°C
Thrombozytenschränke 22°C mit Agitatoren
Schwerpunkt des Vertriebes in Mannheim ist es, das Depot im Klinikum Mannheim, das IKTZ
in Heidelberg, sowie 15 Depotkrankenhäuser mit Blutpräparaten zu versorgen. Die
Depotkrankenhäuser, das Depot im Klinikum Mannheim und das IKTZ Heidelberg werden
mit Blutpräparatelieferungen bei Bedarf täglich angefahren.
Zusätzlich werden mehr als 40 weitere Krankenhäuser per Abholung bzw. durch externe
Transportdienste versorgt.
Die Transporte erfolgen durch geeignete Verpackung (incl. Kühlmittel) bei Abholung bzw.
durch gekühlte Fahrzeuge immer innerhalb der Temperaturgrenzen für die vorgenannten
Präparate.
107

Patientenversorgung_________________________________________________________
Täglich werden die Krankenhäuser mit durchschnittlich 470 Blutpräparaten versorgt.
Die Ausgabe Mannheim besteht seit 1989.
Aktuelle Mitarbeiterzahl:
- Abteilungsleiter (Herr Ole-Björn Baasch; anteilig)
- Gruppenleiter (Herr Bernd Lutz)
- Stellv. Gruppenleiterin (Frau Brigitte Schulz)
- Weitere 2 Vollzeitkräfte
- Ab Mitte Jahr 2010 7 studentische Aushilfen
Ab Mitte 2010 ist die Ausgabe in Mannheim 24 Stunden am Tag besetzt und zur Versorgung
der Krankenhäuser gerüstet. Die Nacht- bzw. Wochenend- und Feiertagsdienste werden von
unseren studentischen Aushilfen übernommen.
5.2 Stammzellspende- und transplantation
5.2.1 Knochenmarkspendedatei Rhein-Neckar/Deutsche
Stammzellspenderdatei
Die Arbeit der Deutschen Stammzellspenderdatei Rhein Neckar
Die Deutsche Stammzellspenderdatei
Rhein Neckar ist eine von 29
Knochenmarkspender-Dateien in
Deutschland. Sie ist am Institut für
Transfusionsmedizin
und
Immunologie in Mannheim
angesiedelt. Von hier aus werden
Typisierungsaktionen in der
Metropolregion Rhein-Neckar und in
den Regionen Nord-Württembergs
und Badens organisiert und die
Stammzellspender betreut. Das
Institut für Transfusionsmedizin und
Immunologie ist zudem ein
akkreditiertes Entnahmezentrum für
Stammzellspenden.
108

Patientenversorgung_________________________________________________________
Seit der Registrierung des ersten Spenders im Jahre 1993 setzt sich die Deutsche
Stammzellspenderdatei Rhein Neckar für die Werbung, Registrierung und Typisierung von
gesunden Knochenmark- und Blutstammzellspendern zur Versorgung von Patienten mit
Blutkrebs und anderen Erkrankungen des Knochenmarks bzw. des blutbildenden Systems
ein und leitet die für die Suche relevanten Daten der Spender an das Zentrale
Knochenmarkspender Register Deutschland (ZKRD) weiter.
Jährlich erkranken allein in Deutschland rund 11.000 Menschen
an bösartigen Blutkrankheiten. Nur einem Teil dieser Patienten
kann alleine durch Medikamente geholfen werden. Für viele ist
die Transplantation von Knochenmark oder Blutstammzellen
gesunder Spender die Chance, die Krankheit zu überwinden.
Im Jahre 2004 initiiert die
Deutsche
Stammzellspenderdatei Rhein
Neckar unter dem Motto
„Blutspender sein …
Stammzellspender werden“ ein
Projekt, das dem Wunsch
vieler Blutspender entgegen
kommt, sich in das weltweite
Netz der freiwilligen
Knochenmarkspender
aufnehmen zu lassen. Umgekehrt wird mit der Blutspende gerade jungen
Stammzellspendern die Möglichkeit gegeben, die Versorgung von Patienten zu erleben.
Etwa 70% der Stammzellspender sind auch Blutspender. Der 25.000 Spender wurde 2008 in
die Datei aufgenommen. 2009 schließen sich die Dateien des DRK- Blutspendedienstes
Baden-Württemberg – Hessen zu der gemeinsamen Deutschen Stammzellspenderdatei
zusammen, zu der auch die Deutsche Stammzellspenderdatei Rhein Neckar gehört.
Aktuell betreut die Deutsche Stammzellspenderdatei Rhein Neckar 33.936 Spendewillige
aus der Region. Wir freuen uns, dass darunter auch viele Mitbürger ethnischer Minderheiten
sind, Ausdruck der weltweiten Verbundenheit unserer Datei.
Unsere Spender:
Von 2002 bis 2011 konnten 174 Patienten durch Spender der Deutschen
Stammzellspenderdatei Rhein Neckar versorgt werden.
109

Patientenversorgung_________________________________________________________
50
40.000
45
40
35
30
25
Deutsche Stammzellspenderdatei Rhein-Neckar
registrierte Spender
Stammzellspenden
35.000
30.000
25.000
20.000
20
15
10
5
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
15.000
10.000
5.000
0
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
0
5.2.2 Nabelschnurblutbank Mannheim
Die Nabelschnurblutbank Mannheim (Deutsche Stammzellspenderdatei Nabelschnurblut)
wurde im Jahre 1996 am Institut mit der Einlagerung der ersten allogenen
Stammzelltransplantate aus Nabelschnurblut gegründet.
Zunächst wurde in enger Kooperation mit dem Universitätsklinikum Mannheim (Klinik für
Gynäkologie und Geburtshilfe) später auch mit der Hedwigs-Klinik in Mannheim sowie dem
Marienhospital in Darmstadt und dem St. Rochus-Krankenhaus in Dieburg die allogene
Nabelschnurblutspende etabliert. In der Zwischenzeit sind über 2.000 Stammzellpräparate
aus Nabelschnurblut oder synonym Plazentarestblut in der Gasphase von Flüssigstickstoff
am Institut eingelagert. Diese Präparate stehen für die Transplantation vor allem von Kindern
aber zunehmend auch von Erwachsenen umgehend zur Verfügung. Seit dem Jahre 2002 ist
das Institut im Besitz einer Zulassung für Nabelschnurvollblutpräparate. Seit dem Jahre 2007
auch für volumenreduzierte Stammzellpräparate aus Plazentarestblut (Zulassung bei der
Bundesoberbehörde, dem Paul-Erlich-Institut). Neben der Transplantation von allogenen
(von Fremdspendern gewonnenen) Stammzellen aus Knochenmark bzw. aus peripherem
Blut im Rahmen der Therapie von malignen Erkrankungen des blutbildenden Systems bzw.
genetisch bedingten Erkrankungen stehen seit Anfang der 90er Jahre auch
Stammzellpräparate aus Nabelschnurblut zur Verfügung. Mittlerweile werden weltweit über
20 % aller Stammzellpräparate aus Nabelschnurblut gewonnen. Damit wird die steigende
110

Patientenversorgung_________________________________________________________
Bedeutung dieser Präparate im Rahmen der allogenen Transplantationen deutlich.
Stammzellpräparate aus Nabelschnurblut können ohne jedes Risiko für Mutter und Kind
unmittelbar nach der Abnabelung des Kindes gewonnen werden. Sie werden nach der
Volumenreduktion am Institut für Immunologie und Transfusionsmedizin in der Gasphase
von Flüssigstickstoff bei – 155° bis – 196° Grad Celsius gelagert. Nach eigenen Daten ist die
Lagerung dieser Präparate für mind. 12 Jahre ohne erkennbare Einschränkung möglich. Im
Laufe der nächsten Jahre ist zu erwarten, dass sich weitere Erkenntnisse zur
Langzeitlagerung dieser Präparate gewinnen lassen werden. Waren in der Vergangenheit
Nabelschnurpräparate vor allem für die Transplantation von Kindern bzw. Jugendlichen bis
zu einem Körpergewicht von 30 kg geeignet, sind in der Zwischenzeit auch ältere
Jugendliche oder gar Erwachsene mit diesem Präparat behandelbar. Weltweit hat sich die
Transplantation von mehreren Stammzellpräparaten (z. B. Doppeltransplantation zweier
Präparate) in der klinischen Anwendung durchgesetzt. Somit ist die Behandlung auch von
erwachsenen Patienten auf dem Vormarsch.
Die Mannheimer Nabelschnurblutbank ist seit dem Jahre 2003 an die Netcord Foundation
angebunden und über das Zentralregister für Knochenmarkspende in Deutschland (ZKRD) in
Ulm international vernetzt. Die Mannheimer Präparate sind damit sämtlichen
Transplantationszentren weltweit zugängig. Seit ihrem Bestehen hat die Mannheimer
Nabelschnurblutbank 39 Stammzellpräparate an Transplantationszentren abgegeben. Nach
uns vorliegenden klinischen Daten konnte eine Vielzahl von Patienten damit erfolgreich
transplantiert werden. Seit dem Jahre 2010 ist die Mannheimer Nabelschnurblutbank bei der
Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy (FACT) akkreditiert und erfüllt damit den
höchsten weltweiten Standard für die Gewinnung, Verarbeitung und Lagerung von allogenen
Stammzellpräparaten aus Nabelschnurblut.
Aktuelle Mitarbeiterzahl:
Abteilungsleiter PD Dr. Michael Müller-Steinhardt (anteilig)
Gruppenleitung Frau Monika Latta
2,5 Vollzeitkräfte MTA
111

Patientenversorgung_________________________________________________________
Ablauf einer Plazentarestblutspende
Punktion der Vene umbilicalis unter sterilen Bedingungen nach Abnabelung des Kindes
und Entnahme von mind. 68 ml Plazentarestblut in ein spezielles Entnahmebeutelset im
Kreißsaal.
Auftrennung des Vollblutes in die einzelnen Komponenten mittels konventionieller
Komponentenauftrennung (Optipress)
112

Patientenversorgung_________________________________________________________
Buffy-
Coat
Erythrozyten
Plasma
Auftrennung in die Komponenten Erythrozyten, Plasma und Buffycoat.
Für die Weiterverarbeitung wird der leukozyten- bzw. stammzellreiche Buffycoat
verwendet.
Alternative Komponentenauftrennung mittels automatisierter Zentrifugation
(Sepax-Gerät)
113

Patientenversorgung_________________________________________________________
Kryokonservierung des Buffycoatpräparates unter Zugabe des Kryoprotektivums
Dimethylsulfoxid (DMSO) unter GMP-gerechten Bedingungen im Reinraumlabor
Langzeitlagerung der volumenreduzierten Nabelschnurpräparate in der Gasphase von
flüssigen Stickstoff bei – 155 °° bis -196°Grad Celsius
5.2.3 Knochenbank
Seit dem Dezember 2010 nimmt das Institut für Transfusionsmedizin Knochen vom
Orthopädisch Unfallchirurgischen Zentrum (OUZ) der Universitätsmedizin Mannheim
114

Patientenversorgung_________________________________________________________
entgegen. Es handelt sich dabei um Femurköpfe von freiwilligen Spendern, die sich einer
Hüftarthroplastik mit Einbau einer Totalendoprothese unterziehen. Dieser Knochen wird über
die Gewebebank des DRK-Blutspendedienstes zu allogenem sterilisierten Knochen
aufgearbeitet. Da das OUZ auch noch eine hauseigene Knochenbank unterhält ist die
Abgabe an die Gewebebank Baden Baden einer natürlichen Schwankung unterworfen,
jeweils abhängig von der aktuellen Beständen der Knochenbank werden die Entnahmen
entweder der einen oder anderen Bank zur Verfügung gestellt. Die infektionsserologischen
Testungen und die Aufklärung der Spender sind identisch zu normalen Blutspendern.
Wichtig ist dabei die Einhaltung von Fristen bis zum Abseren des Probenblutes und die bis
zum Einfrieren des Femurkopfes. Um dies zu gewährleisten, wurden das Vorgehen des OUZ
an die Kriterien des DRK-Blutspendedienstes angeglichen. In der Regel wird am OP-Tag
vom Gewebebankbeauftragten des OUZ entschieden, für wen der Femurkopf bestimmt ist.
Entwicklung der Femurkopfentnahmen von Dezember 2009 bis Dezember 2012.
115

Patientenversorgung_________________________________________________________
5.3 Labordiagnostik
5.3.1 Leistungskatalog Labordiagnostik
116

Patientenversorgung_________________________________________________________
INHALTSVERZEICHNIS
Institut Mannheim: Ansprechpartner und Telefonnummern 4
Präanalytik
Gewinnung von Untersuchungsmaterial 6
Probenmaterial 7
Verpackung von Proben 7
Anforderungsscheine 7
Ergebnisse, Befundmitteilung 8
Infektionsserologie
CMV-IgG-Antikörper 9
CMV-IgM-Antikörper 9
Hepatitis-A-Virus-IgG-Antikörper 9
Hepatitis-A Virus-IgM-Antikörper 9
Hepatitis-B-Virus Core-IgG-Antikörper 9
Hepatitis B-Surface-Antigen 10
Hepatitis-B-Surface-Antikörper 10
Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper 10
Human-immunodeficiency-Virus Typ 1/2 (HIV 1/2)-Antikörper 10
Lues-Antikörper 10
HTLV-1/2 Antikörper 10
Thrombozytendiagnostik
Antikörperbeladung auf Thrombozyten 11
Freie Thrombozytenantikörper 11
Heparin induzierte Thrombozytopenie (HIT Typ II) 12
Thrombozyten-Crossmatch 12
Medikamentenabhängige Thrombozytenantikörper 12
Thrombozytenantigene HPA-1, -2, -3, -5, -15 12
Thrombobasthenie Glanzmann 12
Bernhard-Soulier-Syndrom 13
Granulozytendiagnostik
Freie Granulozytenantikörper 14
Granulozyten-Crossmatch 14
Medikamentenabhängige Granulozytenantikörper 14
Granulozytenantigene (HNA, -SH) 14
HLA-Labor – Transplantationsimmunologie
HLA-Klasse I/II-Antikörperscreening 15
HLA-Klasse I/II-Antikörperdifferenzierung 15
Lymphozyten-Crossmatch (LCT) 15
Molekularbiologische Bestimmung der HLA-Klasse I (A/B/C)-Merkmale 16
Molekularbiologische Bestimmung der HLA-Klasse II (DR/DQ)-Merkmale 16
Immunstatus 16
Chimärismus-Analyse 17
Referenz- und Kreuzprobenlabor – Immunhämatologie
Blutgruppe 18
Molekularbiologische Bestimmung von Blutgruppenmerkmalen 18
Antikörpersuchtest 18
Antikörperdifferenzierung 19
117

Patientenversorgung_________________________________________________________
Spezielle immunhämatologische Folgeuntersuchungen 19
Direkter Coombstest 19
Serologische Verträglichkeitsprobe 20
Antigenaustestung 20
Antikörper-Titration 20
Hämolysin-Titer, Isoagglutinin-Titer 21
Kälteagglutinine 21
Kältehämolysine, Donath-Landsteiner-Hämolysine 21
Kryoglobuline 21
Polyagglutinabilität und Nachweis von bakteriellen Antigenen auf Erythrozyten 22
Medikamentenabhängige Antikörper gegen Erythrozyten 22
Abklärung einer Transfusionsreaktion 22
Abstammungsgutachten
Blutgruppensysteme AB0 und Rhesus 23
Molekularbiologische Bestimmung der Blutgruppe 23
STR-Analyse 23
Stammzelldiagnostik
Koloniebildende Zellen (CFU-Assay) 24
Immunologisches Differentialblutbild (quantitativ) 24
CD34+ -Zellen (quantitativ) 24
5.3.2 Blutbank und Immunhämatologie
Die Blutbank der Universitätsmedizin Mannheim gehört zum Institut für Transfusionsmedizin
und Immunologie. Durch ihre Lage direkt auf dem Gelände des Klinikums ist eine schnelle
Versorgung der Patienten mit Blutprodukten insbesondere in Notfallsituationen jederzeit
gewährleistet. Die Mitarbeiterinnen der Blutbank arbeiten in verschiedenen Schichten und
Bereitschaftsdiensten, so dass eine Bereitstellung von Blutpräparaten 24h am Tag möglich
ist.
Die ärztliche Leitung der Blutbank oblag bis zum Jahr 2008 Herrn Dr. Kerowgan und wurde
im Anschluss von Frau PD Dr. Janetzko übernommen. Der jeweiligen Leitung zur Seite steht
ein ärztlicher Kollege oder eine Kollegin, die sich überwiegend vor Ort um die Belange der
Abteilung kümmert. Hierbei handelt es sich in der Regel um einen Facharzt für
Transfusionsmedizin. Seit Oktober 2005 war Frau PD Dr. Janetzko für diese Aufgabe
verantwortlich. Im Frühjahr 2009 übernahm Frau Dr. Goebel ihre Funktion. Zusätzlich wird
die tägliche ärztliche Routinearbeit in diesem Bereich von einem ärztlichen Kollegen oder
einer Kollegin abgebildet, die sich in der Weiterbildung befindet. Dieser Assistenzarzt/-ärztin
ist im Rahmen der Rotation in ca. 4-6 wöchigen Blöcken in der Blutbank eingesetzt.
Im Jahr 2002 waren in der Blutbank 13 medizinisch technische Assistenten/-innen angestellt.
Nachdem zwischenzeitlich die Mitarbeiterzahl abfiel, liegt sie aktuell bei 16 Personen,
darunter 5 Mitarbeiterinnen in Teilzeitbeschäftigung. Seit dem Jahr 2002 ist der Blutbank
118

Patientenversorgung_________________________________________________________
auch der Laborbereich „Thrombozytendiagnostik“ angegliedert. Aus dem Pool der MTAs sind
aktuell 7 Mitarbeiterinnen in dieses zusätzliche Aufgabenfeld eingearbeitet und rotieren nach
Dienstplan zwischen diesen beiden Laborbereichen. Für beide Laborbereiche ist zurzeit Frau
Jeschke als Gruppenleitung verantwortlich.
Zusätzlich zur Routinearbeit hat jede MTA noch weitere Sonderaufgaben. Dazu zählen z.B.
die Betreuung von Projekten im Zusammenhang mit einer Automatisierung oder der
Einführung neuer Methoden, Verantwortlichkeiten im Bereich des laborinternen
Qualitätsmanagement-Systems oder eine Assistenz bei Studien in Kooperation mit der
molekularbiologischen Abteilung. Des Weiteren sind einige Mitarbeiterinnen an
Lehrveranstaltungen im Bereich der MTA-Ausbildung beteiligt oder betreuen zusammen mit
ärztlichen Kollegen transfusionsmedizinische Praktikumseinheiten für Medizinstudenten.
Zusätzlich zu den medizinisch-technischen Assistentinnen sind seit November 2006 für den
Arbeitsplatz der Probenannahme drei Arzthelferinnen (jeweils 50%) eingestellt, die die
Blutbank in administrativen Aufgaben unterstützen.
119

Patientenversorgung_________________________________________________________
Allein für die Universitätsmedizin Mannheim mit einer Bettenzahl von 1.352 Betten und einer
Fallzahl von ca. 76.000 stationären Patienten und ca. 218.000 ambulanten Patienten im Jahr
2010 wurden in diesem Jahr insgesamt 18.062 Erythrozytenkonzentrate, 3.414
Thrombozytenkonzentrate und 4.302 Plasmapräparate ausgegeben. Vergleichbare Zahlen
finden sich auch für das Jahr 2011.
Neben der Versorgung der Patienten der Universitätsmedizin Mannheim mit Blutprodukten,
übernimmt die Blutbank auch die immunhämatologische Diagnostik und Versorgung von
Patienten externer Krankenhäuser in Mannheim und der Region sowie von verschiedenen
Arztpraxen.
Die Blutbank ist zudem Referenzlabor für viele Krankenhäuser der Region, die nur eine
immunhämatologische Basisdiagnostik durchführen. Bei auffälligen Befunden werden die
Blutproben zur weiterführenden Abklärung in die Blutbank geschickt. Hier werden dann
weitere Untersuchungen wie eine Antikörperdifferenzierung, Elution oder Autoabsorption
durchgeführt. Die Blutbank übernimmt auch die Versorgung und Bereitstellung von
speziellen Antigen-ausgetesteten Erythrozytenkonzentraten für diese Krankenhäuser.
60.000
50.000
40.000
30.000
Kreuzprobe
Blutgruppe
AKS
20.000
10.000
0
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
In der 10-Jahres-Statistik (siehe Abbildung oben) zeigte sich bis zum Jahr 2006 eine in etwa
konstante Zahl der Blutgruppenbestimmungen von ca. 6.000 pro Jahr, in den folgenden
Jahren gab es einen leichten Anstieg mit zuletzt ca. 7.500 Bestimmungen im Jahr 2011.
Ein ähnlicher Trend findet sich bei der Zahl der Verträglichkeitstestungen. Während in den
Jahren 2002 – 2008 zwischen 40.000 und 45.000 Testungen durchgeführt wurden, ließ sich
in den Jahren 2009 bis 2011 ein deutlicher Anstieg der Verträglichkeitstestungen
120

Patientenversorgung_________________________________________________________
verzeichnen. Im Jahr 2011 führte die Blutbank etwas mehr als 56.000
Verträglichkeitstestungen durch.
Die Zahl der Antikörpersuchteste (AKS) blieb ebenfalls in den Jahren 2002 – 2009 konstant
bei annähernd 8000 Untersuchungen pro Jahr. In den beiden folgenden Jahren kam es
jedoch nahezu zu einer Verdopplung der Antikörpersuchteste. Die Zahl der Untersuchungen
lag im Jahr 2011 bei fast 16.000.
Aufgrund dieser deutlichen Zunahme der Untersuchungszahlen und zur weiteren Erhöhung
der Sicherheit bei der Bereitstellung von Blutpräparaten wurde im März 2010 der erste
Vollautomat zur Durchführung von Verträglichkeitstestungen und Antikörpersuchtesten in die
Routinearbeit integriert. In den Jahren zuvor wurden verschiedene Automaten im
Probebetrieb getestet um ein für die Belange der Blutbank passendes Gerät zu finden. Die
Entscheidung fiel schlussendlich auf das Gerät AutoVue Innova der Firma Ortho Clinical
Diagnostics. Seit Herbst 2011 wurde aufgrund des weiterhin steigenden Probenaufkommens
und der Auslastung des ersten Gerätes ein weiteres Gerät beschafft.
Der ansteigende Trend in der Zahl der Probeneinsendungen bestätigt die zentrale Rolle der
Blutbank als Referenzlabor und versorgende Einrichtung der Region mit Blutprodukten.
5.3.3 Thrombozytenimmunologie
Im unserem Laborbereich, der Thrombozytenimmunologie, wird die Diagnostik im
Zusammenhang mit Thrombozytopenien, Thrombozytopathien und
121

Patientenversorgung_________________________________________________________
Thrombozytensubstitutionsbedarf durchgeführt. Wir bieten zudem unseren klinisch tätigen
Kollegen bei diesen Fragestellungen einen 24-Stunden Konsiliardienst an.
Ein besonderer Aspekt der Thrombozytenimmunologie stellt die Diagnostik der neonatalen
Allo-Immunthrombozytopenie (NAIT) einschließlich der weitergehenden Versorgung dieser
Patienten mit HPA-ausgewählten Thrombozytenpräparaten dar.
Der Nachweis und die Spezifizierung von thrombozytären Allo- und Autoantikörpern erfolgt
durchflußzytometrisch mittels Plättchen-Immunfluoreszenztest (PIFT) und Simultaneous
Analysis of Specific Platelet Antibody (SASPA). Diese Methode wurde in unserm Institut
entwickelt und etabliert und kommt mittlerweile über das Institut hinaus zunehmend zur
Anwendung.
Die Bestimmung der thrombozytenspezifischen HPA-Merkmale erfolgt mittels PCR. Auch
diese PCR-Methode ist eine Eigenentwicklung, die inzwischen breite Anwendung findet.
Beim Vorliegen von thrombozytären und/ oder HLA-Antikörper erfolgt bei Substitutionsbedarf
die gezielte Auswahl von HPA- und HLA-kompatiblen Thrombozytenkonzentraten. Hierfür
steht eine große Zahl getesteter Spender zur Verfügung.
Darüber hinaus klären wir unter Verwendung der Durchflusszytometrie Thrombozytopathien
bei Verdacht auf Thrombasthenia Glanzmann und dem Bernhard Soulier Syndrom sowie
medikamenteninduzierte Thrombozytopenien ab.
Auch die Diagnostik der heparininduzierten Thrombozytopenie Typ II (HIT) unter
Verwendung des Thrombozytenagglutinationstest (HIPA) und eines ELISA (HIA) fällt in
unseren Aufgabenbereich.
122

Patientenversorgung_________________________________________________________
Zur Verbesserung der Patientenversorgung wurde der Laborbereich
Thrombozytenimmunologie 2004 ins Universitätsklinikum Mannheim verlegt. Unser Labor
befindet sich somit in der direkten Nähe zu allen Bettenstationen, den Ambulanzbereichen
sowie der Notaufnahme und bildet zusammen mit unserem immunhämatologischen Labor,
der Blutbank, eine Einheit. Die MTAs aus dem Bereich Thrombozytenimmunologie werden
nach dem Rotationsprinzip auch in dem immunhämatologischen Labor eingeteilt. Aus einem
Pool von 16 MTAs, davon 5 Mitarbeiterinnen in Teilzeitbeschäftigung, sind 7 Kolleginnen,
darunter eine Kollegin in Teilzeit, in die Thrombozytenimmunologie eingearbeitet. Davon
sind 2,5 MTAs kostenstellenmäßig der Thrombozytenimmunologie zugeordnet.
Aktuelle Mitarbeiterzahl:
1 Oberarzt, Abteilungsleiter (anteilig)
1 Facharzt für Transfusionsmedizin, Stationsarzt (anteilig)
In Rotation alle Assistenzarzt/Assistenzärztin in Weiterbildung sowie Fachärzte
für die Routinedienste (anteilig)
2,5 MTAs
Die Thrombozytendiagnostik wurde insbesondere durch die Einführung der hoch sensitiven
und spezifischen Methode SASPA zur Spezifizierung von thrombozytären Antikörpern
erweitert und in der Sensitivität wie auch Spezifität bei der Detektion von Antikörpern im
Vergleich zu der bisherigen Methode MAIPA verbessert.
Die Anzahl der Probeneingänge konnten wir über die letzten 10 Jahre kontinuierlich steigern.
Im DRK Blutspendedienst Baden-Württemberg – Hessen ist Mannheim das einzige Institut,
dass eine Thrombozytendiagnostik anbietet, so dass wir in dem Einzugsbereich Baden-
Württemberg und Hessen unsere Kompetenz einbringen können.
123

Patientenversorgung_________________________________________________________
Anzahl der eingeschickten Proben in den letzten 10 Jahren
1200
1000
Anzahl der Proben
800
600
400
200
0
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Jahre
Ein großes, für 2012 anstehendes Projekt, ist die Anbindung des Thrombozytenlabors an
das Host-EDV-System INLOG. Zukünftig werden die Analysenerfassung, -bearbeitung und -
befundung sowie die Erstellung von Befundbriefen über die EDV erfolgen.
5.3.4 HLA-Labor
Im HLA-Labor des Instituts erfolgen verschiedene transplantationsimmunologische
Untersuchungen sowie Beratung bei der Blutstammzell- und Knochenmarkstransplantation
für Familienspender oder unverwandte Fremdspender. Es werden derzeit alle modernen
Typisierungsverfahren für die Merkmale der HLA-Klasse I sowie HLA-Klasse II mittels
molekulargenetischer Methoden inklusive der Sequenzierung durchgeführt.
Zum Nachweis von transfusionmedizinisch- oder transplantationsimmunologisch relevanten
HLA-Antikörpern einschließlich deren Differenzierungen werden der Lymphozytotoxizitätstest
(LCT) sowie ELISA-basiertem Verfahren eingesetzt.
In der Granulozytenimmunologie werden Patienten mit Erkrankungen wie
Autoimmungranulozytopenie, Neonatale Alloimmungranulozytopenie, medikamenteninduzierte
Granulozytenpenie oder TRALI (Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz)
untersucht. Hierfür stehen hoch sensitive durchflusszytometrische Methoden zum Nachweis
und zur Spezifizierung dieser Allo- und Autoantikörper zur Verfügung (Flow-Gift, Sasga).
Zum weiteren Aufgabenbereich des Labors gehört auch die Immunphenotypisierung der
Lymphozyten (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD56+, CD19+ Zellpopulation) einschließlich
124

Patientenversorgung_________________________________________________________
der Bestimmung der Aktivierungsprofile der T-Lymphozyten (HLA DR, CD38, CD57, CD45
RO). Diese Untersuchungen werden im Zusammenhang mit der Diagnostik von habituellen
Aborten oder aber auch bei Transplantationen eingesetzt.
Aktuelle Mitarbeiterzahl im Labor:
Facharzt für Transfusionsmedizin (anteilig)
Biologe (anteilig)
Assistenzarzt / Assistenzärztin in Weiterbildung
4,5 MTAs
Gestern und heute: Die Besetzung des HLA-Labores in den letzten 10 Jahren
HLA-Labor / Granulozytendiagnostik
125

Patientenversorgung_________________________________________________________
Der typische Handgriff im HLA-Labor: Griff an die eingefrorenen
Proben zur hochauflösenden Typisierung
Derzeit ist der Arbeitsaufwand
für die HLA-Typisierungen und
Tests der Granulozytendiagnostik
immens: Die
optimale MTA sieht etwa so
aus …
Die PCR-Cycler
Auswertung der
OLERUP-SSP
Der Biomek-
Pipettierroboter
Der Quickstep: HLA-Typisierung mittels SSO
Wichtige Entwicklungen in der Abteilung von 2007 bis 2012
Im HLA-Labor wurden in den letzten Jahren insbesondere die technischen Voraussetzungen
für eine Automatisierung der molekulargenetischen HLA-Typisierung geschaffen. Mit Hilfe
von modernen Laborautomaten ist eine effektive Typisierung von potenziellen
Knochenmarkspendern für die Deutsche Stammzellspenderdatei Rhein-Neckar mittels
Polymerase Kettenreaktion mit sequenzspezifischen Oligonukleotiden (PCR-SSO) möglich.
126

Patientenversorgung_________________________________________________________
Im Rahmen des Projektes zur Förderung der hochauflösenden Spendertypisierung des DRK
Blutspendedienstes Baden-Württemberg – Hessen wurden im Laufe der letzten 2 Jahre
nahezu 4000 Spender typisiert (siehe Abbildung 1). In diesem Zusammenhang wurde auch
die hochauflösende HLA-Typisierung mittels Sequenzierung im Labor etabliert.
Im Rahmen der Akkreditierung bei der European Ferderation for Immunogenetics (EFI)
finden jährliche Audits im Labor statt. Alle 3 Jahre erfolgt eine Auditierung durch externe
Gutachter im jährlichen Rhythmus durch interne Gutachter.
Im Rahmen der Granulozytendiagnostik wurde insbesondere im Laufe der letzten Jahre eine
Automatisierung der Granulozytenantikörperdiagnostik im Labor etabliert. Damit ist es
möglich, täglich bis zu mehrere hundert Proben auf das Vorhandensein auf HLA-Antikörpern
zu untersuchen (Flow-Gift). Dies ist im Zusammenhang mit der Diagnostik und Prävention
der Transfusionsassoziierten akuten Lungeninsuffizienz (TRALI) von zentraler Bedeutung.
Am Standort Mannheim ist die zentrale Testung von Blutspendern beim DRK
Blutspendedienst Baden-Württemberg – Hessen angesiedelt (siehe Abbildung 2).
HLA-Typisierungen von Spendern und Patienten
8000
7000
7250
6000
5000
4000
4277
3000
2000
1000
0
2278
1800
1849
1434
1150
1050 1020 1030 1000
1100
850
700
797
205 278
331 380
116
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Patienten
Spender
Abbildung 1
127

Patientenversorgung_________________________________________________________
Granulozytenantikörperdiagnostik
3000
2757
2500
2000
1500
1235
1000
500
0
632 625
282
179
122 131 183 168
192 187
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Abbildung 2
Patienten
Spender
Auswertung des Flow-GIFTs in der Granulolzytendiagnostik
128

Patientenversorgung_________________________________________________________
5.3.5 Infektionsserologie
Die infektionsserologische Testung von Blutspenden, welche nach Vorgaben der Richtlinien
der Bundesärztekammer zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung
von Blutprodukten (Hämotherapie) zur Freigabe einer Blutspende erforderlich sind, wurde
von 2002 bis 2011 zentral in Baden-Baden durchgeführt. Seit 2011 erfolgen diese
Untersuchungen in Frankfurt einschließlich der PCR Testung, die bis 2010 in Ulm zentral für
die Institute Baden-Baden, Mannheim und Ulm durchgeführt wurde.
Im Institut in Mannheim erfolgt die infektionsserologische Testung für speziell ausgewählte
Blutspenden. Hierunter fallen Granulozyt-, Thrombozyt-, Monozyt- und periphere
Stammzellapheresen, die zeitnah zur Spende freigegeben werden müssen und für die unter
Umständen die Untersuchungsergebnisse auch am Wochenende zur Verfügung stehen
müssen.
Das Untersuchungspanel umfasst die folgenden Parameter:
Anti HIV-1/2-Antikörper
HBs-Ag
Anti-HCV-Antikörper
Anti-CMV (IgG und IgM)
Antikörper gegen Treponema pallidum
HTLV 1+2 Antikörper
6000
5000
4000
3000
2000
HIV (Axsym)
HBsAg (Axsym)
HCV (Axsym)
CMV-IgG (Axsym)
CMV-IgM (Axsym)
TPHA
HTLV
1000
0
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Die Graphik zeigt die Anzahl der Untersuchungsansätze (Verbrauchsstatistik).
129

Patientenversorgung_________________________________________________________
Alle Parameter mit Ausnahme der TPHA- und HTLV-Testung werden maschinell
über den Axsym der Firma Abbott untersucht. Die Testung auf das Vorliegen von
Antikörpern gegen Treponema pallidum bzw. das HTL-Virus erfolg manuell unter
Verwendung eines ELISA. Die Spenden- und damit die Befundverwaltung erfolgt
über das Host-EDV-System Inlog. Da die Anbindung des Axsym nicht umgesetzt
werden konnte, erfolgt die Befundeingabe manuell durch die MTAs im 4-
Augenprinzip.
Zusätzlich fallen in den Aufgabenbereich unserer Abteilung die infektionsserologische
Testung von Spendern im Zuge der Voruntersuchung zu unterschiedlichen Apheresen, von
Spendern, die für eine Stammzellspende in Frage kommen (confirmatory typing), die
Testung von allogenen und autologen Plazentarestblutspenden sowie Testungen im
Rahmen betriebsärztlicher Untersuchungen. Bei diesen Fragestellungen werden über die
oben genannten Untersuchungsparameter hinaus auch die Testung auf Anti-HAV, Anti-HBc
und Anti-HBs durchgeführt.
Neben diesen praktischen Aufgaben entfällt ein großer Arbeitsanteil auf die Koordinierung
und Verschickung der Rückstellproben im Zusammenhang mit Rückverfolgungsverfahren
sowie der Verwaltung der Befunde und Befundunterlagen der in Frankfurt untersuchten
infektionsserologischen Parameter der Bestätigungsdiagnostik. Die Befunde müssen alle
händisch in das EDV System durch die MTAs eingepflegt werden.
130

Patientenversorgung_________________________________________________________
Die MTAs aus unserem Bereich werden nach dem Rotationsprinzip auch im
Stammzelllaborbereich eingeteilt. Aus einem Pool von 5 MTAs, davon 2 Mitarbeiterinnen in
Teilzeitbeschäftigung, sind Alle in die infektionsserologische Diagnostik eingearbeitet.
Davon ist 0,5 MTA kostenstellenmäßig der Infektionsserologie zugeordnet.
Aktuelle Mitarbeiterzahl:
1 Oberarzt, Leiter der Kontrolle (anteilig)
In Rotation alle Assistenzarzt/Assistenzärztin in Weiterbildung sowie Fachärzte
für die Routinedienste (anteilig)
0,5 MTAs
Aufgrund wirtschaftlicher Aspekte werden 2012 alle Untersuchen mit Ausnahme der HTLV
Testung nach Frankfurt verlagert.
5.3.6 Qualitätskontrolle
Unsere Abteilung die Qualitätskontrolle (QKO) hat die Aufgabe, die Qualität der hergestellten
Blutkomponenten regelmäßig zu überprüfen. Die Prüffrequenz sowie die Prüfparameter zu
den jeweiligen Blutprodukten sind in den Richtlinien der Bundesärztekammer zur Gewinnung
von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie) sowie
den Endproduktspezifikationen der jeweiligen Blutprodukte festgelegt. Die Ergebnisse der
QKO-Untersuchungen dienen als Steuerungselemente zur Überwachung und Optimierung
der Herstellungsprozesse.
Die Abteilung ist in zwei Bereiche, die mikrobiologische und die hämatologische
Qualitätskontrolle, eingeteilt und führt die folgenden Untersuchungen durch:
131

Patientenversorgung_________________________________________________________
Baden-Baden Frankfurt Kassel Mannheim Ulm
Qualitätskontrolle
Hämatologische
Mikrobiologische QKO
• Hämatokrit
• Hämoglobin
• % Hämolyserate
• Restleukozytenzahl
• Resterythrozytenzahl
• Restthrombozytenzahl
• ph-Messung
• Kaliumbestimmung
• Faktor VIII Bestimmung
• ATP-Messung
• Citrat-Messung
• CD 62-Messung
•
• Sterilitätstestung
(aerob / anaerobe Ansätze)
• Luftkeimzahl
• Oberflächenkeimzahl
• Autoklavenüberprüfung
• Reinraummonitoring
Die Häufigkeit der hämatologischen Kontrollen beträgt 1 % der hergestellten Produkteart
bzw. mindestens 4 Einheiten pro Monat. Eine Ausnahme hiervon stellt die
Probennahmefrequenz zur Kontrolle des Gerinnungsfaktors VIII in Plasma dar, die sich auf
0,5 % bzw. mindestens 4 Einheiten pro Monat beläuft.
132

Patientenversorgung_________________________________________________________
Folgende Laborparameter werden aus den jeweiligen Blutkomponenten am Laufzeitanfang
bzw. – ende bestimmt:
Erythrozytenkonzentrat
Thrombozytenkonzentrat
Gefrorenes
Frischplasma
Laufzeitanfang
Hämatokrit
Hämoglobin
Restleukozyten
Volumen
Thrombozytenzahl
Resterythrozyten
Restleukozyten
Volumen
Restthrombozyten
Restleukozyten
Resterythrozyten
Faktor VIII
Volumen – wird bei der
Herstellung erfasst
Laufzeitende
Hämolyserate
Freies Hämoglobin
Bakteriologische Testung
Thrombozytenzahl
pH-Wert
Bakteriologische Testung
Faktor VIII
Bakteriologische Testung
Die QKO-Testung muss immer aus dem Originalprodukt durchgeführt werden Lediglich für
aus Vollblut hergestellte Plasmen werden Pools, hergestellt aus 6 Einzelplasmen, auf Faktor
VIII untersucht.
133

Patientenversorgung_________________________________________________________
Seit 2000 wird die Sterilkontrolltestung für die Institute Baden-Baden, Mannheim und Ulm
zentral in unserem Labor durchgeführt. 2004 kamen die Institute Frankfurt und Kassel hinzu.
Im gleichen Jahr wurde auch die hämatologische Qualitätskontrolle für alle 5 Institute in
unsere Abteilung zentralisiert. Somit werden die zu untersuchenden Blutkomponenten täglich
von den Instituten Frankfurt, Kassel, Ulm und Baden-Baden nach Mannheim transportiert
und hier untersucht.
Hämatologische Qualitätskontrolle
Alle Institute
9000
8000
7000
6000
Anzahl
5000
4000
3000
Erythrozytenkonzentrat
Thrombozytenkonzentrat
Gefrorenes Frischplasma
2000
1000
0
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Bakteriologische Qualitätskontrolle
Alle Institute
4000
3500
3000
Anzahl
2500
2000
1500
Erythrozytenkonzentrat
Thrombozytenkonzentrat 4er Pool
Gefrorenes Frischplasma
1000
500
0
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
134

Patientenversorgung_________________________________________________________
Die Anzahl der monatlich durchzuführenden Sterilitätskontrolltestung (bakteriologische
Qualitätskontrolle) errechnet sich nach der Formel 0,4 x √n (n = Anzahl der hergestellten
Komponenten pro Monat) bzw. muss mindestens 4 Einheiten pro Monat für alle
Blutproduktarten umfassen.
Bis 2005 erfolgte bei positiven Sterilitätstestungen in aeroben und anaeroben
Flüssigkulturmedien die Keimisolierung und Keimdifferenzierung in unserer Abteilung. 2005
wurden diese Untersuchungen in das Institut für Med. Mikrobiologie und Hygiene des
Universitätsklinikums Mannheim ausgelagert.
Darüber hinaus werden Sterilkontrolltestungen generell aus allen autolog hergestellten
Blutprodukten sowie aus Produkten, die in einen Transfusionszwischenfall involviert sind,
durchgeführt.
135

Patientenversorgung_________________________________________________________
Die nachfolgende Graphik zeigt die Entwicklung der Laborleistungen von 2002 – 2011:
30000
25000
20000
15000
10000
Faktor VIII
Freies Hb
Restzell-gehalt
Sterilitäts-prüfung
Kleines BB
5000
0
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
In unserer Abteilung werden ebenfalls zentral für alle Institute Untersuchungen im
Zusammenhang mit der Zulassung von neuen Blutprodukten bzw. der Etablierung neuer
Herstellungsmodalitäten durchgeführt. Zusätzlich zu den oben genannten
Untersuchungsparametern werden hierfür abhängig von der Produkteart Citrat- und ATP-
Messungen sowie Thrombozytenaktivierungsmarker (CD 62) bestimmt. Für die Zukunft ist
die Etablierung weiterer Testverfahren zur Beurteilung der Thrombozytenfunktion geplant.
Wie bereits eingangs dargestellt, fallen in den Aufgabenbereich dieser Abteilung auch die
Hygienekontrollen für das Institut Mannheim. Diese umfassen die Überprüfung der
Autoklaven und der Heißluftsterilisatioren, die Oberflächenkeimzahlbestimmung und
Luftkeimkontrollen in den Räumen der Produktion sowie im Reinraumbereich, in dem auch
der Hygienezustand der Lamiarflowbänke und der dort arbeitenden Mitarbeiter durch
Abklatschkulturen überwacht wird.
Zentral für alle Institute werden auch Reklamationen von Blutprodukten bei Verdacht auf eine
erhöhte Hämolyserate oder bakterielle Kontamination in unserer Abteilung untersucht.
Neben diesen praktischen Aufgaben entfällt ein großer Arbeitsanteil auf die Erstellung von
Probenziehplänen und die statistische Auswertung der erhobenen Daten, da beides bisher
noch händisch erfolgen muss.
2008 wurde in der Qualitätskontrolle für die Institute der Muttergesellschaft ein neues EDV
Programm, QUAKO, etabliert, das seit 2001 im DRK-Blutspendedienst Nord läuft. Das
Programm wurde für die Erstellung der Probenziehpläne und Analysenpanels für die
136

Patientenversorgung_________________________________________________________
jeweilige Produktart, Ergebnisdokumentation und die statistische Datenauswertung
konzipiert. Das Programm ermöglicht zum einen die Anbindung der Analysengeräte an die
EDV zur on-line Übertragung der QKO-Daten. Zum anderen können durch eine Vernetzung
mit der Host-EDV Inlog herstellungsrelevante Daten übernommen werden. Die Verbindung
beider Datensätze ermöglicht eine deutliche Verbesserung für die statistische Auswertung
von Ergebnissen abhängig von der Herstellung. Zugriff zu diesem Programm ist von allen
Instituten aus möglich, so dass eine zeitnahe Überwachung der Ergebnisse durch den Leiter
der Kontrolle vor Ort möglich ist.
Da 2011 der Support für dieses EDV Programm eingestellt wurde, hat sich Herr Gerlich,
MTA der QKO Abteilung, in das Programm so intensiv eingearbeitet, dass er diese Aufgabe
für die Institute der Muttergesellschaft übernehmen konnte.
Die MTAs der Qualitätskontrollabteilung werden nach dem Rotationsprinzip eingeteilt, so
dass alle Kolleginnen und Kollegen in allen Arbeitsbereichen einsetzbar sind.
Aktuelle Mitarbeiterzahl:
1 Oberarzt, Leiter der Kontrolle (anteilig)
9 MTAs davon 5 Vollzeitbeschäftigte und 4 Teilzeitbeschäftigte
5.4 Weitere Leistungen des Instituts
5.4.1 Reisemedizinische Impfambulanz
Das Institut Mannheim unterhält eine
reisemedizinische Impfambulanz mit
Gelbfieberimpfstelle. Diese arbeitet mit dem CRM,
Centrum für Reisemedizin in Düsseldorf, zusammen
und berücksichtigt somit die aktuellsten weltweit
gültigen Reiseinformationen. Seit Dezember 2012 ist
die Reisemedizinische Impfambulanz auf der CRM-
Hompage (CRM-Zertifikat) gelistet.
Neben reisemedizinischen Beratungen und Impfungen
werden natürlich auch die Standardimpfungen nach
den aktuellen Empfehlungen der STIKO in der
Impfambulanz durchgeführt. Hierzu zählt insbesondere
die jährliche Grippeimpfung, die den Mitarbeitern des
Hauses und den Blutspendern im Rahmen einer
137

Patientenversorgung_________________________________________________________
Blutspendenaktion kostenlos angeboten wird.
Die Sprechstunden der Impfambulanz sind montags von 7.30 – 12.00 und 13.00 – 15.30
Uhr, dienstags von 7.30 – 11.00 und 13.00 – 15.30 Uhr, donnerstags von 7.30 – 12.00 Uhr.
Die reisemedizinischen Beratungen und Impfungen erfolgen nach telefonischer Anmeldung.
Die Schwestern der stationären Spende vergeben die Termine und pflegen den
Terminkalender.
In Abhängigkeit von der Destination und den vorhandenen Impfungen sind häufig mehrere
Impfkontakte notwendig.
Auch der Betriebsarzt impft in den Räumlichkeiten der Impfambulanz.
Impfkontakte in den 2000er Jahren
5.4.2 Externe Transfusionsverantwortliche
Mit dem Inkrafttreten des Transfusionsgesetzes zur Regelung des Transfusions-wesens
(TFG am 7. Juli 1998) wurde sowohl dem Blutspende- als auch dem Transfusionswesen,
also den Einrichtungen der Krankenversorgung, die Blutprodukte am Patienten anwenden,
ein rechtlicher Rahmen gegeben.
Das TFG (§ 15 Abs. 1 TFG) und die regelmäßig aktualisierten Richtlinien Hämotherapie,
aufgestellt von der Bundesärztekammer im Einvernehmen mit dem Paul-Ehrlich-Institut,
verpflichten alle stationären und ambulanten Einrichtungen in denen Blutpräparate und/oder
apothekenpflichtige Blutprodukte angewendet werden, zur Implementierung eines
funktionierenden Qualitäts-sicherungssystem „Hämotherapie“.
138

Patientenversorgung_________________________________________________________
Ziel dieses umfassenden Systems ist es, Patienten eine qualitätsgesicherte Versorgung mit
Blutprodukten, unter Gewährleistung der größtmöglichen Sicherheit und einem optimalen
Nutzen, zu ermöglichen.
Zu diesem Qualitätssicherungssystem gehört u. a. die Bestellung einer
transfusionsverantwortlichen Person, welche ein approbierter transfusions-medizinisch
qualifizierter Arzt/Ärztin mit hämostaseologischen Grundkenntnissen sein muss. Es ist
gestattet, für diese Tätigkeit externen Sachverstand hinzu zu ziehen, optimalerweise
einen/eine Facharzt/in für Transfusionsmedizin.
Seit 2001 werden zeitweilig oder dauerhaft verschiedenste Einrichtungen der
Krankenversorgung im Versorgungsgebiet des DRK Blutspendedienstes Baden-
Württemberg-Hessen gGmbH durch Frau Dr. med. F. Stichling, Fachärztin für
Transfusionsmedizin, als externe Transfusionsverantwortliche betreut:
Einrichtung
Betreuungszeitraum
Universitätsklinikum Mannheim Seit 01.01.2009
Diakonissen-Stiftungskrankenhaus, Speyer seit 01.04.2001
Diakoniekrankenhaus, Mannheim seit 01.01.2002
St. Marien Krankenhaus, Lampertheim seit 01.07.2002
St. Josef Krankenhaus, Viernheim seit 01.06.2005
Kreiskrankenhaus Eberbach, Eberbach seit 01.06.2005
Ze:ro, Nieren- und Dialysezentren & Gemeinschaftspraxen,
Schwetzingen, Hockenheim, Mannheim, Wiesloch
MVZ am Schlossgarten GmbH, Gemeinschaftspraxis für
Hämatologie und Onkologie, Schwetzingen
Klinitel Private Kliniken GmbH, Gensingen
Kerckhoff-Klinik, Bad Nauheim
SRH Klinikum Karlsbad-Langensteinbach gGmbH, Karlsbad
seit 01.08.2006
seit 01.01.2012
01.09.2003 bis
31.12.2004
01.01.2003 bis
31.12.2004
01.01.2004 bis
31.12.2005
Frau Dr. Stichling ist als Transfusionsverantwortliche - bis auf das Universitätsklinikum
(Prof. Dr. H. Klüter) - an allen Häusern mit der Aufgabe betraut, für die Einhaltung
einschlägiger Gesetze, Richtlinien und sonstiger Vorschriften Sorge zu tragen und eine
139

Patientenversorgung_________________________________________________________
einheitliche Organisation bei der Vorbereitung und Durchführung hämotherapeutischer
Maßnahmen einzurichten und fest zu schreiben. Hierzu gehören neben der Erarbeitung einer
internen Verfahrens-anweisung Hämotherapie, auch die Entwicklung eines funktionierenden
Dokumentationssystems, die regelmäßige Erfassung von meldepflichtigen Daten
(Verbrauch, Verfall der Blutprodukte), eine konsiliarische Funktion und die Mithilfe im
Rahmen von Rückverfolgungsverfahren.
Ihr zur Seite gestellt sind vor allem der, von der Einrichtung bestellte, Qualitätsbeauftragte
und die Transfusionsbeauftragten der jeweiligen Krankenhausabteilungen, um die
gemeinsamen festgelegten hämothera-peutischen Verfahrensweisen und
Dokumentationswege in den Klinikalltag zu übertragen. In regelmäßigen
transfusionsmedizinischen Fortbildungen für Ärzte und Pflegedienstmitarbeiter wird das
erarbeitete Qualitätssicherungssystem geschult und mittels gemeinsamer Auditierungen
überwacht. In meist halbjährlichen stattfindenden Transfusionskommissionssitzungen
werden neue Informationen und Ergebnisse besprochen und das Hämotherapiesystem des
Hauses mit den Verantwortungsträgern gemeinsam fortentwickelt. Der
Transfusionskommission gehören auch Vertreter der Labor-, der Apotheken- und der
Pflegedienstleitung und der Geschäftsführung an.
5.4.3 Fortbildungsveranstaltung zur Qualifikation als
Transfusionsverantwortliche/r und Transfusionsbeauftragte/r
Mindestens einmal jährlich findet im Institut Mannheim eine von der Landesärztekammer
anerkannte Fortbildungsveranstaltung zur Qualifikation als Transfusionsverantwortliche/r und
Transfusionsbeauftragte/r statt. In einem zweitägigen 16-Stunden Kurs wird den, von den
Einrichtungen für diese Funktionen bestellten Ärzte, eine interdisziplinäre theoretische
Fortbildung in klinischer Transfusionsmedizin angeboten.
Nach aktuellem Stand der Wissenschaft und Technik werden die Teilnehmer von
qualifizierten Referenten sowohl über die gesetzlichen Grundlagen der Hämotherapie als
auch über die verschiedensten klinischen Anwendungs-bereiche umfassend informiert.
Darüber hinaus ist vom Institut für alle interessierten Transfusions-verantwortlichen und –
beauftragten der regionalen Einrichtungen ein Arbeitkreis für Hämotherapie eingerichtet
worden, welcher der regionalen Zusammenarbeit und dem regelmäßigen
Informationsaustausch auf dem Gebiet der Transfusionsmedizin dient.
Unter der Leitung von Frau Dr. Stichling werden jährlich zwei Sitzungen mit aktuellen
transfusionsmedizinischen Themenschwerpunkten durchgeführt die, von der
Landesärztekammer geforderte.
140

Patientenversorgung_________________________________________________________
5.4.4 Externe immunhämatologische Laborleitung
Das vom Gesetzgeber mittels Transfusionsgesetz geforderte und durch die Richtlinien
Hämotherapie dezidiert festgelegte Qualitätssicherungssystem Hämotherapie, umfasst auch
die Verantwortlichkeiten bei der Führung eines immunhämatologischen Laborbereiches bzw.
eines Blutdepots in einer Einrichtung der Krankenversorgung.
Die jeweilige Einrichtung muss gemäß Richtlinien zur Leitung des immunhämatologischem
Laboratoriums und/oder Blutdepots eine entsprechend qualifizierte Person bestellen. In einer
Übergangsregelung wurde die Laborverantwortlichkeit in vielen Fällen von erfahrenen,
klinisch tätigen Kollegen übernommen. Seit geraumer Zeit kann, wie bei der
Transfusionsverantwortlichkeit, externer Sachverstand mit umfangreicher Qualifikation für die
immunhämatologische Laborbetreuung und das Depot herangezogen werden. Eine solche
Qualifikation besitzt auf jeden Fall, wer Facharzt für Transfusionsmedizin ist.
Seit 01.12.2006 wird das immunhämatologische Laboratorium und Blutdepot des
Diakoniekrankenhauses Mannheim von Frau Dr. Stichling als externe Laborleitung
verantwortlich betreut.
Die Kernleistungen der ärztlichen Laborleitung umfassen neben der Wahl und Festlegung
der blutgruppenserologischen Untersuchungsmethodik und –durchführung, die tägliche
Auswertung der Untersuchungsergebnisse, inklusive der Beurteilung patientenspezifischer
Transfusionsrisiken bei pathologischen Untersuchungsergebnissen und die schriftlichen
Befundmitteilung an die Kollegen. Die Organisation einer ständigen qualitätsgesicherten
Versorgung der Patienten mit Blutpräparaten gehört ebenso zum Aufgabenbereich der
Laborleitung wie die Beschreibung und Festlegung der Untersuchungs-dokumentationen, der
internen und externen Qualitätskontrollen, die Implementierung und Auswertung eines
Fehleranalysesystems und die regelmäßige Schulung der Mitarbeiter.
5.4.5 Abstammungsbegutachtung
Abstammungsgutachten werden erstellt, um Vaterschaften bei Unterhaltsfragen oder
ungeklärte Verwandschaftsverhältnisse abzuklären. Die Gutachten werden seit 2002 gemäß
den aktuellen Richtlinien durchgeführt und sind gerichtlich anerkannt. Prof. Dr. med. Harald
Klüter ist Sachverständiger für Abstammungsgutachten und das Abstammungslabor unter
der Leitung von Prof. (apl) Dr. rer. nat. Peter Bugert ist seit 2005 nach DIN ISO 15189
akkreditiert und nach DIN ISO 9001 zertifiziert. Die Laboruntersuchungen werden von Frau
Gabi Rink (MTA) und Frau Katharina Kemp (BTA) durchgeführt. Die Zuverlässigkeit und
Qualität der erstellten Gutachten sind durch regelmäßige interne und externe Audits sowie
durch die Teilnahme an Ringversuchen gewährleistet. Auftraggeber sind in erster Linie die
141

Patientenversorgung_________________________________________________________
zuständigen Familiengrichte und Behörden in der näheren Umgebung. Gelegentlich sind
auch Privatpersonen die Auftraggeber
Die Abstammungsgutachten werden gemäß der Richtlinien vom 8. März 2002 angefertigt.
Die Laboruntersuchungen bestehen standardmäßig aus folgenden Untersuchungen:
1. Serologische ABO-Blutgruppenanalyse:
Bei den Blutgruppen handelt es sich um bestimmte Merkmale der roten
Blutkörperchen (Erythrozyten). Unter Verwendung einer serologischer Methode
werden die Blutgruppenmerkmale ABO und Rhesus-Faktor bestimmt.
2. Molekulargenetische Bestimmung der ABO Blutgruppenmerkmale:
Die ABO-Blutgruppenmerkmale sind auf bestimmte DNA-Sequenzeigenschaften des
ABO-Gens zurückzuführen. Diese genetischen Eigenschaften eignen sich zur
Vererbungsanalyse. Die ABO-Genmerkmale werden mit Hilfe der PCR-Technik
('polymerase chain reaction' = Polymerasekettenreaktion) und der Verwendung
allelspezifischer Primer bestimmt.
3. STR-Analyse:
Die STR ('short tandem repeat' = kurze direkte Sequenzwiederholung) Analyse ist
ebenfalls eine molekulargenetische Untersuchungsmethode. Hierbei werden
sogenannte anonyme genetische Merkmale bestimmt, also Merkmale, die sich nicht
innerhalb funktioneller Gene befinden, die aber dennoch sowohl mütterlich als auch
väterlich vererbt werden. Grundlegende Analysemethode ist auch hier die PCR mit
Hilfe derer die zu untersuchenden DNA-Abschnitte gezielt angereichert werden. Die
Produkte aus den PCR-Reaktionen werden unter Verwendung eines automatischen
Analysegeräts sichtbar gemacht. An jedem der bis zu 19 untersuchten DNA-
Abschnitte ist ein Muster zu erkennen, das im direkten Vergleich von Kind, Mutter
und fraglichem Vater Übereinstimmungen oder Unterschiede erkennen lässt.
Die im Labor erhobenen Daten werden in ein speziell zu diesem Zweck entwickeltes
Computerprogramm eingegeben. Das Programm errechnet dann anhand der bekannten
Verteilungshäufigkeiten der einzelnen Merkmale die Wahrscheinlichkeit der Vaterschaft. Mit
einer AVACH (Allgemeine Vaterschafts-Ausschluss-Chance) von mindestens 99,9 % ist eine
Vaterschaft praktisch erwiesen.
142

Öffentlichkeitsarbeit_________________________________________________________
6 Öffentlichkeitsarbeit
„Blut ist ein ganz besonderer Saft“ – Die Besuchergruppen des Instituts
Die Blutspende in den Mittelpunkt zu stellen, ist auch die Leitlinie zur Betreuung der
zahlreichen Besuchergruppen, die das Institut für Transfusionsmedizin im Laufe eines
Jahres empfängt.
Eine Gruppe angehender Pharmazeutisch-Technischer Assistenten, parallelklassenweise
Gäste aus der Krankenpflegeschule des Mannheimer Klinikums, Realschüler oder der Bio-
LK eines Gymnasiums mit dem Lehrthema Blut sowie, befördert je nach Lehrkörper, die
Blutspende, oder eine DRK-Ortsbereitschaft, die sich ein Bild von „ihrer Blutspendezentrale“
machen möchte.
Es empfiehlt sich die Verschiedenartigkeit der Besucher zu beachten, möchte man eine
glückliche Gruppe wieder auf den Heimweg entlassen. Die Interessen und das Vorwissen,
der berufliche und vielleicht auch der persönliche Hintergrund sowie der Anlass für den
Besuch können denen, die sich auf die Besucher vorbereiten, entscheidend weiter helfen.
Der auf den Hörerkreis zugeschnittene medizinische Vortrag, die eingeräumte Gelegenheit
zur Frage und ihre Antwort, mit Glück auch eine aufgekommene Diskussion stellen den
einen Schwerpunkt der Begegnung mit unserer Arbeit dar. Hinzu kommt die praktische Seite.
Nach einem Imbiss im Spendefoyer ist der Entschluss, sich jetzt als Stammzellspender
registrieren zu lassen, eine Blutgruppenuntersuchung z.B. mittels Bedside-Test mit dem
eigenen gerade abgenommen Blut durch zu führen oder sogar regulär Blut zu spenden, der
andere Ausgangspunkt einer inhaltsreichen Exkursion verbunden mit ersten Erfahrungen in
unsere Sache der Blut- und Blutstammzellspende.
143

Öffentlichkeitsarbeit_________________________________________________________
Besonders herausgefordert fühlten sich die zuständigen Gästebetreuer beim Empfang der
„Jungforscher“ aus Schulen und einer Kindertagesstätte Mannheims, welche mit ihrem
Auftrag im Rahmen der „Forschungsexpedition Stadt“ auf der Spur des Lebenselexiers Blut
in das Institut für Transfusionsmedizin kamen. Wie erklärt man 5jährigen das mit dem Weg
vom Blut … woher kommt das Blut Kein Problem, fürs Beispiel muss bei guter Miene die
Arztvene bluten. Das tut gar nicht weh Nein, dem Blut tut gar nichts weh …
Am Ende war dieses Besuchercluster ein sehr eindrückliches Beispiel wie das Thema
Blutspende letztlich durch die Konfrontation mit sich selbst unseren Spendern von morgen
nahe gebracht werden kann.
144

Öffentlichkeitsarbeit_________________________________________________________
Jungforscher: Dem Lebenselixier Blut auf der
Spur”Forschungsexpedition Stadt“ führt jugendliche
Forschernaturen in das Institut für Transfusionsmedizin der
Universitätsmedizin MannheimDie Kinder-Uni
2006 wurde von der Universitätsmedizin Mannheim die
„Kinder-Uni“ ins Leben gerufen. Diese findet seitdem jährlich in
den Sommerschulferien statt und richtet sich an Kinder im
Alter von 8 bis 12 Jahren. Die Kinder werden zu „Studenten“
und erleben ihre ersten Vorlesungen. Dozenten tragen den ca. 1000 Teilnehmern jedes Jahr
8 Sachverhalte aus verschiedenen medizinischen Fachrichtungen kindgerecht vor und
ergänzen die theoretischen Inhalte anschaulich durch praktische Beispiele.
Im August 2009 wurde erstmals ein Beitrag aus unserem Institut eingereicht und auch
angenommen. Mit dem Titel „Blut – Der Saft des Lebens“„ beschrieb die Dozentin, Frau PD
Dr. Janetzko, warum Menschen manchmal fremdes Blut bekommen müssen und auf
welchem Weg es zu ihnen gelangt.
Die Kinder lernten Daniela kennen, die mit Ihrem Roller einen Verkehrsunfall hatte. Dabei hat
sie sich ein Bein gebrochen und viel Blut verloren. Sie musste operiert werden und brauchte
möglicherweise fremdes Blut.
Die Kinder haben an diesem Beispiel erfahren, dass Blut aus vielen verschiedenen Zellen
zusammengesetzt ist, die ganz unterschiedliche Aufgaben im Organismus zu erfüllen haben.
Sie haben Herrn Adler, unseren Blutspender, kennengelernt und ihn zu einer virtuellen
Blutspende begleiten können. Den Kindern wurde die Aufarbeitung des Vollblutes in die
145

Öffentlichkeitsarbeit_________________________________________________________
unterschiedlichen Blutprodukte gezeigt und sie haben erfahren, welche Untersuchungen
warum notwendig sind, bevor ein Patient Blut transfundiert bekommen darf.
Ein besonderes Augenmerk wurde auf die Blutgruppe gelegt. Die Kinder haben erfahren,
was eine Blutgruppe ist, welche Blutgruppen es gibt und warum Blutgruppen wichtig sind.
Den Kindern wurde die serologische Blutgruppenbestimmung live vorgeführt und einige der
Teilnehmer ließen sich nach der Vorlesung auch gleich Ihre Blutgruppe bestimmen.
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