Ergebnisse - Universität Bremen
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Oszillatorische Prozesse bei Patienten mit<br />
pschiatrischen Störungen und Jugendlichen -<br />
Perspektiven für die Diagnostik<br />
<strong>Universität</strong> <strong>Bremen</strong><br />
<strong>Universität</strong>sklinik Magdeburg<br />
(Neurologie II)<br />
Thorsten Fehr<br />
Zentrum für Psychiatrie, Reichenau<br />
Hans Watzl<br />
Karl Pröpster<br />
Wolfgang Hoecker<br />
August Schiller<br />
<strong>Universität</strong> Konstanz<br />
Christian Wienbruch<br />
Stephan Moratti<br />
Thomas Elbert<br />
Brigitte Rockstroh<br />
Research was supported by the German Research Foundation
Überblick<br />
→<br />
→<br />
→<br />
→<br />
→<br />
→<br />
→<br />
die Idee und wie sie geboren wurde<br />
Überlegungen zur Methodik<br />
die Durchführung<br />
<strong>Ergebnisse</strong><br />
Diskussion und Ausblick<br />
Ergänzende Überlegungen<br />
Literatur
die Idee und wie sie geboren wurde<br />
1. Die Idee, oszillatorische Hirnprozesse bei psychiatrischen Patienten zu untersuchen<br />
ist nicht neu. Besonders für den Bereich sogenannter<br />
langsamwelliger Hirnaktivität im Frequenzbereich um Delta [~0-4 Hz] und<br />
Theta [4-8 Hz] gibt es zahlreiche Untersuchungen mit EEG. Häufig ist auch<br />
das sogenannte Alphaband [~8-13 Hz] untersucht worden.<br />
2. Problem: die Studien kommen teilweise zu widersprüchlichen <strong>Ergebnisse</strong>n,<br />
was eine eindeutige Hypothesenbildung erschwert.<br />
Lösung: genaue Analyse der Literatur und Kategorisierung der Hauptergebnisse
3. Literatur<br />
die Idee und wie sie geboren wurde<br />
die überwiegende Mehrheit der Studien berichten übereinstimmend von einer Erhöhung<br />
langsamer Hirnaktivität bei schizophrenen Patienten.<br />
Canive, 1998<br />
Harris, 1997<br />
Canive, 1996<br />
Dierks, 1989, 1995<br />
Omori, 1995<br />
Clementz, 1994<br />
Takeuchi, 1994<br />
Sponheim, 1994<br />
Gallhofer, 1994<br />
Gattaz, 1992<br />
Kemali, 1992<br />
Elbert, 1992<br />
Galderisi, 1991<br />
Garcia-De-Leon-Alvarez, 1990<br />
Jin, 1990<br />
Miyauchi, 1990<br />
Westphal, 1990<br />
Small, 1989<br />
Schellenberg, 1989<br />
Guich, 1989<br />
Karson, 1987, 1988<br />
Guenther, 1985, 1986, 1988<br />
Mukundan, 1986<br />
Serafetinides, 1984<br />
Ulrich, 1984<br />
Flor-Henry, 1984<br />
Morihisa, 1983<br />
Morstyn, 1983<br />
Iacono, 1982<br />
Fenton,1980<br />
Coger, 1979<br />
Whitton, 1978<br />
Itil, ,1972, 1977<br />
Borenstein, 1957<br />
Macmahon, 1938<br />
und andere ...<br />
Winterer, 1995<br />
(Überblick)<br />
Tauscher, 1995<br />
(Überblick)
die Idee und wie sie geboren wurde<br />
Schizophrenien<br />
Depression<br />
Alkoholismus<br />
vermehrt<br />
langsamwellige<br />
Aktivität<br />
abgesenkter Alpha-<br />
Schwerpunkt im<br />
Powerspektrum<br />
verminderte Alpha-<br />
Aktivität<br />
Schwere der<br />
Symptomatik<br />
variiert mit<br />
frontaler<br />
langsamwelliger<br />
Aktivität<br />
verminderter<br />
Alpha-Schwerpunkt<br />
im Powerspektrum<br />
verminderte Alpha-<br />
Aktivität<br />
Verwandte von<br />
Alkoholpatienten<br />
weisen ähnliche<br />
Abweichungen auf
4. Problem:<br />
die Idee und wie sie geboren wurde<br />
Unterschiede in den <strong>Ergebnisse</strong>n zur Lokalistaion der langsamen Aktivität bei schizophrenen<br />
Patienten → vermehrt langsame Aktivität wurde in nahezu allen Bereichen des Gehirns<br />
gefunden<br />
Canive, 1998 (superior planum temporale, temporal, inferior parietal ...)<br />
Harris, 1997<br />
Takeuchi, 1994<br />
Westphal, 1990<br />
Ulrich, 1984<br />
Miyauchi, 1990<br />
LH<br />
Guich, 1989<br />
RH<br />
Serafetinides, 1984<br />
Saletu, 1990<br />
Harris, 1997<br />
⇒!<br />
Guenther, 1989<br />
Macmahon, 1938<br />
Guenther, 1988<br />
Mukundan, 1986<br />
Morstyn, 1983<br />
Morihisa, 1983
die Idee und wie sie geboren wurde<br />
5. Mögliche Gründe für Inkonsistenzen in der Literatur:<br />
→<br />
Unterschiedliche Methoden:<br />
- Augen geöffnet vs. Augen geschlossen<br />
- Unterschiedliche Referenzanordnungen im EEG<br />
- Medikation der Patienten<br />
- Vigilanzeffekte (Tageszeit der Messungen)<br />
- Artefakt Handling<br />
- räumliche Auflösung (Anzahl Kanäle EEG/MEG)<br />
- Heterogenität insbesondere schizophrener Symptomatik<br />
- Unterschiedliches Alter der Probandengruppen<br />
- Signalraum vs. Quellenraum
die Idee und wie sie geboren wurde<br />
6. Lösungsansätze:<br />
→<br />
aktuelle Studien:<br />
- Augen geöffnet vs. Augen geschlossen → konstant halten, Grundlagen<br />
besser erforschen<br />
- Unterschiedliche Referenzanordnungen im EEG → entfällt bei MEG<br />
- Medikation der Patienten → möglichst viele unmedizierte Patienten<br />
untersuchen; Korrelate analysieren<br />
- Vigilanzeffekte → Tageszeit der Messungen möglichst konstant halten<br />
- Artefakt Handling → der Analysemethodik anpassen<br />
- räumliche Auflösung (Anzahl Kanäle EEG/MEG) → möglichst hochauflösend<br />
- Heterogenität insbesondere schizophrener Symptomatik → möglichst Eingrenzen<br />
- Unterschiedliches Alter der Probandengruppen → möglichst matchen<br />
- Signalraum vs. Quellenraum → Quellenanalysen zur Lokalisation verwenden
die Idee und wie sie geboren wurde<br />
7. Warum langsamwellige Aktivität bei psychiatrischen Patienten untersuchen<br />
• Viele Studien zeigen Abweichungen bei Patienten im Vergleich zu gesunden<br />
Probandengruppen<br />
• Langsamwellige Hirnaktivität wird mit zerebraler Dysfunktionalität in Verbindung gebracht:<br />
- im Bereich epileptischer Foci<br />
- um Läsionen und Tumore herum<br />
... Dabei handelt es sich meist um besonders energiereiche, fokale Aktivität, die sehr präzise<br />
lokalisiert werden kann<br />
... Möglicherweise gibt es bei psychiatrischen Patienten Analogien in Hinblick auf die Natur<br />
derartiger langsamer Hirnaktivität<br />
>> Problem: langsamwellige Aktivität und eine Verminderung des Alpha-Schwerpunktes tritt<br />
auch bei gewöhnlicher mentaler Aktivierung auf
die Idee und wie sie geboren wurde<br />
gesunder Proband<br />
an Schizophrenie erkrankter<br />
Zwillingsbruder (ZE)
die Idee und wie sie geboren wurde<br />
gesunder Proband<br />
an Schizophrenie erkrankter<br />
Zwillingsbruder (ZE)
Überlegungen zur Methodik<br />
1. Abklärung, ob überhaupt Auffälligkeiten im Frequenzspektrum der<br />
untersuchten Patienten zu finden sind.<br />
2. Wenn ja, dann folgen Analysen im Quellenraum:<br />
Merke:<br />
• Langsame fokale und energiereiche Aktivität wurde mit Dysfunktionalität in<br />
Verbindung gebracht <br />
• Verschiedene Studien lokalisieren in verschiedenen Regionen<br />
⇒ Multiple Quellenlokalisationsmethoden sowie Strategien zur Lokalisation<br />
fokaler Quellen sollten verwendet werden
die Durchführung<br />
Vier Probandengruppen:<br />
30 schizophrene Patienten<br />
(vorwiegend paranoid<br />
oder desorganisiert, 12<br />
weiblich, Alter 31.1±8.6<br />
Jahre, 25 RH, 5 LH, 21<br />
mediziert, 9 unmediziert).<br />
10 depressive Patienten<br />
(7 weiblich, Alter<br />
47.5±7.6 Jahre, 9 RH,<br />
1 LH, 8 mediziert, 2<br />
unmediziert)<br />
12 Alkoholpatienten<br />
(1 weiblich, Alter<br />
39.7±10.9 Jahre, 11<br />
RH, 1 LH)<br />
18 Kontrollprobanden<br />
(2 weiblich,<br />
Alter 31.7±12.4<br />
Jahre, alle RH)<br />
Drei Bedingungen (je 5 Minuten kontinuierlich):<br />
Ruhe<br />
einen entspannten<br />
Wachzustand bewahren<br />
Rechenbedingung<br />
Buchstaben eines bekannten<br />
Volksliedes in Zahlen umwandeln<br />
(A=1, B=2, ...) und diese<br />
aufsummieren.<br />
Imaginationsbedingung<br />
Erinnern eines dem<br />
Probanden gut bekannten<br />
Weges
die Durchführung<br />
- Continuous magnetencephalographic data were obtained by a 148 channel whole-head<br />
magnetometer (Magnes ® WH 2500, 4D Neuroimaging, San Diego, USA)<br />
-Offset and noisereducing procedures were performed on the raw data.<br />
Power Spektrum Analyse<br />
Beispiel:<br />
~ 50 1.5 Sekunden Epochen (FFT) - Powerpektrum (averaged)<br />
Artfaktkontrolle: Blinkkorrekturalgorithmus (BESA2000 © ), Schwellenwertkriterien,<br />
manuelle Artefaktmarkierung
die Durchführung<br />
- Continuous magnetencephalographic data were obtained by a 148 channel whole-head<br />
magnetometer (Magnes ® WH 2500, 4D Neuroimaging, San Diego, USA)<br />
-Offset and noisereducing procedures were performed on the raw data.<br />
Data were reduced by factor 16 and bandpass filtered: delta [1.5-4.0 Hz], theta [4.0-8.0 Hz]<br />
Dipole Density Plot<br />
Kriterium: single equivalent dipole modell (homogene Kugel); RMS>100 ft; Dipolmoment<br />
< 50 nAm; GOF > .90 (für jeden Datenzeitpunkt in artefarktarmen Datenstrecken)<br />
Beispiel:<br />
Blinkartefakt
die Durchführung<br />
Dipole Density Plot<br />
für statistische Auswertungen werden diejenigen Dipollösungen, die den Kriterien<br />
entsprechen zu 10 groben Voxeln zusammengefaßt.<br />
Artfaktkontrolle: artefaktarme Epochen werden handselektiert
die Durchführung<br />
- Continuous magnetencephalographic data were obtained by a 148 channel whole-head<br />
magnetometer (Magnes ® WH 2500, 4D Neuroimaging, San Diego, USA)<br />
-Offset and noisereducing procedures were performed on the raw data.<br />
Data were reduced by factor 16 and bandpass filtered: delta [1.5-4.0 Hz], theta [4.0-8.0 Hz],<br />
alpha low [8.0-10.5 Hz], alpha high [10.5-13.0 Hz].<br />
Multiple Source Analysis (Minimum-Norm, L2-norm)<br />
A 30 second data epoch low on artifacts was extracted out of each originally obtained 5-<br />
minute data epoch.<br />
Over each time point between a global field power of 3000 and 18000 [ft] that did not correlate with a typical eyeblink<br />
pattern a minimum- norm solution was performed. All solutions were then averaged<br />
Beispiel:<br />
Blinkartefakt
die Durchführung<br />
Multiple Source Analysis (Minimum-Norm, L2-norm)<br />
für statistische Auswertungen werden alle MMN-Lösungen, die den Kriterien entsprechen,<br />
zu 10 groben Regionen zusammengefaßt.<br />
links<br />
präfrontal<br />
rechts<br />
präfrontal<br />
links<br />
temporal<br />
links<br />
frontal<br />
links<br />
parietal<br />
rechts<br />
frontal<br />
rechts<br />
parietal<br />
rechts<br />
temporal<br />
links<br />
okzipital<br />
rechts<br />
okzipital<br />
Artfaktkontrolle: Signalfelder, die mit typischen Blinkmustern korrelieren, gehen<br />
nicht in die MMN-Analyse mit ein
<strong>Ergebnisse</strong><br />
Power Spektrum Analyse<br />
nc - Kontrollprobanden<br />
sz - Schizophrenie<br />
dp - Depression<br />
as - Alkoholpatienten
<strong>Ergebnisse</strong><br />
Dipole Density Plot
<strong>Ergebnisse</strong><br />
Dipole Density Plot
<strong>Ergebnisse</strong><br />
Multiple Source Analysis (Minimum-Norm, L2-norm)
<strong>Ergebnisse</strong><br />
Multiple Source Analysis (Minimum-Norm, L2-norm)
<strong>Ergebnisse</strong><br />
Multiple Source Analysis (Minimum-Norm, L2-norm)
<strong>Ergebnisse</strong><br />
patients > controls:<br />
patients < controls:<br />
significant (p
<strong>Ergebnisse</strong>
<strong>Ergebnisse</strong>
<strong>Ergebnisse</strong>
Diskussion und Ausblick<br />
→ Generatoren verschiedener Frequenzbänder sollten bei der Interpretation der<br />
Unterschiede hinsichtlich oszillativer Prozesse bei psychiatrischen Patienten<br />
berücksichtigt werden<br />
→ Multiple Quellenanalyse unter Berücksichtigung aller Datenzeitpunkte bietet die<br />
beste Grundlage für eine statistische Diskrimination der verschiedenen<br />
Patientengruppen<br />
→ Die Diskriminanzanalysen weisen auf einen möglichen diagnostischen Wert der<br />
Prozedur hin. Reliabilitätsanalysen und Übertragung der kanonischen Gewichte des<br />
Modells auf unabhängige Stichproben müssen zeigen, wie stabil das Konzept ist<br />
→ Das erarbeitete Konzept sollte verfeinert werden in Hinblick auf diagnostische<br />
Untergruppen wie zum Beispiel Positiv- und Negativ-Symptomatiker bei den<br />
schizophrenen Patienten oder Risiko für Abhängigkeit und Mißbrauch bei<br />
Alkoholpatienten sowie verschiedene psychiatrische Symptomcluster bei depressiven<br />
Patienten und anderen Gruppen.
Diskussion und Ausblick<br />
→ Die wesentlichen Gruppenunterschiede zwischen schizophrenen Patienten und<br />
Kontrollprobanden in bezug auf fokale langsame Aktivität wurden im Rahmen<br />
eines Folgeprojektes an der <strong>Universität</strong> Konstanz bereits repliziert<br />
(Veröffentlichungen befinden sich in Vorbereitung)<br />
→ Die Hypofrontalität bezüglich fokaler langsamer Aktivität bei depressiven Patienten<br />
konnte ebenfals kürzlich in einer Diplomarbeit (Ulrike Vogel) an der <strong>Universität</strong><br />
Konstanz repliziert werden
Ergänzend<br />
[Power]<br />
<br />
6<br />
12 18 70<br />
[Lebensjahre]<br />
Alpha low (gesunde Kinder, Jugendliche, Erwachsene)<br />
Alpha low (schizophrene Patienten)<br />
Delta (depressive Patienten)
Ergänzend<br />
[Power]<br />
<br />
6<br />
12 18 70<br />
[Lebensjahre]<br />
Delta (Jugendliche (abs), Erwachsene(rel))<br />
Delta (schizophrene Patienten)<br />
Delta (depressive Patienten)
Ergänzend<br />
[Power]<br />
6<br />
12 18 70<br />
[Lebensjahre]<br />
Beta (Jugendliche (abs), Erwachsene(rel))<br />
Beta/Gamma (schizophrene Patienten)<br />
Beta (depressive Patienten)
Vielen Dank für Eure Aufmerksamkeit<br />
Contact: Fehr@uni-bremen.de
Literatur<br />
Fehr, T. Kissler, J., Elbert, T., Wienbruch, C., Moratti, S., Rockstroh, B. (2001): Source distribution of<br />
neuromagnetic focal slow waves and MEG-delta activity in schizophrenic patients. Biological Psychiatry,<br />
50: 108-116.<br />
Fehr, T.; Kissler, J.; Wienbruch C.; Moratti, S.; Elbert, T.; Watzl, H.; Rockstroh, B Source distribution of<br />
neuromagnetic slow wave activity in schizophrenic patients – Effects of activation. Schizophrenia<br />
Research (accepted)<br />
Fehr, T.; Wienbruch, C.; Kissler J.; Moratti, S.; Watzl, H.; Hoecker, W.; Elbert, T.; Rockstroh, B. (2000):<br />
Interaction of delta, theta and alpha activity in schizophrenics, depressives and alcoholics. Proceedings of<br />
the 12 th Int. Conference on Biomagnetism. Helsinki.<br />
Fehr, T.; Wienbruch, C.; Moratti, S.; Rockstroh, B.; Elbert, T. (2001): Statistical discrimination of<br />
controls, schizophrenics, depressives and alcoholics using local magnetoencephalographic frequencyrelated<br />
variables. Biomedizinische Technik, 46 Suppl. 2: 242-244.<br />
Fehr, T.; Bott, C.; Haeberle, A.; Rockstroh, B. (2002): MEG power spectrum and age:<br />
Differences between adolescents and adults. Proceedings of the 13 th Int. Conference on Biomagnetism.<br />
Jena. (in press)<br />
Contact: Fehr@uni-bremen.de
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