Goldbeter's Modell des Zellzyklusses und Erweiterungen
Goldbeter's Modell des Zellzyklusses und Erweiterungen
Goldbeter's Modell des Zellzyklusses und Erweiterungen
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Intro<br />
„Zellzyklus II“<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
MPI Forschungsbericht „Max-Planck-Forschung“ 1/2001<br />
Tim Conrad<br />
conrad@inf.fu-berlin.de<br />
Intro<br />
„Omnis cellula e cellula.“<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
(„Jede Zelle entstammt einer Zelle.“)<br />
Rudolf Virchow (1821 – 1902)<br />
1
Programm<br />
Das Programm (2)<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
Deterministische <strong>Modell</strong>ierung I [Goldbeter <strong>Modell</strong>]<br />
Gleichungen / Parameter<br />
Demo<br />
Schlüsse<br />
Deterministische <strong>Modell</strong>ierung II [Hefe Zelle]<br />
Ziele / <strong>Erweiterungen</strong><br />
Schlüsse<br />
Ausblick / Forschungsfeld<br />
State-of-the-art <strong>Modell</strong>e<br />
Forschungsaktivitäten<br />
Überblick<br />
<strong>Modell</strong> I<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
„Essential Cell Biology: An Introduction to the Molecular Biology of the Cell“<br />
B. Alberts, D. Bray, A. Johnson, J. Lewis, M. Raff, K. Roberts and Peter Walter<br />
Garland Science Publishing, 1998<br />
2
Überblick<br />
<strong>Modell</strong> I<br />
<strong>Modell</strong> Anforderungen<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
Gr<strong>und</strong>-Oszillation<br />
Hemmungen<br />
Aktivierungen durch Schwellwerte<br />
Schwellenwerte<br />
Verzögerungen<br />
„A minimal cascade model for the mitotic oscillator involvong cyclin and cdc2 kinase“<br />
A. Goldbeter, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol 88, 1991<br />
Überblick<br />
<strong>Modell</strong> I<br />
<strong>Modell</strong> Übersicht („comic“)<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
„A minimal cascade model for the mitotic oscillator involvong cyclin and cdc2 kinase“<br />
A. Goldbeter, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol 88, 1991<br />
3
Toy Model<br />
<strong>Modell</strong>bildung - Feedback-Schleife<br />
Feedback-Schleife (Oszillation)<br />
0.025 0.25<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
1.5<br />
+<br />
3<br />
0.5<br />
„A minimal cascade model for the mitotic oscillator involvong cyclin and cdc2 kinase“<br />
A. Goldbeter, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol 88, 1991<br />
+<br />
1<br />
-<br />
Toy Model<br />
<strong>Modell</strong>bildung - Schwellenwerte<br />
[Cyclin] triggert [Kinase]<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
„A minimal cascade model for the mitotic oscillator involvong cyclin and cdc2 kinase“<br />
A. Goldbeter, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol 88, 1991<br />
4
Toy Model<br />
<strong>Modell</strong>bildung - Schwellenwerte<br />
[Kinase] triggert [Protease]<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
„A minimal cascade model for the mitotic oscillator involvong cyclin and cdc2 kinase“<br />
A. Goldbeter, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol 88, 1991<br />
Toy Model<br />
<strong>Modell</strong>bildung – MM Parameter<br />
0.025 0.25<br />
Gleichungen / Parameter<br />
3<br />
1.5 1<br />
0.5<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
K 1 =K 2 =K 3 =K 4 = 0.005<br />
K d = 0.01 k d = 0.01 K c = 0.5<br />
„A minimal cascade model for the mitotic oscillator involvong cyclin and cdc2 kinase“<br />
A. Goldbeter, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol 88, 1991<br />
5
Toy Model<br />
Demo<br />
Demo<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
Toy Model<br />
Schlüsse<br />
Schlüsse<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
Wenige Details bringen erstaunlich gute /<br />
realistische Ergebnisse<br />
Oszillationen<br />
scharfe Grenzen<br />
Verfeinerung möglich / nötig<br />
6
<strong>Modell</strong>ierung II<br />
Ziele<br />
Komplexere <strong>Modell</strong>ierungen<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
<strong>Modell</strong>ierung II<br />
Ziele<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
Ziele<br />
Neue Fragestellungen<br />
Erklärung von Phänomenen: Mutanten<br />
Voraussage von Mechanismen<br />
Design von Medikamenten<br />
Verfeinerung der Abbilder/ komplexere Strukturen<br />
Weitere Details / biologisch notwendige<br />
Mechanismen („Checkpoints“, „Point-of-no-return“,<br />
tatsächliche Teilung, ...)<br />
Weiterhin gegebene Berechenbarkeit<br />
7
<strong>Modell</strong>ierung II<br />
<strong>Modell</strong><br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
„Mathematical model of the fission yeast cell cycle with checkpoint controls at the G1/S, G2/M and metaphase/anaphase transitions “<br />
B. Novak, A. Csikasz-Nagy, B. Gyorffy, K. Chen, J. Tyson, Biophysical Chemistry 72 (2/1998)<br />
<strong>Modell</strong>ierung II<br />
Gleichungen<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
„Mathematical model of the fission yeast cell cycle with checkpoint controls at the G1/S, G2/M and metaphase/anaphase transitions “<br />
B. Novak, A. Csikasz-Nagy, B. Gyorffy, K. Chen, J. Tyson, Biophysical Chemistry 72 (2/1998)<br />
8
<strong>Modell</strong>ierung II<br />
Beispiel<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
„Mathematical model of the fission yeast cell cycle with checkpoint controls at the G1/S, G2/M and metaphase/anaphase transitions “<br />
B. Novak, A. Csikasz-Nagy, B. Gyorffy, K. Chen, J. Tyson, Biophysical Chemistry 72 (2/1998)<br />
<strong>Modell</strong>ierung II<br />
Neue Erkentnisse<br />
Neue Erkenntnisse<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
Vorhersage / Erklärung von Mutationen<br />
z.B. Schädigung von Kinasen (wee1)<br />
Oszillationen / höhere Strukturen ohne äussere<br />
Signale<br />
Erhöhung der Parameter bringt Verbesserungen<br />
Verhältnissmässigkeit beachten<br />
9
Zusammenfassung<br />
Zusammenfassung<br />
Einfache (deterministische) <strong>Modell</strong>e können<br />
Realität erstaunlich gut wiedergeben<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
<strong>Modell</strong>bildung aus Beobachtungen, „comic“,<br />
Parametersuche <strong>und</strong> viel „Trial & Error“<br />
Je<strong>des</strong> <strong>Modell</strong> kann in beliebige Komplexität<br />
gebracht werden<br />
Ausblick<br />
Forschung international<br />
Forschung<br />
Medizin-Nobelpreis 2001: Zellzyklusforscher<br />
geehrt<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
Die diesjährigen Nobelpreisträger Hartwell, Hunt <strong>und</strong> Nurse haben laut der<br />
Nobelversammlung am Karolinska-Institut bahnbrechende Entdeckungen auf dem Gebiet der<br />
Steuerung <strong>des</strong> Zellzyklus gemacht.<br />
Hartwell schaffte in den siebziger Jahren durch seine Studien an Mutanten der Bäckerhefe<br />
erstmals einen Zugang zur Erforschung <strong>des</strong> Zellzyklus.<br />
Paul Nurse identifizierte mit genetischen <strong>und</strong> molekularbiologischen Methoden eine der<br />
Schlüsselkomponenten der Kontrolle <strong>des</strong> Zellzyklus, der CDK (Cyclin-abhängige Kinase), das<br />
ein für die Zellteilung essenzielles Enzym kodiert, die Cyclin-abhängige Kinase 1.<br />
Tim Hunt wird für seine Entdeckung der Cycline belohnt (1982), d.h. der Proteine, welche die<br />
Funktion der CDK regeln. Er zeigte, dass die Cycline im Zusammenhang mit der Zellteilung<br />
abgebaut werden, ein Mechanismus, der sich als zentral für die Kontrolle <strong>des</strong> Zellzyklus<br />
erwiesen hat.<br />
10
Ausblick<br />
Forschung regional<br />
Regionale Forschung (Auswahl)<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
MDC Berlin: „Proliferation / Defferentiation von<br />
Zellen“, AG Leutz<br />
HU Berlin / Graduiertenkolleg 268 „Dynamik <strong>und</strong><br />
Evolution zellulärer <strong>und</strong> makromolekularer<br />
Prozesse“, AG Herzel<br />
MPI für BioChemie (Martinsried): „Regulation <strong>des</strong><br />
Zellzyklus“<br />
Charite: „Untersuchungen zur Regulation <strong>des</strong><br />
Zellzyklus in Kardiomyozyten“, AG Harsdorf<br />
The End<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
Vielen Dank<br />
für die Aufmerksamkeit !<br />
11
References<br />
Quellenangaben<br />
<strong>Modell</strong>ierung biologischer Systeme – Der Zellzyklus<br />
„A minimal cascade model for the mitotic oscillator involvong cyclin<br />
and cdc2 kinase“<br />
A. Goldbeter<br />
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol 88, 9/1991, Cell Biology<br />
„Modeling the cell division cycle: cdc2 and cyclin interactions“<br />
J. J. Tyson<br />
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol 88, 9/1991, Cell Biology<br />
„Mathematical model of the fission yeast cell cycle with checkpoint<br />
controls at the G1/S, G2/M and metaphase/anaphase transitions “<br />
B. Novak, A. Csikasz-Nagy, B. Gyorffy, K. Chen, J. Tyson<br />
Biophysical Chemistry Vol 72, 2/1998<br />
„Computational Cell Biology“ / Chapter 10<br />
C. P. Fall, E. S. Marland, J. M. Wagner, J. J. Tyson<br />
Springer Verlag 2002<br />
12
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