Hit Early – the Golden Hour - Infektionsnetz

JATROS Infektiologie 2 I2008
H. Burgmann, Wien
Neue Antibiotika bei schwerer Sepsis –
die Magic Bullet?
Hit Early – the Golden Hour
Im Jahr 2004 wurden evidenzbasierte Richtlinien zur antimikrobiellen Therapie der schweren Sepsis und des
septischen Schocks publiziert 1 und im Jänner 2008 modifiziert 2 . Einer der wichtigsten Punkte ist dabei der
Beginn der antimikrobiellen Therapie innerhalb der ersten Stunde nach Beginn der schweren Sepsis.
Unterstützung erhielt diese Empfehlung
durch eine kürzlich publizierte retrospektive
Beobachtungsstudie von Kumar und
Mitarbeitern 4 , die den Einfluss einer verspäteten
Initiierung einer antimikrobiellen
Therapie bei 154 Patienten mit septischem
Schock untersuchte. 1 Die Sterblichkeit
nahm in jeder Stunde einer verspäteten
Antibiotikatherapie um 7% zu.
Sogar innerhalb der ersten „Golden Hour“
war ein Unterschied nachweisbar. Patienten,
welche innerhalb der ersten 30 Minuten
behandelt wurden, überlebten in
82,7% der Fälle, solche, die in der zweiten
Hälfte der „Golden Hour“ behandelt
wurden, hingegen in 77,2%. Es muss allerdings
betont werden, dass es sich dabei
um eine restrospektive Kohortenstudie
handelte, die nur eine Hypothese generieren
kann und keinen Beweis liefert.
Entstehung resistenter
Bakterien
Multiresistente Erreger 3 tragen
zu einer deutlichen Erhöhung
der Sterblichkeit von intensivmedizinisch
betreuten Patienten
bei. 7 Zur Behandlung ebendieser
resistenten Erreger wurde
eine Reihe neuer Antibiotika
entwickelt. 5 (Tab.)
Sollen nun die neuen Antibiotika
in der primären empirischen
Therapie eingesetzt werden? Diese
Frage muss eindeutig mit
Nein beantwortet werden. Eine
wichtige Überlegung in diesem Zusammenhang
ist die Resistenzsituation.
Seit Mitte der 90er-Jahre ist für alle wichtigen
Erreger eine steigende Zunahme
von Resistenzen gegen die Standardantibiotika
zu beobachten. Besonders zu
beachten sind hierbei Methicillin-resistenter
Staphylococcus aureus (MRSA),
Vancomycin-resistente Enterokokken
(VRE) und Ceftazidim-, Ciprofloxacinoder
Carbapenem-resistente Pseudomonaden.
Weiters ist es auch zu einem dramatischen
Anstieg Fluorchinolon-resistenter
E. coli gekommen. Enterobakterien
bilden zunehmend sogenannte
Breitspektrum-Betalaktamasen (Extended
Spectrum Beta-Lactamases, ESBL),
sodass die Sensibilität der Erreger gegenüber
einer großen Anzahl von Betalaktam-Antibiotika
abnimmt.
Neue Antibiotika
gegen grampositive Problemkeime
Linezolid
Daptomycin
Tigecyclin
Dalbavancin
Telavancin
Ceftobipro
Ceftarolin
Iclaprim
gegen gramnegative Problemkeime
Doripenem
Tigecyclin
Tab.: Neue Antibiotika
Substanzgruppe
Oxazolidinon
Lipopeptid
Tetracyclin
Lipoglycopeptid
Lipoglycopeptid
Cephalosporin
Cephalosporin
Diaminopyrimidin
Carbapenem
Empirische Therapie heute
Amerikanische Studien setzen primär
nun eine MRSA-wirksame Kombinationstherapie
mit Glykopeptiden ein, um
eine inadäquate Antibiotikatherapie zu
vermeiden. Da in unseren Breiten die
Prävalenz von MRSA bei etwa 15–16%
liegt, ist eine Initialtherapie mit einem
MRSA-wirksamen Antibiotikum bei uns
nicht indiziert. Wichtig bei der Therapieentscheidung
scheint allerdings die Risikostratifizierung
des Patienten zu sein.
Wenn der Patient in den Wochen vor der
Entwicklung der Sepsis ein Antibiotikum
erhielt, ist die Wahrscheinlichkeit der Resistenzentstehung
signifikant erhöht und
daher die Therapie mit beispielsweise
MRSA-wirksamen Antibiotika auch empirisch
indiziert. Gleichzeitig müssen bei
antimikrobiell vorbehandelten Patienten
natürlich auch resistente
gramnegative Erreger in das
empirische Therapiekalkül
einbezogen werden.
Es muss jedoch berücksichtigt
werden, dass Glykopeptide
bei allen Gewebsinfektionen
nur eingeschränkt
wirksam sind, weil
Glykopeptide aufgrund ihrer
Molekülgröße schlecht
gewebspenetrabel sind und
zudem die Erregereradikation
aufgrund der langsamen
Abtötungdynamik
noch unzureichend ge-
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| referat
lingt. 6 Das wäre nun die Chance einiger
neuer Antibiotika. Mit Tigecyclin und
Daptomycin wurden 2006 zwei neue
Substanzen zugelassen, MRSA-wirksame
Cephalosporine (Ceftobiprol, Ceftarolin)
sind in Phase 3 der klinischen Prüfung.
Neue kleinmolekulare Glykopeptide
wie Telavancin, Dalbavancin und
Oritavancin stehen für schwere Hautund
Weichteilinfektionen vor der Zulassung
und sind für die ambulant erworbene
Pneumonie und die Spitalspneumonie
in der klinischen Prüfung.
Linezolid
Mit Linezolid steht jetzt für alle Arten
von resistenten grampositiven Kokken
eine Erfolg versprechende Substanz
mit sehr guter Gewebepenetration zur
Verfügung. Erwähnenswert ist, dass Linezolid
über einen neuartigen Wirkmechanismus
verfügt. Wegen der 100%igen
Bioverfügbarkeit kann die Substanz auch
oral verabreicht werden. Nachteil ist, dass
Linezolid meist nur bakteriostatisch
wirkt. Daten, die den klinischen Vorteil
von Linezolid gegenüber von Glykopeptiden
belegen, gibt es bisher nur für
MRSA-Pneumonie, jedoch nicht für die
Sepsis. Die häufigsten Nebenwirkungen
sind Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit,
Erbrechen, aber auch Störungen des Blutund
lymphatischen Systems. Periphere
und optische Neuropathien wurden nach
längerer Verabreichung beobachtet.
Tigecyclin
stellt eine Weiterentwicklung der Tetracycline
dar. Neben der Wirksamkeit im
grampositiven Bereich (MRSA, VRE und
Penicillin-resistente Pneumokokken) ist
es auch gramnegativ aktiv (wichtige Ausnahmen:
Pseudomonas aeruginosa, einige
Proteus-Stämme). Die Wirksamkeit
schließt auch ESBL-Träger ein. Tigecyclin
wurde in je zwei großen klinischen
Studien für die Indikation Haut- und
Weichteilinfekt und intraabdominelle Infektion
geprüft und war in jeder Hinsicht
den Vergleichssubstanzen equivalent.
Pharmakokinetische Untersuchungen
belegen hervorragende Penetrationen
der Lunge. Die Daten zur
beatmungsassoziierten Pneumonie stehen
allerdings aus. Im Hinblick auf die
Behandlung der Sepsis sind die niedrigen
Serumkonzentrationen in der bisher üblichen
Dosierung von 50mg zweimal täglich
problematisch. Die häufigsten beobachteten
Nebenwirkungen sind unter
anderem passagere Übelkeit (20%), Erbrechen
und Schwindel. Gelegentlich
wurde auch über eine akute Pankreatitis
oder aber auch eine C.-difficile-Enterokolitis
berichtet.
Daptomycin
ist ein Lipopeptid, das über einen verstärkten
Kaliumausstrom aus der Bakterienzelle
deren Tod induziert. Es hat ausschließlich
grampositive Wirkung, insbesondere
ist es hoch bakterizid bei MRSA.
Daptomycin wurde für Haut- und Weichteilinfektionen
und bei Staphylokokken-
Bakteriämie, einschließlich Endokarditis
gegen Vancomycin bzw. Oxacillin getestet.
Bei MRSA-Endokarditis war es gegenüber
den Vergleichsubstanzen nicht
unterlegen. In einer nicht publizierten
Studie bei ambulant erworbener Pneumonie
allerdings war Daptomycin gegenüber
Ceftriaxon unterlegen. Daptomycin
sollte daher derzeit bei pulmonaler Sepsis
nicht zum Einsatz kommen. Die häufigsten
Nebenwirkungen sind gastrointestinale
Störungen, Kopfschmerzen,
Schlaflosigkeit. Weiters können auch Anstiege
von Muskelenzymen, oft auch ohne
klinische Symptomatik, beobachtet werden.
Regelmäßige Kontrollen der CPK
werden daher empfohlen.
Iclaprim
hemmt kompetitiv die bakterielle Dihydrofolatreduktase.
Chemisch gesehen
handelt es sich um ein Diaminopyrimidin,
ein Analogon des Trimethoprims.
Während Trimethoprim nur bakteriostatisch
wirkt, zeigt Iclaprim eine starke
bakterizide Wirkung gegen ein breites
Spektrum von grampositiven (z.B.
MRSA) und einigen gramnegativen Bakterien.
Mit der Markteinführung ist demnächst
zu rechnen.
Für grampositive Erreger wurden einige
neue Substanzen entwickelt, für gramnegative
Problemkeime ist das Armamentarium
allerdings um einiges dürftiger.
Hervorzuheben sind das bereits erwähnte
Tigecyclin und das Doripenem.
Letzteres ist ein neues Carbapenem, das
angeblich eine bessere Wirkung gegen
Pseudomonas hat, bei Resistenz gegen
Meropenem bzw. Imipenem ist es allerdings
ebenfalls unwirksam.
Schlussfolgerung
Die neuen Antibiotika stellen eine wirksame
Bereicherung unseres antiinfektiven
Armamentariums dar – der Durchbruch
im Sinne einer „Magic Bullet“ sind sie
nicht.
Es ist offensichtlich, dass die derzeit verfügbaren
Antibiotika in der Zukunft im
Kampf gegen resistente Bakterien nicht
ausreichen werden. Durch den kritischen
Einsatz sollen die derzeit verfügbaren
Antibiotika möglichst lange als Alternative
für Resistenzkeime zur Verfügung
stehen.
(Der gesamte Text findet sich in der
Deutschen Medizinischen Wochenschrift
2008; 133: 372; Heinz Burgmann: Neue
Antibiotika bei schwerer Sepsis – der
Durchbruch?)
Literatur
1 Bochud PY, Bonten M, Marchetti O, Calandra T:
Antimicrobial therapy for patients with severe sepsis
and septic shock: an evidence-based review.
Crit Care Med 2004; 32: S. 495-512
2 Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM et al: Surviving
Sepsis Campaign: International guidelines for management
of severe sepsis and septic shock: 2008.
Crit Care Med 2008; 36: 296-327
3 Gomez J, Garcia-Vazquez E, Banos R et al: Predictors
of mortality in patients with methicillin-resistant
Staphylococcus aureus (MRSA) bacteraemia:
the role of empiric antibiotic therapy. Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2007; 26: 239-245
4 Kumar A, Roberts D, Wood KE et al: Duration of
hypotension before initiation of effective antimicrobial
therapy is the critical determinant of survival
in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34:
1589-1596
5 Lentino JR, Narita M, Yu VL: New antimicrobial
agents as therapy for resistant gram-positive cocci.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007
6 Pea F, Viale P: The antimicrobial therapy puzzle:
could pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships
be helpful in addressing the issue of appropriate
pneumonia treatment in critically ill patients?
Clin Infect Dis 2006; 42: 1764-1771
7 Valles J, Rello J, Ochagavia A, Garnacho J, Alcala
MA: Community-acquired bloodstream infection
in critically ill adult patients: impact of shock and
inappropriate antibiotic therapy on survival. Chest
2003; 123:1615-1624
Autor: Univ.-Prof. Dr. Heinz Burgmann
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Abteilung f. Infektionen und Tropenmedizin
Medizinische Universität Wien
Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien
heinz.burgmann@meduniwien.ac.at
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universimed.com
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