Jedes neue Wirkprinzip bietet eine neue Chance

BEILAGE FÜR EPILEPTOLOGEN
INHALT
Schwer behandelbare
Epilepsiepatienten
Kaliumkanäle –
Neue Zielstrukturen für die
Epilepsietherapie
Dysfunktion neuronaler
Kaliumkanäle: Ursache
epileptischer Anfälle
Interview mit Prof. Dr. Holger
Lerche, Tübingen
ZUM THEMA
Anfallsfreiheit gilt als Ziel der antikonvulsiven Behandlung. Jedoch bei etwa jedem dritten
Epilepsiekranken gelingt das mit den gegenwärtig verfügbaren medikamentösen Optionen
nicht – „Pharmakoresistenz“ wurde allerdings bisher sehr unterschiedlich interpretiert.
Zur Optimierung von Patientenversorgung und klinischer Forschung hat eine Task
Force der ILAE (Internationale Liga gegen Epilepsie) kürzlich Kriterien für eine nachvollziehbare
Definition vorgeschlagen. So identifizierte therapieschwierige Patienten sollten frühzeitig
an Spezialisten überwiesen werden und frühzeitig eine weiterführende Diagnostik
erhalten, auf der dann eine Optimierung der antikonvulsiven Medikation und gegebenenfalls
eine Evaluation der Eignung für einen epilepsiechirurgischen Eingriff aufbaut.
Pharmakotherapeutisch können bei solchen Patienten Substanzen mit innovativen
Wirkmechanismen eine Option sein. Ein potentieller Kandidat ist Retigabin: Das sich in der
Zulassung befindliche Antiepileptikum dämpft die epilepsie-typische neuronale Hyperexzitabilität
durch Öffnung der neuronalen Kaliumkanäle.
Schwer behandelbare Epilepsiepatienten
Jedes neue Wirkprinzip bietet eine
neue Chance
Ob ein Epilepsiepatient, dessen Anfallsaktivität
trotz antikonvulsiver Medikation
fortbesteht, als „unkontrolliert“, „refraktär“
oder „resistent“ bezeichnet wird, hing
nach Erfahrung von Michel Baulac, Paris/
Frankreich, bisher mehr von der intuitiven
Einschätzung des behandelnden Arztes ab
als von einer strengen Definition. Klinisch
verbarg sich dahinter die gesamte Spanne
von der partiellen Response bis zur kompletten
Unwirksamkeit.
Völlig unberücksichtigt blieben Einflussfaktoren
wie Non-Compliance, suboptimaler
Substanzeinsatz oder Lebensstiländerungen.
Vor diesem Hintergrund müsse man
auch die aus einer Studie abgeleitete Häufigkeit
der Pharmakoresistenz von etwa 30%
aller Epilepsiepatienten [1] kritisch hinter-
fragen und dürfe nicht in therapeutischen
Defätismus verfallen, unterstrich Baulac.
Dichotomisierung
des Therapieresultats
Um dieser Interpretationsvielfalt, die Missverständnisse
begünstigt, ein Ende zu machen,
hat kürzlich eine von der International
League Against Epilepsy (ILAE) eingesetzte
Task Force eine Definition der Pharmako-
Abbildung 1
therapeutisches
Ansprechen:
ausreichende
Zeit nachverfolgt
Responder
anfallsfrei
ja nein
unbestimmt
resistenz vorgeschlagen. Wesentliche Trieb-
feder war der Wunsch nach einer verbesserten
Versorgung schwer zu therapierender
Epilepsiepatienten. Durch frühzeitige Identifizierung
sollte die Überweisung an einen
Spezialisten – idealerweise ein Epilepsiezentrum
– beschleunigt werden. Ebenfalls
im Visier hatte man die klinische Forschung
mit der Hoffnung, Studienergebnisse besser
miteinander vergleichen zu können [2].
Das Gerüst der Neudefinition beruht auf
zwei hierarchischen Ebenen (Abb.1). Auf
Ebene 1 wird eine strikte Dichotomisierung
zwischen Erfolg und Misserfolg der antikonvulsiven
Therapie vorgenommen:
≥2 adäquate
Therapien
ja nein nein
ja
refraktär
Klassifikation des
therapeutischen
Ansprechens von
Epilepsiepatienten
modifiziert nach [2]
— „Anfallsfreiheit“ bei vollkommen erloschener
Anfallsaktivität (inklusive Auren
oder isolierten Myoklonien) über eine
Zeitspanne von minimal der dreifachen
Dauer des längsten interiktalen Intervalls
oder von mindestens zwölf Monaten,
— „Therapieversagen“ bei weiterbestehender
Anfallsaktivität (inklusive durch externe
Faktoren provozierte Durchbruchsanfälle)
trotz Einsatzes eines bei dem
Epilepsiesyndrom/Anfallstyp „angemes-

BEILAGE FÜR EPILEPTOLOGEN
Tabelle 1
Minimalinformationen zur Beurteilung, ob ein medikamentöser Therapieversuch
„angemessen“ und „adäquat“ ist
Art des Behandlungsversuchs (z.B. welches Antiepileptikum)
Art der Anwendung (z.B. Dosis, Einnahmeintervall, Compliance)
Behandlungsdauer
Auftreten von Anfällen und Nebenwirkungen
Bestrebungen zur Dosisoptimierung
Gründe für eine Therapiebeendigung:
— unzureichende Anfallskontrolle
— Nebenwirkungen
— Langzeit-Anfallsfreiheit
— psychosoziale Gründe (z.B. geplante Schwangerschaft)
— administrative Gründe (z.B. keine weitere Betreuung)
— finanzielle Gründe (z.B. zu hohe Kosten des Medikaments)
— Präferenz des Patienten oder seines Betreuers
— andere Gründe
modifiziert nach [2]
senen“ Antikonvulsivums in „adäquater“
Dosis und Dauer,
— „Therapieergebnis (noch) nicht beurteilbar“
bei Nichterfüllung der genannten
Voraussetzungen, unzureichender Dosierung,
Non-Compliance bzw. nebenwirkungsbedingtem
Therapieabbruch
vor Erreichen einer ausreichend wirksamen
Dosis sowie lückenhafter Dokumentation
des Therapieverlaufs.
Jede „Outcome“-Dimension ist noch einmal
unterteilt in Hinblick auf die Verträglichkeit.
Auch wenn diese Information keinen Einfluss
auf die Beurteilung des Therapieresultats
hat, so ist sie nach Überzeugung von
Baulac doch eine wertvolle Hilfe für die Entscheidung
über das individuell angemessene
therapeutische Management. Denn für den
Patienten mache es einen erheblichen Unterschied,
ob er seine Anfallsfreiheit mit Einschränkungen
seiner Lebensqualität bezahlen
müsse oder nicht.
Nur angemessene und adäquate
Therapieversuche zählen
Auf der Ebene 2 werden die Voraussetzungen
für eine möglichst objektive Kategorisierung
des Behandlungseffekts festgelegt. Das dafür
erforderliche Mindestmaß an Informationen
ist in Tabelle 1 zusammengestellt. Können
nicht alle Fakten ermittelt werden, gilt der
Therapieversuch als (noch) nicht beurteilbar.
2 Springer | Beilage für Epileptologen
Gewissermaßen als unabdingbar wird
gefordert, dass der Therapieversuch angemessen
und adäquat sein muss.
— Angemessen bedeutet: Bestimmungsgemäßer
Einsatz eines Antikonvulsivums
mit idealerweise durch randomisierte
kontrollierte Studien belegter Wirksamkeit
bei dem vorliegenden Anfallstyp/
Epilepsiesyndrom (beispielsweise zählt
das Nichtansprechen fokaler Anfälle auf
Ethosuximid wegen der nicht bestimmungsgemäßen
Anwendung nicht für
die Diagnose einer Pharmakoresistenz).
— Adäquat bedeutet: Der Therapieversuch
mit einem Antikonvulsivum muss mit
einer für den individuellen Patienten
ausreichend hohen Dosis über eine ausreichend
lange Zeit durchgeführt worden
sein.
Bezüglich der erforderlichen Zahl gescheiterter
Therapieversuche stützt sich der von
der ILAE-Task-Force als praktikabel erachtete
Kompromiss einerseits auf die derzeit vorhandene
wissenschaftliche Evidenz und trägt
andererseits den Bedürfnissen der Epilepsiepatienten
nach einer ohne unnötige Verzögerungen
stattfindenden fachlichen Abklärung
Rechnung: Auf der Basis der in Ebene 1
festgelegten „Outcome“-Dimensionen reicht
als Beweis für eine Pharmakoresistenz das
Versagen von zwei Antiepileptika in Mono-
oder Kombinationstherapie aus, sofern ihr
Einsatz entsprechend der Ebene-2-Kriterien
angemessen und adäquat erfolgt war.
In der klinischen Realität kann die tatsächliche
Zahl der erfolglos eingesetzten
Antiepileptika deutlich höher sein, denn Therapieversuche
der Ebene-1-Kategorie „nicht
beurteilbar“ (also beispielsweise Therapieabbrüche
wegen schlechter Verträglichkeit
oder Non-Compliance) werden für die Diag-
nose einer Pharmakoresistenz nicht herangezogen.
Pharmakoresponse –
ein dynamischer Prozess
Für wichtig hält Baulac die klinische Beobachtung,
dass das Ansprechen auf eine
antikonvulsive Therapie kein statischer, sondern
ein dynamischer Prozess ist. Das könne
mit natürlichen Fluktuationen im Krankheitsverlauf
oder auch mit Veränderungen
der zugrundeliegenden Pathophysiologie
zusammenhängen. Deshalb dürfe man keinen
Patienten vorzeitig aufgeben, sondern
solle auch nach Jahren noch weitere therapeutische
Optionen versuchen.
Dass einmal pharmakoresistent nicht
zwangsläufig immer pharmakoresistent bedeutet,
wird auch durch eine Untersuchung
des Epilepsiezentrums in Philadelphia/USA
belegt: Von 246 Patienten, die nach mindestens
zwei Therapieversuchen noch immer
an mehr als einem Anfall pro Monat litten,
waren 14% durch erneute Modifikation des
medikamentösen Regimes innerhalb des Beobachtungszeitraums
von drei Jahren über
länger als zwölf Monate anfallsfrei geworden.
Das entspricht einer Erfolgsrate von 5%
pro Jahr [3]. Zu ähnlichen Ergebnissen kommen
Studien aus Großbritannien und Israel
bei vergleichbaren Populationen [4, 5]. C
Literatur
[1] Kwan P, Brodie M (2000)
N Engl J Med 342: 314–319
[2] Kwan P et al. (2010)
Epilepsia 51: 1069–1077
[3] Callaghan BC et al. (2007)
Ann Neurol 62: 382–389
[4] Luciano Al, Shorvon SD (2007)
Ann Neurol 62: 311–313
[5] Schiller Y, Najjar Y (2008)
Neurology 70: 54–65

Kaliumkanäle
Neue Zielstrukturen für die Epilepsietherapie
Die nicht unerhebliche Zahl an Patienten mit therapieschwierigen Epilepsien
lässt sich als Indiz dafür deuten, dass trotz der großen Palette an Antikonvulsiva
offenkundig nicht ausreichend unterschiedliche pharmakotherapeutische
Ansätze verfolgt werden. Die neuronalen Kaliumkanäle sind
eine Zielstruktur, die bisher in der Epileptologie noch nicht genutzt wurde.
Seit etwa 20 Jahren gibt es einen kontinuierlichen
Zuwachs an Antikonvulsiva, sodass
theoretisch – unter Außerachtlassung gewisser
Zulassungseinschränkungen – aus mehr
als zwanzig Alternativen gewählt werden kann.
Nimmt man allerdings die Wirkmechanismen
als Maßstab, ist die Vielfalt gar nicht so groß wie
es auf den ersten Blick scheint. Denn trotz des
breiten Spektrums an potenziellen Zielstrukturen
(Abb. 2) interagiert die überwiegende
Zahl der gängigen Substanzen mehr oder weniger
selektiv mit den neuronalen Natrium-
kanälen.
Zentrale Bedeutung für die
Erregbarkeit von Nervenzellen
Für die Steuerung der neuronalen Erregung
spielen Holger Lerche, Tübingen, zufolge die Kaliumkanäle
eine vergleichbar wichtige Rolle wie
die Natriumkanäle. Die Bedeutung dieses bisher
noch nicht in der Epileptologie genutzten
pharmakodynamischen Angriffspunktes verdeutlichte
er mit einer Darstellung der Steuerung
der neuronalen Erregbarkeit.
Zum einen regulieren Kaliumkanäle das
Ruhemembranpotential. Die Membran von
Nervenzellen ist unter Ruhebedingungen innen
gegenüber außen negativ geladen (etwa
-70mV). In diesem Bereich sind nur wenige
spannungsgesteuerte Kaliumkanäle kurzzeitig
geöffnet und selektiv für Kaliumionen
durchlässig. Dadurch ist die Kaliumkonzentration
intrazellulär höher als extrazellular. Durch
den elektrischen und chemischen Gradienten
bildet sich das Ruhemembranpotential nahe
dem Kaliumumkehrpotenzial aus.
Zum anderen sind Kaliumkanäle für die
späte Repolarisationsphase des Aktionspotentials
verantwortlich. Ein Aktionspotential wird
durch ein Überschreiten einer bestimmten
Schwelle des Membranpotentials (-60mV bis
-50mV) ausgelöst:
— Zunächst öffnen sich die Natriumkanäle
und Natrium strömt in die Zelle (Depolarisation).
— Bei Annäherung an das Gleichgewichtspotential
wird das Membranpotential positiv
und die Natriumkanäle inaktivieren
selbstständig (frühe Repolarisation).
— Kurz nach dem Öffnen der Natriumkanäle
öffnen sich die Kaliumkanäle; der Kaliumausstrom
steigt aber wesentlich langsamer
an als der Natriumeinstrom und erreicht
sein Maximum erst während der Schließung
der Natriumkanäle (späte Repolarisation).
Durch den Ausstrom der positiv geladenen
Kaliumionen verschiebt sich das
Membranpotenzial wieder in negativer
Richtung.
— Auch Kaliumkanäle inaktivieren spannungsgesteuert
selbstständig (Ende der
Repolarisation, kurze Hyperpolarisation).
3
Neuronale Feuerungsrate
gebremst
Kaliumkanäle sind in nahezu allen Körperregionen
zu finden. Besonders reich an
Kaliumkanälen sind das zentrale und das
periphere Nervensystem. Als interessante
therapeutische Zielstruktur in der Epileptologie
haben sich die Kv7-Kaliumkanäle erwiesen,
weil sie in unmittelbarer Nachbarschaft
der Natriumkanäle am Axoninitialsegment
lokalisiert sind – also genau dort, wo das
Aktionspotential entstehe, so Lerche.
Die Kv7-Kanäle sind permanent offen
und regulieren das Membranpotential
unterhalb des Schwellenbereiches eines
Aktionspotentials. Weil sich diese Kanäle
experimentell mit Muskarin blockieren lassen,
wird der von ihnen generierte Kaliumstrom
als M-Strom bezeichnet. Vermindert
aktive Kv7-Kanäle verstärken die Depolarisation
und erhöhen die neuronale Feuerungsrate.
Umgekehrt führt eine vermehrte
Aktivität bzw. Öffnung zur Hyperpolarisation
und senkt die erhöhte Exzitabilität der
Nervenzellen.
C
Abbildung 2
Potentielle molekulare Targets für die antikonvulsive Pharmakotherapie
Dendriten Soma Axon-
Axon präsynap- postsynaptische
initialtisches
Zelle
segmentNervenende
hyperpolarisationsaktivierte
und durch zyklische
Nukleotide
regulierbare Kanäle
Lerche H, unpubliziert
T-Typ-Kalziumkanäle
L-Typ-Kalziumkanäle
Kv7-Kaliumkanäle
Natriumkanäle
synaptisches
Vesikelprotein 2A
P/Q-Typ-
Kalziumkanäle
T-Typ-Kalziumkanäle
GABA-Rezeptoren
inhibitorisch
exzitatorisch
Glutamat-Rezeptoren

Beeinflussung von Kaliumkanälen vom Kv7.2-Typ
durch Mutationen und Retigabin
Kaliumkanäle vom Kv7.2-Typ bestehen aus sechs Transmembrandomänen.
Die Segmente S1 bis S4 umschließen eine zentrale
Pore, den sogenannten Selektivitätsfilter, der nur Kaliumionen
hindurchtreten lässt. Die Segmente S5 und S6 bilden das
Aktivierungstor, das auf Veränderungen der Membranspannung
reagiert. Öffnet sich der Kanal nicht oder nicht weit genug – wie
beim für benigne familiäre Neugeborenenanfälle typischen
Gendefekt nachgewiesen – steigt die Feuerungsfrequenz der
Nervenzelle. Retigabin bewirkt das Gegenteil der bei BFNS
nachgewiesenen Mutationen: Der Kv7.2-Kanal wird geöffnet und
in seinem offenen Zustand stabilisiert, was die antikonvulsive
Wirkung der Substanz erklärt (Abb. 3).
Kaliumkanal-Öffnung in der Epilepsietherapie
Ein neues Therapieprinzip auf dem
Prüfstand
Als Prototyp des innovativen Wirkprinzips der Kaliumkanal-Öffnung durchläuft
Retigabin derzeit in Europa und den USA das Zulassungsverfahren.
Die beiden eingereichten Phase-III-
Studien wurden mit vergleichbarem Design
(Add-on-Therapie, multizentrisch, randomisiert,
doppelblind, placebokontrolliert)
bei Patienten mit fokalen Epilepsien im Alter
zwischen 18 und 75 Jahren durchgeführt.
Der wesentliche Unterschied betraf die (fixe)
Retigabin-Ziel dosis und die damit verbundene
Dauer der Titrationsphase: Die Patienten
in der amerikanischen Studie RESTORE I (Retigabine
Efficacy and Safety Trial for Partial
Onset Epilepsy) erhielten 1.200mg/Tag [6], in
der europäischen RESTORE-II-Studie wurden
600mg/Tag bzw. 900mg/Tag eingesetzt [7].
Entsprechend der Einschluss kriterien handelte
es sich um refraktäre Studienpopulationen
mit durchschnittlich 2,5 erfolglos eingesetzten
Antiepileptika in den drei vorausgegangen
Jahren und mit im Median neun bis
zwölf Anfällen pro Monat unter der aktuellen
antikonvulsiven Medikation (in mehr als 80%
der Fälle Zwei- und Dreifachkombinationen)
während der vorgeschalteten achtwöchigen
Abbildung 4
RESTORE I RESTORE II
60
*p

fenen Nachverfolgungsstudien ergaben keine
Hinweise auf ein Nachlassen der antikonvulsiven
Wirksamkeit.
Die Inzidenz der nebenwirkungsbedingten
Studienabbrüche war dosisabhängig
und lag in den Verumarmen bei 14% (600mg/
Tag), 26% (900mg/Tag) und 27% (1.200mg/
Tag) versus 8% bzw. 9% in den Kontrollgruppen.
Die häufigsten Anlässe waren Schwindelgefühl,
Verwirrtheit, Benommenheit und
Müdigkeit. Bei den Laborparametern und Vitalzeichen
gab es unter Retigabin keine klinisch
relevanten Veränderungen.
Die Plasmaspitzenkonzentration wird
nach etwa neunzig Minuten erreicht, die
Halbwertszeit liegt bei sechs bis zehn Stunden
(dreimal tägliche Einnahme) und die
Ausscheidung ist renal. Es besteht eine lineare
Dosis-Wirkungs-Beziehung. Die Verstoffwechselung
zu inaktiven bzw. schwachaktiven
Metaboliten erfolgt nicht über das
hepatische CYP450-System, sondern via
N-Glukuronidierung und N-Azetylierung –
was ein geringes Potential für Interaktionen
mit anderen Antikonvulsiva und sonstiger
Co-Medikation erwarten lässt.
C
Literatur
[6] French JA et al., 13th EFNS Congress 2009,
Poster 2405
[7] Brodie MJ et al., 13th EFNS Congress 2009,
Poster 1281
5 Springer | Beilage für Epileptologen
INTERVIEW
Dysfunktion neuronaler Kaliumkanäle:
Ursache epileptischer Aktivität
Interview mit Professor Dr. Holger Lerche, Universitätsklinik Tübingen
Was macht Kaliumkanäle für die
Epileptologie so interessant?
Lerche: Das hat mehrere Aspekte. Zum einen
konnte Ende der 90er Jahre der genetische
Defekt der benignen familiären
Neugeborenenanfälle (BFNS) entschlüsselt
werden und der betrifft eben neuronale
Kaliumkanäle. Auch wenn es sich bei
den BFNS nicht um ein langfristig behandlungsbedürftiges
Epilepsiesyndrom handelt,
so war diese Entdeckung doch pathophysiologisch
hochinteressant.
Parallel dazu hatte sich Retigabin in
verschiedenen etablierten Tiermodellen
für epileptische Anfälle und Epilepsie als
hocheffektiv erwiesen. Bei der Suche nach
dem antikonvulsiven Mechanismus stellte
sich dann heraus, dass Retigabin die Aktivität
eben dieser für den BFNS-Gendefekt
verantwortlichen Kaliumkanäle moduliert.
Wie kommt es durch den Defekt der
Kaliumkanäle zu den Anfällen bei Neugeborenen?
Lerche: Bei den BFNS liegt aufgrund individueller
Mutationen der Gene KCNQ2 und
KCNQ3 eine Dysfunktion der spannungsgesteuerten
Kaliumkanäle vom Typ Kv7.2 und
Kv7.3 vor. Das vermindert den durch diese
Kanäle generierten Kaliumstrom (M-Strom)
(Abb. 5). Als Konsequenz feuert die Nervenzelle
nicht im physiologischen Rhythmus,
sondern in höherer Frequenz. Das kann klinisch
bei den betroffenen Säuglingen zu
epileptischen Anfällen führen.
Neben seiner klinischen Aufgabe als Direktor
der Abteilung für Neurologie mit Schwerpunkt
Epileptologie an der Tübinger Universitätsklinik
konzentriert sich Prof. Dr. Holger
Lerche in seiner wissenschaftlichen Arbeit
auf molekulare Ursachen neurologischer
Erkrankungen. Ein interessantes Studienobjekt
sind für ihn Kaliumkanäle.
Lässt sich daraus schließen, dass die
Dysfunktion von Kv7-Kanälen auch bei
anderen Epilepsien eine Rolle spielt?
Lerche: Ob dieser bei den BFNS entdeckte
Kaliumkanaldefekt generell bei chronischen
Epilepsien eine Rolle spielt, ist nicht
ausreichend bekannt. Es gibt jedoch klare
Hinweise, dass andere Kaliumkanäle in die
Pathophysiologie von primär genetisch bedingten
und auch erworbenen Epilepsien
involviert sind. Dass eine Fehlfunktion von
Kaliumkanälen die Repolarisation behindert
und dadurch die Erregbarkeit der Zelle
steigert, ist ein eher grundsätzlicher Pathomechanismus.
Dem lässt sich mit einem
Kaliumkanalöffner entgegen wirken (Abb. 6).
Der Mechanismus, über den Retigabin
antikonvulsiv wirkt, ist also unabhängig
von der Pathophysiologie des jeweiligen
Epilepsiesyndroms zu sehen. Er betrifft ein
generelles Prinzip zur Reduktion überschießender
Erregbarkeit einer Nervenzelle.
Werden Kaliumkanäle vom Typ Kv7 nur
in Neuronen exprimiert?
Lerche: Nein – nur Kv7.2- und Kv7.3-Kanäle
werden relativ selektiv in zentralen und
peripheren Nervenzellen exprimiert. Mutationen
in den kodierenden Genen KCNQ2
und KCNQ3 sind übrigens nicht nur für die
BFNS, sondern auch für eine seltene Form
der Neuromyotonie verantwortlich und
möglicherweise spielen sie auch eine Rolle
bei der Rolandischen Epilepsie und bei den
idiopathischen generalisierten Epilepsien.
Dagegen werden Kv7.1-Kanäle im Herzen

INTERVIEW
und Innenohr exprimiert und Kv7.4-Kanäle
vor allem im Innenohr. Kv7.5-Kanäle finden
sich vor allem in Nervenzellen, aber möglicherweise
auch in der glatten und Skelettmuskulatur.
Umgekehrt gefragt, wie spezifisch wirkt
Retigabin auf die Kv7-Kanäle?
Lerche: Retigabin modifiziert die Aktivität
von Kv7.2- bis Kv7.5-Kanälen, inter-
agiert in vitro aber nicht relevant mit dem
kardialen Kv7.1-Kanal.
Ist die Kaliumkanal-Öffnung der einzige
Wirkmechanismus von Retigabin?
Lerche: Retigabin hat zusätzlich eine GA-
BAerge Wirkung. Die klinische Relevanz ist
jedoch fraglich, da die erforderliche Konzentration
etwa 30-mal höher ist als die zur
Aktivierung der Kaliumkanäle.
Sind bei der Kaliumkanal-Aktivierung
speziell mit dem Wirkprinzip assoziierte
Nebenwirkungen zu erwarten?
Lerche: Die Modulation der Kv7-Aktivität
dämpft die Feuerungsrate von Nervenzellen
und damit die Erregbarkeit des Gehirns
insgesamt. Daher sind primär dosisabhängige,
dämpfende Nebenwirkungen zu erwarten,
wie Müdigkeit, Schwindel und Ähnliches.
Weil Kv7.3- und Kv7.5-Kanäle auch
in der urogenitalen und gastrointestinalen
Muskulatur exprimiert werden, hat man in
den Retigabin-Studien sehr sorgfältig auf
diesbezügliche Nebenwirkungen geachtet.
Durch eine Beeinträchtigung der Detrusoraktivität
wurden Harnblasenentleerungsstörungen
gesehen.
Welche Erfahrungen konnten Sie mit
Retigabin in der Pharmakotherapie von
Epilepsie sammeln?
Lerche: Als Prüfarzt in einer Zulassungsstu-
die hatte ich bereits die Gelegenheit, einige
Patienten mit Retigabin zu behandeln. Die
Erfahrungen, die ich persönlich bei diesen
Patienten gemacht habe, waren gut, besonders
in den offenen Nachverfolgungsstudien,
in denen sich durch Dosisreduktion der
– zuvor ja nicht ausreichend wirksamen –
Basismedikation, eine vernünftige Einstel-
6 Springer | Beilage für Epileptologen
Abbildung 5
Kv7.2-Kaliumkanal generierter
M-Strom (in Xenopus-Oozyten exprimierter
Wildtypkanal) im Vergleich
zum deutlich reduzierten Strom bei
einem Kv7.2-Kaliumkanal mit der
BFNS-typischen KCNQ2-Mutation
Wildtyp-Kv7.2-Kanal
2μA
Kv7.2-Kanal mit KCNQ2-Mutation
1μA
1s
1s
modifiziert nach [8]
Abbildung 6
Kv7.2-Kaliumkanal generierter
M-Strom (in Xenopus-Oozyten exprimierter
Wildtypkanal) vor und nach
Gabe von Retigabin
+Retigabin
2μA
–Retigabin
1s
Wuttke TV und Lerche H, unpubliziert
lung mit guter Wirksamkeit und Verträglichkeit
erreichen ließ.
Was erhoffen Sie sich von Retigabin?
Lerche: Ich hoffe, dass sich die positiven Erfahrungen
aus den Studien mit Retigabin
auch in der Praxis zeigen werden und sich in
Behandlungserfolge bei unseren Patienten,
insbesondere den schwer behandelbaren,
umsetzen lassen. Wir haben in den Studien
bei refraktären Patienten gute Erfolge gesehen.
Deshalb freue ich mich, wenn wir ein
weiteres Instrument an die Hand bekommen
würden, als sinnvolle Alternative oder
als komplementäre Ergänzung zu anderen
Medikamenten. C
Literatur
[8] Lerche H et al. (1999) Ann Neurol 46: 305–312
Impressum
„Challenges and Opportunities for
Patients with Refractory Epilepsy“
Satellitensymposium im Rahmen des
13th Congress of the European Federation
of Neurological Societies (EFNS)
Florenz/Italien, 13. September 2009
Vorsitz:
Prof. Dr. Emilio Perrucca, Pavia/Italien
„Der schwer behandelbare Patient –
aktueller Therapiestandard und Ausblick“
Satellitensymposium im Rahmen des
82. Kongress der Deutschen Gesellschaft für
Neurologie (DGN)
Nürnberg, 25. September 2009
Vorsitz:
Prof. Dr. Heinz Reichmann, Dresden
„Schwer zu behandelnde Epilepsien –
Definition und Therapie neu durchdacht“
Satellitensymposium im Rahmen der
50. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft
für Epileptologie
Wiesbaden, 29. April 2010
Vorsitz:
Prof. Dr. Hermann Stefan, Erlangen
Bericht:
Gabriele Blaeser-Kiel, Hamburg
Corporate Publishing Heidelberg
(verantwortlich):
Ulrike Hafner,
Dr. Friederike Holthausen, Sabine Jost,
Dr. Claudia Krekeler, Inge Kunzenbacher,
Dr. Sabine Lohrengel, Dr. Annemarie Musch,
Dr. Monika Prinoth, Katrin Schader,
Dr. Petra Stawinski, François Werner,
Teresa Windelen
Druck: Druckpress GmbH, Leimen
Beilage in „Zeitschrift für Epileptologie“
Band 23, Heft 3, August 2010
Mit freundlicher Unterstützung der
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG,
München
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