Eigenschaften von MAP-Kaskaden

Mathematical Models of Protein
Kinase Signal Transduction
Molecular Cell, May 2002
R. Heinrich, B.G. Neel, T.A. Rapoport
Alexander Riemer
Seminar „Wie Zellen denken“ FU Berlin WS2005/2006
24. Januar 2006

Inhalt
1. Einführung, Terminologie
2. Einfache lineare Kaskaden
3. Schwach bzw. stark aktivierte Signalwege
4. ‚Crosstalk‘ zwischen Signalwegen
5. Stabilität
6. Zusammenfassung

Quelle.: BioTutor, http://biochemie.web.med.uni-muenchen.de/biotutor_2004/signale.htm
Extrazelluläres Signal
(Ligand)
Rezeptor
[Intrazelluläres Signal
(second messenger)]
Kinasen/
Phosphatasen
Effektorproteine
(Transkriptionsfaktoren)

Einführung
• Anforderungen an Signaltransduktionskaskaden:
– Hohe Signalverstärkung
(Bsp. Rhodopsin: 1 Photon Abbau von 250.000 cGMP)
– Hohe Transduktionsgeschwindigkeit
– Unterschiedliche Signaldauer
(metabolische vs. Transkriptionsantwort)
– Häufig hohe Signalschärfe
(schnelles Abschalten bei Ende des extrazellulären Signals)
– Stabiler „Aus“-Zustand

Terminologie
τ i
ϑ i
S i
−
−
−
durchschnittliche Zeit bis zur Aktivierung von Kinase i
durchschnittliche Aktivierungsdauer von Kinase i
durchschnittliche Konzentration von aktivierter Kinase i

Lineare Signalkaskade
( X
~
1
)
( X
~
2)
( X
~
n)

Motivation
• Welche Belegung der Parameter ergibt welches Bild?

Lineare Signalkaskade
( X
~
1
)
• Interaktion von akt. Kinase i-1 mit
Kinase i :
dX
i
dt
=ν −
p, i
ν
d , i
( X
~
2)
Phosphorylierung
Dephosphorylierung
( X
~
n)

Lineare Signalkaskade
( X
~
1
)
• Interaktion von akt. Kinase i-1 mit
Kinase i :
dX
dt
i
= ν
p,
i
=
~ α X
i
−ν
i−1
d , i
~
X
i
− β X
i
i
( X
~
2)
( X
~
n)

Lineare Signalkaskade
( X
~
1
)
( X
~
2)
• Interaktion von akt. Kinase i-1 mit
Kinase i :
dX
dt
~
i
= ν
p,
i
=
~ α X
i
−ν
• Mit C X + X const.
und = α C folgt:
i−1
d , i
~
X
i
− β X
i
=
i i
=
i i i
dX
dt
i
⎛ = ⎜
−
1 −
⎝
X
i
i
α ~
⎞
⎟ ⎠
i
αi
X
i 1⎜
− βi
Ci
X
i
( X
~
n)

Lineare Signalkaskade
( X
~
1
)
( X
~
2)
( X
~
n)
• Interaktion von akt. Kinase i-1 mit
Kinase i :
dX
dt
~
• Mit C = X + X const.
und = α C folgt:
i i i
=
dX
dt
• Für Kinase 1 :
dX
dt
i
i
= ν
p,
i
=
~ α X
i
−ν
i−1
d , i
~
X
⎛ = ⎜
−
1 −
⎝
i
− β X
X
i
αi
X
i 1⎜
− βi
Ci
⎛
⎜ −
⎝
X
i
i
⎞
⎟ ⎠
i
α ~
⎞
⎟ ⎠
i
X
1 =
1
α1R( t)
⎜1
− β1X1
C1
i
i

Lineare Signalkaskade
( X
~
1
)
( X
~
2)
( X
~
n)
• Interaktion von akt. Kinase i-1 mit
Kinase i :
dX
dt
~
• Mit C X + X const.
und = α C folgt:
• Für Kinase 1 :
i
= ν
p,
i
=
~ α X
i−1
• Inaktivierung des Rezeptors:
i
−ν
d , i
~
X
i
− β X
i
=
i i
=
i i i
dX
dt
dX
dt
i
⎛ = ⎜
−
1 −
⎝
X
⎛ X
= ⎜ −
⎝
R exp( −λ
)
i
i
α ~
i
αi
X
i 1⎜
− βi
Ci
⎞
⎟ ⎠
1 1
α1R( t)
⎜1
− β1X1
C1
R( t)
= t
⎞
⎟ ⎠
X
i

Schwach aktivierter Signalweg
• Def.:
∀ i : X i

Schwach aktivierter Signalweg
• Def. Signalverstärkung in Schritt i:
S i > S i-1
• Voraussetzung:
β < α
i
i
1
1−
α ϑ
2
i
2
i−1
(abhängig von Signaldauer in Schritt i-1)
• Signalverstärkung zum Ende der Kaskade hin begünstigt
• Länge der Kaskade beeinflusst Signallänge und -schärfe
– Lange Kaskade erlaubt Verstärkung verteilt über mehrere Schritte
– Bei fester Signalverstärkung: Lange Kaskade evtl. schneller als kurze

Schwach aktivierter Signalweg
• Länge der Kaskade beeinflusst Signallänge und -schärfe:

Stark aktivierter Signalweg (STEADY STATE)
• Def.:
∃ i :
X i
≈ C i
dX
i
Ci
X
i−1
• = 0 ⇒ X
i
=
β (Gleichgewichtsannahme, permanent aktiv)
i
dt
C + X
α
i
i
i−1
• Permanent aktivierter Zustand: nur geringe Verstärkung
• Vor. für S i > S i-1 :
X
i−1
< C i
1
( )
β
−
α
i
i

Stark aktivierter Signalweg
ϑ
• Signaldauer hängt von Geschwindigkeitskonstanten
der Kinasen und Phospatasen ab
– Phosphatase-Einfluss stärker
– Upstream-Phosphatasen entscheidend
– Signaldauer kann viel höher sein als bei schwacher Aktivierung
• Ähnliches gilt für mittlere Signalzeit τ

‚Crosstalk‘
• Komponente Y eines parallelen Signalwegs beeinflusst
Kinase i oder Phosphatase i :

‚Crosstalk‘
• Komponente Y eines parallelen Signalwegs beeinflusst
Kinase i oder Phosphatase i :
• Vereinfachung:
α
i
= α, β i
= β , C i
=
und Y hemmt alle Phosphatasen:
C
β0
β = 1 +
Y
K I

‚Crosstalk‘
Rezeptor permanent aktiviert:
Verstärkung
Dämpfung
Filtert schwache Signale heraus,
sensitiv bei verschiedenen Werten von R

‚Crosstalk‘
• Verhalten in Abh. von β 0 und K I :
qualitativ
im Zeitverlauf
‚Crosstalk‘ erlaubt spike-artiges Verhalten,
d.h. Signalverstärkung bei kurzer Signaldauer

Stabilität
• Stabiler „Aus“-Zustand heißt:
– Keine Verstärkung von zufälligem
Rauschen
– Signifikanter Output von Kinase n nur
bei echtem Signal
– Zuverlässige Rückkehr in „Aus“-
Zustand bei Ende des Signals
• Modellierung von Rauschen:
– Kinase i-1 phosphoryliert Kinase i mit
Rate α i = α und unspezifisch andere
Kinasen mit Rate ε

Stabilität
‣ Mit zunehmendem ε wächst der Bereich der Instabilität
‣ Lange Kaskaden weniger robust als kurze

Zusammenfassung
• Signalverstärkung hauptsächlich von Kinasen abhängig,
Geschwindigkeit und Dauer eher von Phosphatasen
• Effekt von Phosphatasen größer als von Kinasen
• Einfache Systeme erreichen hohe Verstärkung nur bei
langsamer Signaltransduktion (langsame Phosphatasen)
• Initiale Inhibition von Phosphatasen durch ‚Crosstalk‘:
– Signalverstärkung auch für β
i
> α i
– extrem scharfe Signale
• Umso länger eine Kaskade, desto weniger robust

Quellen
• R Heinrich, BG Neel, TA Rapoport (2002) Mathematical Models of
Protein Kinase Signal Transduction. Molecular Cell. vol. 9, 957-970
• H Feldmann. BioTutor. Stand April 2005.
http://biochemie.web.med.uni-muenchen.de/biotutor_2004/
• Edda Klipp. Vorlesung „Mathematische Modellierung von
Stoffwechselprozessen und Genexpression“. WS 2003/2004
Aktuelle Materialien: http://www.molgen.mpg.de/~ag_klipp/lecture
• Deutsche und englischsprachige Wikipedia. Stand 24. Januar 2006.
http://www.wikipedia.org