INHALTSVERZEICHNIS Seite 1. EINLEITUNG 1 2 - PropackExpo

INHALTSVERZEICHNIS Seite
1. EINLEITUNG 1
2. VORGEHENSWEISE 2
2.1. Beschaffung von Retrovir ® Restmengen 2
2.2. Geräte, Material, Gefahren und Sicherheit im Zusammenhang mit
der Aufarbeitung von Retrovir ®
2.3 Isolierung von AZT aus Retrovir ® -Kapseln 4
2.4. Reinheitstest des rückgewonnenen AZT 5
3. ERGEBNISSE 6
3.1. Fundorte für Restmengen des Anti-AIDS-Medikaments Retrovir ®
3.2. Rückgewinnung des antiviralen Wirkstoffs AZT aus Retrovir ®
4. DISKUSSION 11
5. LITERATURVERZEICHNIS 12
6. DANKSAGUNG 12
1. EINLEITUNG
Unser Gesundheitswesen verursacht bekanntlich erhebliche Kosten, die teilweise auch da-
durch bedingt sind, dass die vom Arzt verordneten, oft sehr teuren Medikamente aus ver-
schiedenen Gründen vom Patienten nur teilweise aufgebraucht werden. Die nicht eingenom-
menen Medikamente müssen als Restmengen entsorgt werden, falls sie nicht anderweitig zu
verwerten sind.
Als 12-jährige habe ich bei einem Umweltwettbewerb der Sparkassen aufgezeigt, wie
man unverkäuflich gewordene Lebensmittel mit Hilfe eines Hausschweins (schmackhafte
Biotonne) in einem reinen Wohngebiet, sehr einfach in einer sinnvollen Verwertung entsorgen
kann. Für meinen Beitrag, „Jolanthe, eine schmackhafte Biotonne“, habe ich einen Bundes-
preis erhalten. Mit meinen Grundkenntnissen aus dem „Leistungskurs Chemie“ möchte ich
nun untersuchen, ob man Wirkstoffe aus nicht mehr verwendbaren Medikamenten isolieren
kann. Aus den isolierten Wirkstoffen könnte man möglicherweise wieder neue Medikamente
(Recycling) oder durch chemische Derivatisierung neue Wirkstoffe herstellen.
Als Modellversuch zur Rückgewinnung von Wirkstoffen habe ich die Isolierung des
Wirkstoffs 3’-Azido-2’, 3’-dideoxythymidin (AZT) aus dem Anti-AIDS-Medikament Retro-
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vir ® aus folgenden Gründen ausgewählt. AZT zählt zu der Gruppe der sehr teuren antiretrovi-
ralen Wirkstoffe und ist in den Medikamenten Retrovir ® und Combivir ® enthalten, die mit am
häufigsten in der AIDS-Therapie eingesetzt werden (vgl. Frischl, M.A., 1999). Der jährliche
Bedarf an AZT allein für die ca. 5000 AIDS Patienten, die 1997 in Deutschland erfaßt waren
(vgl. Hamouda, O., 1999), liegt im Kilogrammbereich, wenn man die heutigen Therapiesche-
mata (vgl. Mauss, St., 1999) zugrundelegt. Berücksichtigt man, dass weltweit über 30,6 Mil-
lionen Menschen mit HIV infiziert sind, kann man folglich mit Restmengen an diesen Medi-
kamenten rechnen, die ein Recycling erstrebenswert erscheinen lassen. Mit der vorliegenden
Arbeit wird zunächst die Frage geklärt, ob in Deutschland Restmengen an Retrovir ® anfallen,
konsequent gesammelt und einer Entsorgung zugeführt werden. Anschließend wird aufge-
zeigt, wie der Wirkstoff AZT aus dem Medikament Retrovir ® in analysenreiner Form mit ei-
nem vertretbaren experimentellen Aufwand zurückgewonnen werden kann.
2. VORGEHENSWEISE
2.1. Beschaffung von Retrovir ® Restmengen
Zur Beschaffung von Restmengen Retrovir ® habe ich zunächst bei einigen AIDS-Hilfe Orga-
nisationen in Deutschland und bei den Autoren des Fachbuches „Die antiretrovirale Behand-
lung der HIV-Erkrankung“, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1999) mit folgendem Schreiben
angefragt. „Ich bin eine 18-jährige Gymnasiastin und möchte 1999/2000 am Wettbewerb
„Jugend forscht“ teilnehmen. Die von mir gewählte Forschungsaufgabe lautet:
„Rückgewinnung von Wirkstoffen aus nicht mehr verwendbaren Medikamenten am Beispiel
des Anti-AIDS-Virostatikums AZT.“
Meine Fragen an Sie sind: 1.Gibt es in Ihrem Arbeitsbereich das Anti-HIV-Medikament AZT,
Zidovudin, Retrovir ® in nicht mehr verwertbarer Form (Restbestand, über dem Verfallstermin
usw.), das entsorgt werden müsste? 2.Wo und bei wem werden diese Restbestände gesammelt
bzw. entsorgt? 3. An wen könnte ich mich wenden, um diesen „Abfall“ zu erhalten?
Für Ihre Hilfe wäre ich Ihnen dankbar und würde mich über eine baldige Nachricht sehr
freuen.“
Auf meine 22 Anfragen erhielt ich 17 Antworten. 4 Beantworter schickten mir Retrovir ® -
Restmengen, die anderen, die nicht über Restmengen verfügten, gaben mir Hinweise auf
mögliche Fundorte (Apotheken, Ärzte, Universitätskliniken und Pflegedienste), die ich dar-
aufhin angeschrieben habe. Als Ergebnis meiner Anfragen standen mir nach 4 Wochen fol-
gende Retrovir ® -Restmengen für meine Arbeit zur Verfügung: 40 Kapseln à 250 mg AZT von
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der Medizinischen Hochschule H., 40 Kapseln à 250 mg von der Praxis Dr. M., aus K., 50
Kapseln à 250 mg AZT von der Praxis Dr. U.&F., aus S., 100 Kapseln à 100 mg AZT von der
Praxis Dr. U.&F., aus S., 100 Kapseln à 100 mg AZT von der AIDS-Hilfe S., 30 Kapseln à
100 mg AZT vom Haunerschem Kinderspital, aus M.. In den erhaltenen 360 Kapseln Retro-
vir ® sollten nach den Angaben der Gebrauchsinformation neben 8 unwirksamen pharmazeu-
tischen Hilfsmitteln in unbekannter Menge der Wirkstoff AZT in einer Gesamtmenge von
55,5 g enthalten sein, die im günstigsten Fall aus den Kapseln isoliert werden könnten, wenn
ein praktikabler Weg gefunden würde.
2.2. Geräte und Material, Gefahren und Sicherheit im Zusammenhang mit
der Aufarbeitung von Retrovir ®
Geräte: 2 Bechergläser (250 ml), Gabel, Pinzette, grobes Teesieb, Pulvertrichter, 250 ml Er-
lenmeyerkolben, Pulverflasche, 2 Muffen, 2 Klammern, Hebebühne, 250 ml Heizpilz,
2 Rundkolben, (250 ml), Siedesteine, Schlifffett, Messzylinder, Wasserstrahlpumpe, Saug-
flasche mit Manschette und Glasfritte (D3), Spatel, offene und geschlossene Schmelz-
punktröhrchen, Bunsenbrenner, Kammer für die Dünnschichtchromatographie, Gefrier-
schrank, Rotationsverdampfer, Schmelzpunktapparatur, Soxhlet-Extraktor, UV-Lampe,
Waage.
Material: 1l Ethylacetat (99,5 % BstlNr. 11,002-7, 28.70 DM/l Firma Aldrich), flüssiger
Stickstoff, Retrovir ® Kapseln, Kieselgelplatte mit Fluoreszensindikator (Firma Merck)
Gefahren und Sicherheit: Aus den R- und S-Sätzen zur Sicherheitskennzeichnung von
Chemikalien (nach GefStoff V), die in den Katalogen des Chemikalienhandels (Aldrich, Fluka
und Riedel-de-Haën) aufgeführt sind, folgt, dass man mit AZT und Ethylacetat unter dem Ab-
zug arbeiten, hierbei einen Labormantel, eine Schutzbrille, Handschuhe tragen muss: Auf fol-
gende Gefahren (R-Sätze) ist zu achten und dementsprechende Sicherheitsmaßnahmen (S-
Sätze) sind zu treffen. 3’-Azido-2’,3’-dideoxythymidin (AZT):
R23/24/25: Gift beim Einatmen, Verschlucken, Berühren mit der Hand. S22: Staub nicht ein-
atmen; S23: Gas/Rauch/ Dampf/Aerosol nicht einatmen; S24/25: Berührung mit dem Auge
und der Haut vermeiden.
Ethylacetat:
R11: leicht entzündlich. S16: von Zündquellen fernhalten, S23: Gas, Rauch, Dampf, Aerosol
nicht einatmen, S29: Nicht in die Kanalisation gelangen lassen, S33: Maßnahmen gegen elek-
trostatische Aufladung treffen.
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Retrovir ® -Rückstände aus der Extraktion können als organische Filterrückstände, Ethylace-
tatreste als organisches Lösungsmittel entsorgt werden, falls sie nicht rückdestilliert und wie-
der verwendet werden.
2.3 Isolierung von AZT aus Retrovir ® -Kapseln
Methode A
Die Retrovir ® -Kapseln werden in einem Becher-
glas mit einigen Millilitern flüssigem Stickstoff
übergossen. Die so „schockgefrorenen“ Kapseln
sind spröde und können dann mit einer Gabel
leicht zerstossen werden. Das erhaltene pulvrige
Gemisch wird in Kapselreste und Kapselinhalt
gesiebt. Im nächsten Schritt wird das gewünschte
AZT aus dem Kapselinhalt in zwei Durchgängen
mit Ethylacetat extrahiert. Hierzu füllt man eine
Extraktionshülse (Durchmesser 3,5 cm, Höhe
12 cm) mit maximal 52,3 g Kapselinhalt, der an-
schließend in einem Soxhlet-Extraktor (siehe Fig.
1), zunächst 6 Stunden mit Ethylacetat extrahiert
wird. Über die Heizpilztemperatur wird die Ex-
traktionsgeschwindigkeit so eingestellt, dass in-
nerhalb von ca. 5 min ein Überlauf erfolgt. Nach
Beendigung der Extraktion wird die Hülse, die
möglichst wenig Ethylacetat enthalten sollte, mit
einer Pinzette aus dem Extraktor genommen.
Fig. 1 Extraktion des Retovir ® -Kapsel-
inhalts in einem Soxhlet-Extraktor
Der in der Hülse verbliebene Rückstand wird in ein Becherglas überführt, unter dem Abzug
an der Luft gewichtskonstant getrocknet und ausgewogen. Die Extraktionslösung (AZT gelöst
in Ethylacetat) wird auf ca. -20°C gekühlt. Dabei fallen ca. 80 % des gelösten AZT als ein
weisser Niederschlag (Hauptfraktion) aus, der mit einer Glasfritte im Wasserstrahlvakuum
abgesaugt, in ein Becherglas überführt und ebenfalls unter dem Abzug an der Luft gewichts-
konstant getrocknet wird. Aus der im Rotationsverdampfer auf ca. 30 ml konzentrierten Mut-
terlauge, fallen bei ca. -20°C weitere ca. 10 % der extrahierten AZT-Menge aus
(Nachfällung), die abgesaugt, getrocknet und mit der Hauptfraktion vereinigt werden. Die
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nach dem ersten Durchgang gewonnene Gesamtmenge an AZT entspricht bereits 75 - 85 %
der in den Kapsel enthaltenen AZT-Menge. Anschließend wird der an der Luft getrocknete
Extraktionsrückstand aus dem ersten Durchgang nochmals in einem zweiten Durchgang unter
analogen Bedingungen extrahiert. Die Aufarbeitung des Extrakts ergibt weitere ca. 10 % der
zu erwartenden AZT-Menge des Kapselinhalts. Die Ausbeute des ersten Extraktionsdurch-
gangs wird durch die zu extrahierende Menge beeinflusst. Die Gesamtausbeute aus beiden
Extraktionensdurchgängen liegt bei ca. 90 % (siehe Ergebnisse 3.2.).
Methode B
Als Alternative zur Methode A werden die Kapseln zwar auch zerkleinert, aber dann direkt,
ohne Abtrennung der Kapselreste, extrahiert. Das nach der Methode B erhaltene AZT weist
im Vergleich zu dem nach Methode A erhaltenen eine schwache Gelbfärbung auf, ansonsten
führen beide Methoden zu gleichen Ausbeuten an identischem AZT. Nach der Methode B
entfällt zwar der Aufwand für das Sieben, dafür wird aber die zu extrahierende Stoffmenge
um den Anteil der nicht entfernten Kapselreste (ca. 20 % des Retrovir ® -Kapselgewichts) ver-
grössert.
2.4. Reinheitstest des isolierten AZT
Der Schmelzpunkt (Fp.) des isolierten gewichtskonstant getrockneten AZT wird in einer
Büchi-Apparatur bestimmt. Der Fp. der Hauptfraktion (Fp. 119-120°C) entspricht dem Lite-
raturwert (119-121) (vgl. Horwitz et al., 1964). AZT aus der Nachfällung schmilzt etwa 1°C
tiefer als AZT aus der Hauptfraktion, weist aber mit 118°C immer noch einen höheren Fp. als
das AZT auf, welches im Handel von der Firma Aldrich mit einem Fp. von 113°C angeboten
wird. Bei der Kieselgeldünnschichtchromatographie (DC) mit Fluoreszenzindikator wanderte
das isolierte AZT in Ethylacetat als einheitlicher Fleck, der einen Rf-Wert von 0,40 aufweist,
unter der UV-Lampe bei 254 nm detektierbar ist und beim Erhitzen der DC-Platte über dem
Bunsenbrenner als braun-schwarzer Fleck im Sichtbaren erscheint.
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In der Hochdruckflüssigkeitschromatographie
(HPLC), die ebenfalls wie die Elementaranalyse im
Institut für Organische Chemie der Universität
Tübingen durchgeführt wurde, verhält sich das
isolierte AZT identisch mit einer gekauften AZT-
Referenz. An einer RP-7� C18-Säule wird AZT als
wäßrige Lösung aufgetragen und verläßt in Peak I
(siehe Fig. 2) nach einer Retentionszeit von 8,6 min
unter isokratischen Bedingungen (0,05 M
Ammoniumacetat / 30% Methanol) die Säule
(250 x 4 mm).
Fig. 2 HPLC-Chromatogramm von AZT
an einer RP-7� C18-Säule
Die Elementaranalyse bestätigt nochmals die Reinheit der Substanz, da die berechneten und
gefundenen prozentualen Anteile der C, H, N Atome übereinstimmen.
AZT: C10 H13 N5 O4
M = 267 g/mol
% Anteil C H N
berechnet: 44,947 4,90 26,21
gefunden: 45,00 4,94 26,10
3. ERGEBNISSE
3.1. Fundorte für Restmengen des Anti-AIDS-Medikaments Retrovir ®
Für die Versorgung der HIV-positiven Patienten wurde in Deutschland ein dichtes Netz von
Einrichtungen aufgebaut. Allein 138 AIDS-Hilfe Organisationen (vgl. Beißwengen et al.,
1998) bieten ihre Hilfe an. Kliniken, Arztpraxen und Pflegedienste mit dazugehörigen Apo-
theken ermöglichen eine optimale Versorgung der AIDS-Patienten. Die Aussichten über die-
ses gut organisierte Netz von Hilfsstellen Restmengen an Retrovir ® zu finden, schien mir eine
sehr günstige Ausgangslage für die Realisierung meines Forschungsvorhabens zu sein. Hinzu-
kommt, dass gerade in der AIDS-Therapie überdurchschnittlich viele Restmengen an Medi-
kamenten anfallen sollten, da die Therapie durch Unverträglichkeit, Resistenzbildung, Resig-
nation und anderen Gründen häufiger zum Abbruch kommt, als dies bei anderen langwierigen
Krankheiten der Fall ist.
Nach Restmengen von Retrovir ® habe ich zunächst einerseits beim Bundesverband
(Berlin) und 8 von 138 AIDS-Hilfe Organisationen in Deutschland und andererseits bei 12
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von 15 Autoren des Fachbuchs „Die antiretrovirale Behandlung der HIV-Erkrankung“ nach-
gefragt. Auf meine 22 Anfragen erhielt ich von den angeschriebenen AIDS-Hilfe Organisatio-
nen 5 Antworten und eine Retrovir ® -Restmenge. Von den angefragten Buchautoren antwor-
teten alle. Einige beurteilten mein Vorhaben sehr positiv, 4 überließen mir Restmengen an
Retrovir ® , andere teilten mir ebenso wie die AIDS-Hilfe Organisationen Adressen von Apo-
theken, Ärzten, Pflegediensten, Entsorgungsfirmen und den Hersteller (GlaxoWellcome) als
mögliche Bezugsquellen für Retrovir ® -Restmengen mit, von denen ich 46 angeschrieben und
37 Antworten erhalten habe. Vom Hersteller GlaxoWellcome erhielt ich telefonisch über-
raschenderweise die Antwort, dass es in Deutschland keine Restmengen gibt. Die Auswertung
der Antworten ergab, dass die Entsorgung von Retrovir ® -Restmengen auf sehr unterschied-
lichen Wegen, aber nach keinem leicht erkennbaren System erfolgt und sicherlich effektiver
organisiert werden müsste. Bei der überwiegenden Zahl der Beantworter fielen keine Rest-
mengen an Retrovir ® an, da sie nicht unmittelbar mit dem Medikament arbeiteten. Wenn
Restmengen anfielen, wurden diese entweder häufig nach Afrika und an Hilfsorganisationen
der Dritten Welt sowie an arme Patienten verschenkt oder ohne spezielle Angabe „weiter
verwendet“, manchmal einer Firma zur Entsorgung übergeben. Von den zwei angeschriebe-
nen Entsorgungsunternehmen erhielt ich keine Antwort.
3.2. Rückgewinnung des Wirkstoffs AZT aus Retrovir ®
Retrovir ® gehört zur Gruppe von Anti-AIDS-Medikamenten, die als Virostatika die Produk-
tion neuer HI-Viren in den gesunden Zellen der HIV-positiven Patienten unterbinden. Retro-
vir ® enthält aufgrund der Angaben der Gebrauchsinformation der Firma Glaxo Wellcome als
Anti-HIV Wirkstoff das Nukleosidanaloga AZT (siehe Fig. 3), das als Feststoff zusammen mit
8 nicht wirksamen, sogenannten pharmazeutischen Hilfstoffen (Maisstärke, mikrokristalline
Cellulose, Poly(0-carboxy-methyl) stärke-Natriumsalz, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandi-
oxid (E 171), Indigocarmin (E 132) und Eisen(II,III)-oxid) in einer Retrovir ® -Kapsel einge-
schlossen ist. Ein HIV-positver Patient muss Retrovir ® täglich über viele Jahre einnehmen, so
dass große Mengen AZT zur Herstellung von Retrovir ® benötigt werden. Der Hersteller, der
Pharmakonzern GlaxoWellcome, bietet Retrovir ® in Packungen mit 40 Kapseln à 250 mg
AZT oder mit 100 Kapseln à 100 mg AZT an. Eine Packung mit 100 Kapseln Retrovir ® , die
insgesamt 10 g AZT enthalten, wird mit einer unverbindlichen Preisempfehlung
(Paulinenapotheke in S.) mit 515 DM angeboten, so dass der AZT-Preis je Gramm bei ca. 55
DM liegt. Der hohe Preis ist sicherlich auch dadurch bedingt, dass die Synthese von AZT, die
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ereits 1964 beschrieben wurde (vgl. Horwitz et al., 1964), sehr aufwendig ist und nur vom
Fachmann durchgeführt werden kann. Im Chemikalienhandel wird die Reinsubstanz AZT
überraschenderweise noch wesentlich teurer angeboten, so dass AZT zu den extrem teuren
Feinchemikalien zählt (siehe Fig. 4).
Fig.3 Strukturformel von AZT Fig. 4 Handelspreise für AZT
Der ausgearbeitete, einfache Weg zur Isolierung von AZT aus Retrovir ® basiert auf Ergebnis-
sen folgender Voruntersuchungen. Zunächst wurde die Löslichkeit des Kapselinhalts in ver-
schiedenen Lösungsmitteln qualitativ bestimmt. Hierzu wurde der Inhalt jeweils einer Retro-
vir ® -Kapsel aus einer Packung mit gültigem oder einer mit abgelaufenem Haltbarkeitsdatum
in 1 ml Wasser, Methanol, Ethanol, Ethylacetat oder Chloroform suspendiert. Von dem Sus-
pensionsüberstand wurden bei Raumtemperatur und bei 50°C Aliquots mit Hilfe der Dünn-
schichtchromatographie (DC) untersucht. Hierbei zeigte sich, dass AZT in Ethylacetat mit
einem Rf-Wert von 0,40 wandert, während die abzutrennenden Begleitstoffe an der Auftrage-
stelle zurückblieben. Als einziger Bestandteil des Kapselinhalts löschte AZT unter der UV-
Lampe bei 254 nm die Fluoreszenz und konnte somit als schwarzer Fleck sehr gut detektiert
werden, während, die an der Auftragestelle zurückbleibenden Begleitstoffe, nur unter der UV-
Lampe bei 366 nm weißlich fluoreszierten. Beim Erhitzen der getrockneten Dünnschichtplatte
verfärbte sich der AZT-Fleck sowie die Begleitstoffe an der Auftragestelle braun-schwarz, da
der Zuckerrest des AZT-Moleküls bzw. die Polysaccharide aus den Begleitstoffen
(Maisstärke, Zellulose, Poly(O-carboxymethylstärke)) in der Hitze verkohlten. Die Löslich-
keitsunterschiede ergaben, dass sich AZT sowohl in Ethanol als auch in Ethylacetat in der
Wärme gut, dagegen in der Kälte schlecht löste, während die Begleitstoffe in beiden Lösungs-
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mitteln wesentlich schlechter oder überhaupt nicht gelöst wurden, so dass beide Lösungsmittel
für eine Extraktion von AZT aus Retrovir ® -Kapseln in Frage kamen. Außerdem zeigte sich,
dass der Inhalt aus Kapseln vor und nach dem Haltbarkeitsdatum im DC keine Unterschiede
erkennen liessen, so dass die Kapseln gemeinsam aufgearbeitet werden konnten. Als Extrak-
tionsmittel wurde Ethylacetat verwendet, das eine niedrigere Siedetemperatur als Ethanol
aufweist, so dass die thermische Belastung für AZT bei einer kontinuierlichen Extraktion über
mehrere Stunden mit Ethylacetat geringer ist als bei der Verwendung von Ethanol. Außerdem
war Ethylacetat mit ca. 30 DM/l im Vergleich zu Ethanol mit 110 DM/l bei entsprechender
Reinheit (99,5 %) deutlich billiger.
In einer weiteren Versuchsreihe wurde der Inhalt von Retrovir ® -Kapseln mit Ethyl-
acetat 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach jeweils 2,4,6,8 und 12 Stunden wurden Ali-
quots der Lösung entnommen und mit Hilfe der DC untersucht. Hierbei zeigte sich, dass
ausser AZT keine neuen Flecken auftraten, so dass AZT unter den Bedingungen einer 12-
stündigen Extraktion mit Ethylacetat weitgehend stabil bleibt.
Wie die extrahierte AZT-Menge von der Extraktionszeit abhing, wurde so ermittelt,
dass der kontinuierlich, mit Ethylacetat extrahierte Kapselinhalt, jeweils nach 2,4,6,8 und 10
Stunden getrocknet und ausgewogen wurde. Aus der Gewichtsabnahme nach sechsstündiger
Extraktion folgte, dass bis zu 80 % der zu erwartenden AZT-Menge bereits extrahiert waren,
und nach 12 Stunden nur noch eine geringe AZT-Menge im Extaktionsrückstand verblieb.
Aufgrund dieser Ergebnisse wurde die präparative Extraktion von AZT in jeweils 2 Durch-
gängen zu 6 Stunden durchgeführt. Die Ergebnisse der präparativen Extraktion von 316
Retrovir ® -Kapseln, die in 3 Ansätzen (2 x nach Methode A, 1 x nach Methode B) erfolgte,
sind in Tab.2 zusammengefaßt.
Tab.2: Bedingungen und Ergebnisse der Extraktion von AZT aus dem Kaspelinhalt
von Retrovir ® durch eine zweimalige sechsstündige Extraktion mit jeweils 200 ml Ethylacetat
in einer Soxhlet-Apparatur.
RETROVIR ® -KAPSELN EXTRAKTION
Anzahl
(Typ a) Gewicht Inhalt AZT Anteil
)
b) Methode Rückstand in
A/B der Hülse d)
AZT isoliert
aus Extrakt
in g in g in % in g in % in g in g in%
50(II) 13,6 11,2 81,9 5,0 37 A 6,4 4,6 91,0
232(I,II) 65,0 52,3 80,5 24,3 37 A 28,6 21,9 90,0
34(I) 16,9 16,9 c) 100,0 c) 8,5 47 B 7,5 7,7 90,6
a) Typ I: Kapseln à 250 mg; II: Kapseln à 100 mg b) ermittelt aus den Herstellerangabe
c) ohne Trennung von Kapsel und Kapselinhalt d) nach dem zweiten Extraktionsdurchgang
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Hierbei zeigte sich aus dem Gewichtsverlust des Hülseninhalts (Extraktionsrückstand), dass
nach dem zweiten Extraktionsdurchlauf 90 % der zu erwartenden AZT-Menge extrahiert wa-
ren. Das Ergebnis wurde mit Hilfe der DC überprüft (vgl. Fig.5).
Fig. 5 Dünnschichtchromatographie des isolier-
ten AZT (Bahn 1), des Rückstand der Extraktion
des Retrovir ® -Kapselinhalts(Bahn 2), sowie der
Mutterlauge des Ethylacetatextrakts (Bahn 3).
Das Chromatogramm K zeigt die eingezeichne-
ten, UV-sichtbaren (AZT, Rf 0,40), H die in der
Hitze auftretenden Flecken (AZT und Begleit-
stoffe am Ursprung).
Die Dünnschichtplatte zeigte, dass der Niederschlag aus dem Extrakt (Bahn 1) nur AZT ent-
hielt. Der Extraktionsrückstand (Bahn 2) enthielt nur noch Spuren von AZT, aber deutlich die
am Ursprung zurückbleibenden Begleitstoffe. In der Mutterlauge (Bahn 3) waren AZT und
eine langsamer wandernde Verunreinigung aber keine Begleitstoffe enthalten. Aus dem Ethyl-
acetatextrakt fielen bereits etwa 80 % des gelösten AZT beim Abkühlen auf -20°C aus
(Hauptfraktion), während weitere 10 % (Nachfällung) aus der konzentrierten, auf -20°C ge-
kühlten Mutterlauge erhalten wurden.
Im Endergebnis konnten aus den 316 Retrovir ® -Kapseln 34 g (90 %) der zu erwarten-
den 38 g AZT in analysenreiner Form erhalten werden mit einem Handelswert von
34.000 DM, wenn man die Grammpreise des Chemikalienhandels (~ 1000 DM) (vgl. Fig.4)
zugrundelegt. Das AZT habe ich dem Institut für Organische Chemie der Universität Tübin-
gen für weitere Forschungsarbeiten überlassen. Es ist sicherlich kaum vorstellbar, dass 34.000
DM für 34 g AZT bezahlt werden, wenn 316 Retrovir ® -Kapseln, in denen 38 g AZT
„verpackt“ sind, bereits für ca. 2000 DM in den Apotheken erhältlich sind.
Als Fazit meiner Arbeit sehe ich (siehe Fig.5), dass die Rückgewinnung von AZT aus
Retrovir ® auf dem von mir aufgezeigten Weg sicherlich wesentlich kostengünstiger als eine
Neusynthese von AZT ist und somit eine realistische Alternative zur Synthese darstellt.
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4. DISKUSSION
Fig.5 Sarah mit ihrem isolierten AZT
Die Rückgewinnung von AZT aus Retrovir ® ist ein Beispiel, das überzeugend und vermutlich
auch mit zum ersten Mal zeigt, dass eine Aufarbeitung von Medikamentenresten eine loh-
nenswerte Alternative zur Synthese des darin enthaltenen Wirkstoffes sein kann. Der so er-
haltene Wirkstoff könnte wieder zu Medikamenten verarbeitet werden, wobei allerdings
strenge gesetzliche Auflagen zu erfüllen sind. Außerdem wäre die Verwendung des isolierten
Wirkstoffes als Ausgangsmaterial zur Synthese von neuen Wirkstoffen denkbar. Nach dem
von mir ausgearbeiteten Verfahren können sicherlich noch weitere Nucleosidanaloga, die in
anderen Anti-AIDS Medikamenten enthalten sind, isoliert werden, zum Beispiel Zalcitabin
aus Hivid ® , Lamivudin aus Epivir ® , Didanosin aus Videx ® und Stavudin aus Zerit ® (vgl.
Mauss, St., 1999). Eine Rückgewinnung ist allgemein nur dann lohnenswert, wenn der zu
isolierende Wirkstoff, wie im Falle der Nukleosidanaloga, zu den wertvollen, aufwendig zu
synthetisierenden Feinchemikalien zählt. Ausserdem sollte er für eine Isolierung ausreichend
stabil sein und von den jeweils zugesetzten pharmazeutischen Hilfsstoffen quantitativ mit
einem vertretbaren Aufwand befreit werden können. Bei der riesigen Zahl von teuren Medi-
kamenten gibt es sicherlich zahlreiche Wirkstoffe, deren Rückgewinnung erstrebenswert wäre.
Eine denkbare industrielle Rückgewinnung von Wirkstoffen sollte meiner Ansicht
nach grundsätzlich nicht an chemischen Schwierigkeiten scheitern, sondern ist derzeit vor
allem dadurch erschwert, dass das Sammeln der Restmengen an Arzneimitteln nicht optimal
organisiert ist oder nicht konsequent vollzogen wird. Vermutlich ist bisher noch keine Firma
an einer Rückgewinnung von Wirkstoffen interessiert, weil es an überzeugenden Beispielen
fehlt. Für den Fall, dass man die Restmengen an Arzneimitteln effektiver sammeln will, um
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sie als Wertstoff zu verwerten, schlage ich die Einführung einer Art Medikamentenpfand oder
Rückkaufvergütung vor, die den Sammlern, ähnlich wie beim Flaschenpfand, von den Sam-
melstellen (Apotheken) auszuzahlen wäre. Ich bin überzeugt, dass bei einer solchen Vergü-
tung Restmengen von Medikamenten zum Vorschein kommen, die zur Zeit leider möglicher-
weise aus Unkenntnis oder Verantwortungslosigkeit über die Haushalte in der Kanalisation
oder über den Restmüll auf Deponien „verschwinden“. Ich würde mich freuen, wenn durch
meine Forschungsarbeit „der Stein ins Rollen gebracht werden würde“, denn der sorgfältige
Umgang mit unseren Ressourcen sollte allen Beteiligten ein Anliegen sein.
5. LITERATURVERZEICHNIS
1. Adams, O., Mauss, St.: Antiretrovirale Wirkmechanismen und zukünftige Entwicklung,
in DIE ANTIRETROVIRALE BEHANDLUNG DER HIV-ERKRANKUNG, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart, S.14 - 32 (1999)
2. Beißwengen, K. -D., Höpfner, C.: AIDS-Hilfe Organisationen in Deutschland, in HIV
AIDS HEUTIGER WISSENSSTAND, Deutsche AIDS-Hilfe e.V., Berlin, S. 42 - 51
(1998).
3. Fischl, M.A.: Zidovudine, in AIDS THERAPY, Churchill Livincstone Verlag, New
York, S. 17 - 31 (1999).
4. Hamouda, O.: Epidemiologie und klinische Epidemiologie, in DIE
ANTIRETROVIRALE BEHANDLUNG DER HIV-ERKRANKUNG, Georg Thieme
Verlag, Stuttgart, S. 4 - 13 (1999).
5. Horwitz, J.P., Chua, J. Noel, M.: Nucleosides. V. The Monomesylates of 1-(2’-Deoxy-
ß-D-lyxofuranosyl)thymine, J. Org. Chem., 29, S. 2076-2078 (1964).
6. Mauss, St.: Interaktionen antiretroviraler Medikamente, in DIE ANTIRETROVIRALE
BEHANDLUNG DER HIV-ERKRANKUNG, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, S. 84
(1999).
6. DANKSAGUNG
An dieser Stelle möchte ich mich zunächst bei allen bedanken, die meine experimentelle Ar-
beit durch Überlassen von Retrovir ® -Restmengen, Chemikalien, Ausleihen von Geräten und
der Bereitstellung eines Arbeitsplatzes ermöglicht haben. Ausserdem möchte ich allen danken,
die mich mit vielen guten Ratschlägen unterstützt haben.
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