Genetische Ursachen epileptischer Enzephalopathien (Zeitschrift für

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Infobox 1: EuroEPINOMICS – Genetics of Rare Epilepsy Syndromes Im Rahmen des EuroEPINOMICS-Programms der European Science Foundation stellt das Projekt „Genetics of Rare Epilepsy Syndromes“ die Genetik seltener Epilepsiesyndrome und epileptischer Epilepsien in den wissenschaftlichen Fokus. Innerhalb dieses Forschungsnetzwerks werden ab Sommer 2011 verschiedene europäische Arbeitsgruppen gemeinsam an der Aufklärung der genetischen Ursachen von seltenen, meist schwer verlaufenden Epilepsien arbeiten. Hierfür stehen durch die verschiedenen Partner alle Methoden der modernen Genetik, einschließlich genomweiter Analysen, zur Verfügung. Eine zentrale Datenbank zur Phänotypisierung soll die Identifizierung neuer Krankheitsentitäten und Genotyp-Phänotyp-Korrelationen ermöglichen. Die Arbeitsgruppe Pädiatrische Epilepsiegenetik der Klinik für Neuropädiatrie in Kiel ist an diesem Projekt beteiligt und steht als Ansprechpartner zur Verfügung. tischen Enzephalopathie auf [11]. Während das Krankheitsbild in der pädiatrischen Epileptologie mittlerweile gut bekannt ist, kann die Diagnosestellung bei Erwachsenen schwierig sein [16]. Die genetische Diagnostik sollte möglichst frühzeitig bei Auftreten der genannten Symptom- und Befundkonstellationen erfolgen, da dies weitere diagnostische Maßnahmen verhindert, eine humangenetische Beratung ermöglicht und durch die Vermeidung provozierender Medikamente (v. a. Lamotrigin, Carbamazepin/Oxcarbazepin und Phenytoin als „Natriumkanalblocker“) sowie den Einsatz spezifisch zugelassener Medikamente (Stiripentol) therapeutische Konsequenzen folgen [25]. Epilepsie mit mentaler Retardierung bei Mädchen: PCDH19 Die Epilepsie mit mentaler Retardierung bei Mädchen wurde erstmals 1971 in einer großen Familie beschrieben („epilepsy with mental retardation limited to females“, EFMR, OMIM #3000888; [17]). Im Jahr 2008 folgten eine weiterführende Charakterisierung des Krankheitsbilds und die Identifikation des zugrunde liegenden Gens [10, 37]. Weibli- 112 | Zeitschrift für Epileptologie 2 · 2011 Leitthema che Familienmitglieder zeigen eine im frühen Kleinkindalter (6 bis 36 Monate) beginnende Epilepsie, die sich häufig zunächst mit Fieberkrämpfen manifestiert. Im Verlauf folgen unterschiedliche generalisierte und fokale Anfallsformen; ebenso finden sich generalisierte und fokale EEG-Veränderungen. Meist kommt es in der Adoleszenz zu einem Sistieren der Epilepsie. Daneben besteht eine Entwicklungsverzögerungunterschiedlichen Ausmaßes, von Lernschwierigkeiten bis hin zur geistigen Behinderung reichend. Bei einem Teil der Patientinnen und einigen männlichen Anlageträgern treten psychiatrische Auffälligkeiten auf. Mithilfe von Kopplungsanalysen wurde EFMR als ein X-chromosomal vererbtes Krankheitsbild identifiziert. In der Folge gelang die Identifikation von PCDH19 als verantwortlichem Gen [10]. Das codierte Protein Protocadherin 19 ist ein Zelladhäsionsprotein, das für Zellkontakte von Neuronen verantwortlich ist. Eine mögliche Erklärung für den ungewöhnlichen X-chromosomalen Erbgang mit männlichen Anlageträgern und weiblichen Betroffenen ist die zelluläre Interferenz: Ein Mosaik mit PCDH19-positiven und -negativen Zellen, bedingt durch die zufällige X-Inaktivierung bei der Frau, scheint für die Zelladhäsion problematischer zu sein als ein einheitliches Muster ausschließlich PCDH19-negativer Zellen bei männlichen Mutationsträgern [8]. Nachfolgend konnten mehrere Arbeiten eine deutliche Ausweitung des phänotypischen Spektrums belegen. Sporadisch auftretende Mutationen und seltene Deletionen führen bei betroffenen Patientinnen zu einem Dravet-ähnlichen Phänotyp. Im Vergleich zum Dravet-Syndrom bestehen ein späterer Beginn der Epilepsie, weniger epileptischen Status und Anfallsfreiheit bei einem Großteil der Patienten im Verlauf [8]. Des Weiteren sind Patientinnen mit Fieberkrämpfen und einer fokalen Epilepsie unter den Merkmalsträgerinnen beschrieben [24]. Die genetische Untersuchung von PCDH19 ist sinnvoll bei Patientinnen mit einem Dravet-ähnlichen Phänotyp ohne SCN1A-Mutation, evtl. auch bei Mädchen mit anderen Epilepsieformen und mentaler Retardierung. Chromosomale Veränderungen Neben den genannten monogenen Erkrankungen sind in den letzten Jahren zunehmend chromosomale Veränderungen wie Translokationen und Mikrodeletionen als Ursache für schwere Epilepsien des Kindesalters identifiziert worden. Diese können bekannte Gene einschließen oder unabhängig auftreten. Gerade bei komplexen Krankheitsbildern mit zusätzlichen Symptomen sollte daher eine entsprechende Diagnostik mithilfe der Chromosomenanalyse und der „array comparative genomic hybridization“ (Array-CGH) erfolgen. Fazit für die Praxis F Schwere, früh beginnende Epilepsien und epileptische Enzephalopathien sind oft genetisch bedingt. Zahlreiche ursächliche Gene konnten in den letzten Jahren identifiziert werden. F Die Identifikation einer genetischen Ursache ermöglicht eine humangenetische Beratung und verhindert weitere invasive Diagnostik. Für einige Krankheitsbilder resultieren auch therapeutische Konsequenzen. F Viele Erkrankungen sind durch eine genetische Heterogenität gekennzeichnet. F Neben „klassischen“, gut charakterisierten Krankheitsbildern wurde für mehrere Gene zuletzt ein erweitertes klinisches Spektrum beschrieben. Diese phänotypische Heterogenität kann die klinische Diagnose erschweren. F Auch chromosomale Veränderungen sind beschrieben und können mithilfe der Chromosomenanalyse und der Array-CGH diagnostiziert werden. F Insbesondere bei behandelbaren Erkrankungen sollte frühzeitig eine genetische Diagnostik erfolgen.
Korrespondenzadresse Dr. S. von Spiczak Klinik für Neuropädiatrie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, und Christian Albrechts Universität Kiel Arnold-Heller-Str. 3 Haus 9, 24105 Kiel s.vonspiczak@pedneuro.uni-kiel.de Interessenkonflikt. Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen. Literatur 1. Amir RE, Van Den Veyver IB, Wan M et al (1999) Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet 23:185–188 2. Ariani F, Hayek G, Rondinella D et al (2008) FOXG1 is responsible for the congenital variant of Rett syndrome. Am J Hum Genet 83:89–93 3. Bok LA, Maurits NM, Willemsen MA et al (2010) The EEG response to pyridoxine-IV neither identifies nor excludes pyridoxine-dependent epilepsy. Epilepsia 51:2406–2411 4. Borgatti R, Zucca C, Cavallini A et al (2004) A novel mutation in KCNQ2 associated with BFNC, drug resistant epilepsy, and mental retardation. Neurology 63:57–65 5. 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