NAVELBINE 20 mg/30 mg Weichkapseln - Bronchialkarzinom ...

FACHINFORMATIONNAVELBINE 20 mg/30 mgWeichkapselnNovember 20051. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTELNAVELBINE 20 mg WeichkapselnNAVELBINE 30 mg Weichkapseln2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNGArzneilich wirksamer Bestandteil:1 Weichkapsel NAVELBINE 20 mg enthält27,70 mg Vinorelbin bis [(R,R)-tartrat]entsprechend 20 mg Vinorelbin.1 Weichkapsel NAVELBINE 30 mg enthält41,55 mg Vinorelbin bis [(R,R)-tartrat]entsprechend 30 mg Vinorelbin.Hilfsstoffe siehe unter 6.1.3. DARREICHUNGSFORMWeichkapselNAVELBINE 20 mg:Hellbraune, ovale Weichkapsel; Aufdruck,,N20‘‘.NAVELBINE 30 mg:Rosafarbene, oblonge Weichkapsel; Aufdruck,,N30‘‘.4. KLINISCHE ANGABEN4.1 Anwendungsgebiete– Zur alleinigen Behandlung des fortgeschrittenennicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms(Stadium III oder IV) bei Patientenin gutem Allgemeinzustand (Karnofsky-Index80 %).– Zur Behandlung des fortgeschrittenen anthrazyklinresistentenMammakarzinomsbei Patientinnen in gutem Allgemeinzustand.4.2 Dosierung,Art und Dauer der AnwendungEs wird empfohlen, die Einnahme von NA-VELBINE Weichkapseln unter Aufsicht einesArztes vorzunehmen, der Erfahrung in derChemotherapie hat.– Die Behandlung ist unter engmaschigerhämatologischer Kontrolle durchzuführen.Gegebenenfalls kann eine toxizitätsbedingteModifizierung der Dosis notwendigsein.– Bei einer klinisch relevanten Verschlechterungder Leberfunktion ist die Dosis zureduzieren.– Bei eingeschränkter Nierenfunktion solltedie Vinorelbin-Gabe nur unter Plasmaspiegelkontrollenund engmaschiger hämatologischerKontrolle erfolgen, auchwenn bisher keine ausreichenden Erfahrungenzur Anwendung bei eingeschränkterNierenfunktion vorliegen.Die maximal zulässige Gesamtdosisvon 120 mg/Woche bei einer Dosierungvon 60 mg/m 2 KOF und von 160 mg/Woche bei einer Dosierung von 80 mg/m 2 KOF sollte auf keinen Fall überschrittenwerden.Für die Monotherapie gilt die folgendeDosierungsempfehlung:Für die ersten drei Anwendungen:60 mg/m 2 Körperoberfläche (KOF) einmalpro Woche.5072-X964 -- NAVELBINE 20 mg/30 mg Weichkapseln -- nTabelle 1:Neutrophilenzahl währendder ersten 3 Anwendungenmit 60 mg/m 2 KOF/Wocheempfohlene Anfangsdosis[mg/m 2 KOF/Woche]für die 4. AnwendungTabelle 2:Neutrophilenzahl nach der4. Anwendung mit80 mg/m 2 KOF/Wocheempfohlene Anfangsdosis[mg/m 2 KOF/Woche] fürdie nächste Anwendung1000Für weitere Anwendungen:Nach der dritten Anwendung wird eine Erhöhungder Dosis auf 80 mg/m 2 Körperoberflächeeinmal pro Woche empfohlen. Ausgenommensind Patienten, bei denen die Neutrophilenzahlwährend der ersten 3 Gabenvon 60 mg/m 2 Körperoberfläche pro Wocheein einziges Mal auf unter 500/mm 3 odermehrmals auf Werte zwischen 500 und1000/mm 3 abfiel.Siehe Tabelle 1.Fällt die Neutrophilenzahl während der geplantenBehandlung mit 80 mg/m 2 KOF/Woche auf Werte unter 500/mm 3 ab, ist dieVerabreichung der nächsten Dosis bis zurErholung des Neutrophilenwertes zu verschiebenund die Dosis für die nächsten3 Anwendungen von 80 auf 60 mg/m 2 KOF/Woche zu reduzieren.Siehe Tabelle 2.Die Dosis kann wieder von 60 auf 80 mg/m 2KOF/Woche erhöht werden, wenn — wie fürdie ersten drei Anwendungen festgelegt —die Neutrophilenzahl nach den letzten 3 Dosenzu 60 mg/m 2 KOF/Woche nicht einmaligunter 500/mm 3 oder nicht mehrmals auf Wertezwischen 500 und 1000/mm 3 abfiel.Bei allen Patienten, auch bei Patienten miteiner Körperoberfläche von 2m 2 sollte dieGesamtdosis niemals 120 mg/Woche bei60 mg/m 2 KOF und 160 mg/Woche bei80 mg/m 2 KOF überschreiten.In klinischen Studien wurden keine relevantenUnterschiede im Ansprechen bei älterenPatienten gefunden, doch kann eine erhöhteEmpfindlichkeit einzelner älterer Patientennicht ausgeschlossen werden.Die Sicherheit und Wirksamkeit von NAVEL-BINE bei Kindern wurde nicht geprüft.NAVELBINE Weichkapseln sind ausschließlichzur oralen Anwendung bestimmt.NAVELBINE Weichkapseln sind unzerkautmit Wasser einzunehmen, am besten zueiner Mahlzeit. Sie sollen sofort geschlucktund nicht gelutscht werden.Im Falle von Erbrechen nach Einnahme vonNAVELBINE Weichkapseln soll für dieseDosis keine Ersatzdosis eingenommen,sondern die Therapie planmäßig mit dernächsten vorgesehenen Dosis fortgesetztwerden. Eine antiemetische Behandlung(z. B. mit Metoclopramid oder oralen 5-HT 3-500 und1000 (einmalig)500 und1000(zweimalig)500(einmalig)80 80 60 601000500 und1000 (einmalig)500 und1000(zweimalig)80 60500(einmalig)Antagonisten) kann das Auftreten von Erbrechenreduzieren.4.3 GegenanzeigenNAVELBINE Weichkapseln dürfen nicht angewendetwerden:– bei bekannter Überempfindlichkeit gegenVinorelbin, andere Vinca-Alkaloide odereinen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels– in der Schwangerschaft– in der Stillzeit– bei Erkrankungen, die die Resorptionstark beeinträchtigen– bei vorangegangener erheblicher Resektionvon Magen oder Dünndarm– bei Neutropenie (1500/mm 3 ), beischweren Infektionen (akut oder innerhalbder letzten 14 Tage) oder bei Thrombozytopenie(100 000/mm 3 )– bei schwerer Leberfunktionsstörung– bei Patienten mit einer Fructose-Intoleranz,da NAVELBINE Weichkapseln Sorbitolenthalten– bei Patienten, die eine Langzeit-SauerstofftherapiebenötigenNAVELBINE kann erbgutschädigend wirken.Männern, die mit NAVELBINE behandeltwerden, wird daher empfohlen, während derBehandlung und bis zu 6 Monate danachkein Kind zu zeugen.4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmenfür die AnwendungWarnhinweiseDie initiale Dosis für die ersten drei Gabenvon 60 mg/m 2 /Woche ist nicht zu überschreiten.Bei einer höheren Dosierung voninitial 80 mg/m 2 /Woche kann es zu erheblichschwerwiegenderen Nebenwirkungen, vorallem neutropenischen Komplikationen wieu. a. neutropenische Sepsis kommen. Siehehierzu: 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung.Hat ein Patient versehentlich eine Weichkapselzerkaut oder gelutscht, soll er den Mundmit Wasser oder vorzugsweise isotoner Natriumchloridlösunggründlich ausspülen.Bei einer Beschädigung der NAVELBINEWeichkapseln hat der austretende flüssigeInhalt bei Kontakt mit Haut, Schleimhaut oderAugen eine Reizwirkung. Beschädigte Kapselndürfen nicht geschluckt werden, sondernsollen zum Arzt oder Apotheker zurück-1

NAVELBINE 20 mg/30 mgWeichkapselnFACHINFORMATIONgebracht werden, damit sie ordnungsgemäßentsorgt werden. Nach Haut- oder Schleimhautkontaktsoll sofort mit viel Wasser odervorzugsweise isotoner Natriumchloridlösunggespült werden.Je nach hämatologischem Status kanneine Reduzierung der Dosis, eine Unterbrechungoder sogar ein Abbruch derTherapie erforderlich sein:Folgende Dosierungsanpassung ist jenach hämatologischem Status erforderlich:• Sinkt die Neutrophilenzahl unter1500/mm 3 oder fällt die Thrombozytenzahlauf Werte zwischen 75 000 und100 000/mm 3 , soll die Therapie bis zur Erholungdes Neutrophilen- und Thrombozytenwertesverschoben werden.• Bezüglich der Dosissteigerung von 60 auf80 mg/m 2 Körperoberfläche (KOF) proWoche nach der dritten Anwendung siehePkt. 4.2.• Kommt es bei der Verabreichung von80 mg/m 2 KOF/Woche einmalig zu einerNeutropenie 500/mm 3 oder mehrmalszu einer Neutropenie zwischen 500 und1000/mm 3 , soll die nächste Gabe nichtnur bis zur Erholung des Neutrophilenwerteszurückgestellt, sondern die Dosisvon 80 auf 60 mg/m 2 KOF/Woche reduziertwerden. Die Dosis kann auch wiedervon 60 auf 80 mg/m 2 KOF/Woche erhöhtwerden; siehe Pkt. 4.2Wurde in klinischen Studien die Behandlungmit 80 mg/m 2 KOF/Woche begonnen, kames vereinzelt zu massiven neutropenischenKomplikationen. Daher wird empfohlen, dieBehandlung mit 60 mg/m 2 KOF/Woche zubeginnen und auf 80 mg/m 2 KOF/Woche zusteigern, wenn die Dosis wie unter Pkt. 4.2beschrieben vertragen wird.Wenn bei einem Patienten Anzeichen einerInfektion auftreten, ist eine sofortige diagnostischeAbklärung erforderlich.Vorsichtsmaßnahmen für die AnwendungWährend der Behandlung sind engmaschigehämatologische Kontrollen erforderlich(vor jeder erneuten Verabreichung Bestimmungvon Hämoglobin, Leukozyten-, Neutrophilen-und Thrombozytenzahl). Außerdemsollen regelmäßig die Leber- und Nierenfunktionsowie die Serumelektrolyte überwachtwerden.Besondere Vorsicht ist bei der Behandlungvon Patienten mit anamnestisch bekannterischämischer Herzerkrankung geboten.Neurologische Untersuchungen (ggf. auchEMG-Kontrollen) sind bei andauernder Behandlungmit NAVELBINE bzw. bei Patientenmit erhöhtem Risiko vorzunehmen.Eine Behandlung mit NAVELBINE soll nichtgleichzeitig mit einer Strahlentherapie erfolgen,wenn die Leber im Bestrahlungsfeldliegt.Bei einer gleichzeitigen Radiatio des Beckens,der Wirbelsäule oder der Röhrenknochenbei Vinorelbin-Gabe ist mit erhöhterMyelotoxizität zu rechnen. Gleiches gilt auchfür eine vorhergehende Bestrahlungsbehandlung(3 Wochen) der genannten Regionen.Dosisanpassung bei eingeschränkter Leber-und Nierenfunktion:Eine Änderung der Dosis bei eingeschränkterNierenfunktion ist aus pharmakologischerSicht nicht erforderlich, da NAVELBI-NE nur zu einem sehr geringen Teil über dieNieren ausgeschieden wird.Bei erheblicher Leberfunktionsstörung solltedie Dosis jedoch reduziert werden. Bei Patientenmit massiven Lebermetastasen wirdempfohlen, die Dosis um 1 / 3 zu reduzierenund die hämatologischen Parameter eng zuüberwachen.Die Dosis kann erst nach der Erholung derNeutrophilen- und Thrombozytenwerte wiedervon 60 mg/m 2 auf 80 mg/m 2 erhöht werden.4.5 Wechselwirkungen mit anderenMitteln und sonstige WechselwirkungenWird NAVELBINE mit anderen Substanzenmit bekannter Knochenmarkstoxizität kombiniert,muss mit einer Verstärkung der myelosuppressivenWirkung gerechnet werden.In Studien mit der Kombination von NAVEL-BINE i.v. und Cisplatin wurden keine pharmakokinetischenWechselwirkungen festgestellt.Allerdings war die Inzidenz einer Granulozytopeniebei kombinierter Anwendungvon Cisplatin und NAVELBINE höher als beieiner Monotherapie mit NAVELBINE.Da CYP3A4 an der Metabolisierung von NA-VELBINE wesentlich beteiligt ist, könnten Induktorenoder Inhibitoren dieses Isoenzymsdie Pharmakokinetik von NAVELBINE verändern.Mitomycin C hat gelegentlich die pulmonaleToxizität anderer Vinca-Alkaloide verstärkt.Bei gleichzeitiger Anwendung von NAVELBI-NE und Mitomycin C ist daher bei Patientenmit allergischer Diathese (Asthma bronchiale,bekannte Allergien) besondere Vorsichtgeboten.Die Pharmakokinetik von NAVELBINE wirddurch die Kombination mit Antiemetika (Metoclopramidoder oraler 5-HT 3-Antagonisten)nicht beeinflusst.Nahrungsmittelinteraktionen: Die Einnahmevon NAVELBINE Weichkapseln zu denMahlzeiten beeinträchtigt die Bioverfügbarkeitnicht.4.6 Schwangerschaft und StillzeitNAVELBINE darf während der Schwangerschaftnicht angewendet werden, da es imTierversuch teratogen und embryoletal wirkte.Frauen im gebärfähigen Alter müssen vorBeginn und während der Therapie mit NA-VELBINE eine sichere Kontrazeption durchführen.Tritt während der Behandlung mitNAVELBINE dennoch eine Schwangerschaftein, so sollte die Möglichkeit einergenetischen Beratung angeboten werden.Vinorelbinbistartrat ist genotoxisch, daherwird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapieeine genetische Beratung empfohlen.Es ist nicht bekannt, ob NAVELBINE in dieMuttermilch übergeht, daher ist vor einer Behandlungmit NAVELBINE abzustillen.4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeitund das Bedienen vonMaschinenEs wurden keine Untersuchungen zur Auswirkungauf die Verkehrstüchtigkeit und dasBedienen von Maschinen durchgeführt.4.8 Nebenwirkungen(Alle Schweregradangaben — G — nachNCI-Klassifikation)Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungenwurde errechnet aus klinischen Prüfungenmit insgesamt 210 Patienten (76 Patientenmit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinomund 134 Patienten mit Mammakarzinom), diedas empfohlene Dosisschema für NAVELBI-NE Weichkapseln (erste drei Gaben 60 mg/m 2 KOF/Woche gefolgt von 80 mg/m 2 KOF/Woche) erhielten.– Hämatologische NebenwirkungenDie Knochenmarkdepression, die vorwiegendzu einer Neutropenie führt, ist derdosisbegrenzende toxische Effekt. Bei24 % der Patienten trat eine G1-2 Neutropenieauf. Eine G3 Neutropenie (Neutrophilenzahlzwischen 1000 und 500/mm 3 )trat bei 19 % der Patienten auf, eine G4Neutropenie (500/mm 3 ) bei 23,8 % derPatienten (bei 2,9 % der Patienten mit Fieberüber 38C). Infektionen traten bei15,2 % der Patienten auf, in 5,2 % derFälle hatten diese einen schweren Verlauf.Es traten bei 5 % der Patienten eine febrileNeutropenie und bei 3,8 % der Patienteneine neutropenische Sepsis auf. In1,2 % der Fälle führten die febrile Neutropeniebzw. die neutropenische Sepsiszum Tode.Eine Anämie war sehr häufig, aber zumeistleicht bis mittelschwer ausgeprägt(69,5% der Patienten mit G1 oder2,4,3 % mit G3 und 0,5 % mit G4).Eine Thrombozytopenie kann auftreten,hat aber selten einen schweren Verlauf(12,9 % der Patienten mit G1 bis 2).– Gastrointestinale NebenwirkungenObstipation (siehe neurologische Nebenwirkungen)Übelkeit (70,5 % G1-2, 8,6 % G3, 0,5 %G4), Erbrechen (52,9 % G1-2, 4,3 % G3,3,3 % G4), Diarrhoe (41,9 % G1-2, 2,9 %G3, 2,4 % G4) und Anorexie (26,7 %G1-2, 4,8 % G3 und 1,0 % G4) wurdenbeobachtet. Eine schwere Symptomatikwurde selten beobachtet und lässt sichdurch eine ergänzende Behandlung (z. B.mit Metoclopramid oder oralen 5-HT 3-Antagonisten)gegen Übelkeit und Erbrechenweiter verringern. Eine Stomatitis tratbei 8,7 % der Patienten auf (G1-2) undwar in der Regel leicht bis mittelschwer.Eine Oesophagitis wurde bei 4,8 % derPatienten (0,5 % der Patienten G3) beobachtet.– Neurologische NebenwirkungenPeripheres Nervensystem:Neurosensorische Störungen waren imAllgemeinen auf den Verlust der tiefenSehnenreflexe (12,4 % der PatientenG1-2) beschränkt und selten von schwererAusprägung. Ein Patient erlitt eine partiellreversible Ataxie (G3).2 5072-X964 -- NAVELBINE 20 mg/30 mg Weichkapseln -- n

FACHINFORMATIONNAVELBINE 20 mg/30 mgWeichkapselnNovember 2005Neuromotorische Störungen wurden bei10,0 % der Patienten (1,0 % der Patientenmit G3) beobachtet.Autonomes Nervensystem:Eine neurologisch bedingte Obstipationtrat bei 11,3 % (10,0 % G1-2) der Patientenauf, ging aber nur selten (bei 1,4 %der Patienten) in einen paralytischen Ileusüber. In einem Fall wurde ein paralytischerIleus mit tödlichem Ausgang berichtet. BeiPatienten mit anamnestisch bekannterObstipationsneigung oder einer begleitendenBehandlung mit Opioiden kannder Einsatz von Laxanzien sinnvoll sein.– HautEine Alopezie kann mit zunehmender Behandlungsdauerin Erscheinung treten.Eine zumeist leichte Alopezie trat bei27,1 % der Patienten auf (G1-2).– sonstige NebenwirkungenUnter der Behandlung mit NAVELBINEWeichkapseln kam es gelegentlich zuMüdigkeit (19,5 % G1-2, 6,7 % G3), Fieber(12,4 % G1-2), Arthralgien einschließlichKieferschmerzen, Myalgien (9,0 %G1-2) sowie Schmerzen einschließlich Tumorschmerzen(5,2 % G1-2).Es kann nicht ausgeschlossen werden,dass folgende Nebenwirkungen, die nachintravenöser Gabe von NAVELBINE oderanderen Vinca-Alkaloiden beobachtet wurden,ebenfalls nach oraler Gabe von NAVEL-BINE auftreten können:– Kardiovaskuläres SystemSelten wurde über kardiale Ischämien(reversible EKG-Veränderungen, Anginapectoris und Myokardinfarkt) berichtet.– Leber/PankreasGelegentlich kam es zu einem vorübergehendenund asymptomatischen Anstiegder Leberenzymwerte. Selten wurde überFälle von Pankreatitis berichtet.– Pulmonale NebenwirkungenWie bei anderen Vinca-Alkaloiden kam esauch in Zusammenhang mit der i.v.-Gabevon NAVELBINE zu Dyspnoe und Bronchospasmen.In seltenen Fällen, vor allemunter einer Kombinationstherapie mit NA-VELBINE i.v. und Mitomycin, entwickeltesich eine interstitielle Pneumopathie.– Peripheres NervensystemGelegentlich kommen Parästhesien vor.– HautSelten kann es unter Vinca-Alkaloiden zugeneralisierten Hautreaktionen kommen.– weitere NebenwirkungenIn Einzelfällen wurden thorakale Schmerzenbeobachtet.In einem Einzelfall wurde nach Vinorelbin-Gabe das Auftreten eines Guillain-Barré-Syndroms beobachtet.Selten wurde über schwere Hyponatriämieberichtet.Sehr selten wurde das Syndrom der gestörtenADH-Sekretion (SIADH) beobachtet.4.9 ÜberdosierungEs ist kein Fall einer Überdosierung mit NA-VELBINE Weichkapseln bekannt geworden,doch kann eine Überdosierung wie bei derBehandlung mit Navelbine Infusionslösung5072-X964 -- NAVELBINE 20 mg/30 mg Weichkapseln -- nzu einer Knochenmarkshypoplasie, eventuellauch zu infektiösen Komplikationen odereinem paralytischen Ileus führen.Da ein spezifisches Antidot nicht bekannt ist,sind bei jeder Überdosierung symptomatischeMaßnahmen angezeigt. Dazu gehören:• Fortlaufende Kontrolle der Vitalzeichenund besonders sorgfältige Überwachungdes Patienten.• Tägliches Blutbild, um die Notwendigkeitvon Transfusionen, der Gabe von Wachstumsfaktorenbzw. einer intensivmedizinischenVersorgung rechtzeitig erkennenund das Infektionsrisiko einschätzen zukönnen.• Maßnahmen zur Vorbeugung und Behandlungeines Ileus.• Überwachung des Kreislaufsystems, Kontrolleder Leberfunktion.Infektiöse Komplikationen können mit Breitbandantibiotikabehandelt werden, ein paralytischerIleus durch Dekompression übereine Sonde.5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-SCHAFTENPharmakotherapeutische Gruppe: Vinca-Alkaloide und Analoga,ATC-Code: L01C A045.1 Pharmakodynamische EigenschaftenNAVELBINE ist ein Zytostatikum aus derGruppe der Vinca-Alkaloide. Vinorelbin, derWirkstoff von NAVELBINE, unterscheidetsich von den anderen Vertretern dieser Substanzgruppedurch einen strukturell verändertenCatharanthin-Anteil im Molekül.Der molekulare Wirkmechanismus von Vinorelbinberuht auf einer Beeinflussung desdynamischen Gleichgewichts des Tubulinsim Mikrotubulussystem der Zelle. Es verhindertdie Polymerisation von Tubulin, wobeies vorzugsweise eine höhere Affinität zu mitotischenMikrotubuli hat. Axonale Mikrotubuliwerden nur bei hoher Wirkstoffkonzentrationbeeinflusst. Die Spiralisierung von Tubulinwird von Vinorelbin in geringerem Maßeinduziert als von Vincristin. Vinorelbin führtzu einer Blockierung der Mitose in der G2/M-Phase, wodurch es in der Interphase oderder darauf folgenden Mitosephase zum Zelltodkommt.In zwei Studien mit insgesamt 223 Patientenkam es zu 8 toxisch bedingten Todesfällenaufgrund von Neutropenie und neutropenischerSepsis. Beide Studien wurden miteiner Dosierung von initial 80 mg/m 2 /Wochedurchgeführt und mussten vorzeitig abgebrochenwerden.5.2 Pharmakokinetische EigenschaftenNAVELBINE wird nach oraler Verabreichungschnell resorbiert. T maxliegt zwischen 1,5 und3 Stunden, das Blutspiegelmaximum (C max)beträgt nach einer Dosis von 80 mg/m 2 Körperoberflächeungefähr 130 ng/ml.Die absolute Bioverfügbarkeit von Vinorelbinbeträgt ca. 40 % und wird durch Einnahmeder Weichkapseln zu den Mahlzeiten nichtbeeinflusst.Orale NAVELBINE-Dosen von 60 und80 mg/m 2 Körperoberfläche führen zu ähnlichenBlutspiegeln wie jeweils 25 und 30 mg/m 2 Körperoberfläche der intravenösen Darreichungsform.Die interindividuelle Variabilität der Wirkstoffexpositionist nach oraler und intravenöserVerabreichung etwa gleich.Der Serumspiegel steigt proportional mit derDosis an.Die mittleren pharmakokinetischen Parameterwurden im Blut ermittelt. Die terminaleHalbwertszeit betrug durchschnittlich38 Stunden. Die Blutclearance war hoch, sieerreichte nahezu den Wert für die Leberdurchblutungund betrug durchschnittlich0,72 l/h/kg (Bereich: 0,32 bis 1,26 l/h/kg),Hierbei war das Verteilungsvolumen imFließgleichgewicht mit durchschnittlich21,2 l/kg (Bereich: 7,5 bis 39,7 l/kg) hochund zeigte eine beträchtliche Gewebeaufnahmean.Die Bindung an Plasmaproteine ist mit13,5 % gering, jedoch erfolgt eine starkeBindung an Blutzellen, besonders Thrombozyten(78 %).Vinorelbin reichert sich im Lungengewebean. In einer Untersuchung an bioptisch gewonnenemMaterial war die Konzentrationim Lungengewebe 300-mal höher als im Serum.Vinorelbin wurde im zentralen Nervensystemnicht nachgewiesen.Vinorelbin wird vorwiegend durch CYP3A4,einer Isoform vom Cytochrom P450 metabolisiert.Alle Metabolite wurden identifiziert,wobei 4-O-Deacetylvinorelbin der einzigeaktive Haupt-Metabolit im Blut ist. Glukuronidierungund Sulfatierung sind an der Metabolisierungvon Vinorelbin nicht beteiligt. Dierenale Ausscheidung von unverändertem Vinorelbinist gering (20 % der Dosis). Vinorelbinund seine Metabolite werden vorwiegendbiliär ausgeschieden. In Urin und Faeceswird hauptsächlich unverändertes Vinorelbingefunden.Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungenauf die Pharmakokinetik von Vinorelbinwurden noch nicht untersucht. Aufgrundder geringen renalen Ausscheidung ist jedochdie Notwendigkeit einer Dosisreduzierungbei Niereninsuffizienz nicht gegeben.Es liegen noch keine Ergebnisse über denEinfluss von Leberfunktionsstörungen aufdie Pharmakokinetik nach Gabe von NAVEL-BINE oral vor. Bei intravenöser Gabe vonNAVELBINE wurde kein bedeutender Einflussgefunden.Eine enge Korrelation zeigte sich zwischenBlutspiegel und Leukozyten- bzw. Neutrophilenabnahme.5.3 Präklinische Daten zur SicherheitKanzerogenitätsstudien und Studien zurLangzeittoxizität ergaben für den Menschenkein besonderes Risiko.Akute und chronische ToxizitätAls Zeichen der Überdosierung kam es beiVersuchstieren zu Haarausfall, Verhaltensanomalien(Erschöpfung, Schläfrigkeit), Lungenschäden,Gewichtsverlust und einermehr oder weniger stark ausgeprägten Knochenmarkshypoplasie.In Untersuchungen zur akuten und chronischenToxizität trat bei mehreren Tierarteneine dosisabhängige Myelotoxizität auf, diesich auf alle Zellen des Knochenmarks erstreckte.Gelegentlich kam es auch zu einer3

NAVELBINE 20 mg/30 mgWeichkapselnFACHINFORMATIONAtrophie der Lymph- und Milzfollikel. HoheDosen führten im Tierversuch zu einem Anstiegder Leberenzyme als Zeichen einer Hepatotoxizität.Hämodynamische Wirkungen wurden beiHunden, die die höchste tolerierbare Dosiserhielten, nicht festgestellt. EKG-Untersuchungenan Hunden zeigten unter Vinorelbinwie bei anderen Vinca-Alkaloiden nur leichteund nicht signifikante Störungen der Erregungsrückbildung.In einer Untersuchung anPrimaten wurden bei wiederholter Gabe vonVinorelbin über 39 Wochen keine Auswirkungenauf das kardiovaskuläre Systemfestgestellt.In der Literatur wurde vereinzelt über kardiovaskuläreEreignisse wie Angina pectorisund Myokardinfarkt unter Behandlung mitVinca-Alkaloiden berichtet.Mutagenes und kanzerogenesPotenzialDie Wirkungen von Vinorelbin am Spindelapparatwährend der Zellteilung können zueiner Fehlverteilung von Chromosomen führen.Vinorelbin induzierte bei i.v.-Gabe imTierversuch Aneuploidien sowie Polyploidien.Es ist davon auszugehen, dass Vinorelbinauch beim Menschen eine mutageneWirkung (Induktion von Aneuploidien) besitzenkann.ReproduktionstoxikologieNAVELBINE erwies sich im Tierversuch anRatte und Kaninchen als embryo-fetoletalund teratogen.Nach peri-postnataler Applikation zeigtesich bei Ratten nach Dosen von 1,0 mg/kgalle drei Tage i.v. appliziert, eine verzögerteGewichtsentwicklung der Nachkommen biszur 7. Lebenswoche.6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN6.1 HilfsstoffeNAVELBINE 20 mg:Ethanol 99,5 %, gereinigtes Wasser, Glycerol,Macrogol 400, Gelatine, Glycerol 85 %,Trockensubstanz aus Sorbitol-Lösung70 %, Eisenoxidhydrat, Titandioxid, mittelkettigeTriglyceride, (3-sn-Phosphatidyl)cholin,Karminsäure, Hypromellose, PropylenglycolNAVELBINE 30 mg:Ethanol 99,5 %, gereinigtes Wasser, Glycerol,Macrogol 400, Gelatine, Glycerol 85 %,Trockensubstanz aus Sorbitol-Lösung70 %, Eisen(III)-oxid, Titandioxid, mittelkettigeTriglyceride, (3-sn-Phosphatidyl)cholin,Karminsäure, Hypromellose, Propylenglycol6.2 InkompatibilitätenKeine6.3 Dauer der Haltbarkeit30 Monate6.4 Besondere LagerungshinweiseBei 2C–8C (im Kühlschrank) in der ungeöffnetenOriginalpackung lagern.6.5 Art und Inhalt des BehältnissesDurchdrückpackung aus PVC/PVDC undAluminiumfolieDie Weichkapseln sind in einer kindergesichertenDurchdrückpackung abgepackt.Originalpackung mit 1 Blister mit 1 WeichkapselOriginalpackung mit 4 Blistern mit je1 Weichkapsel6.6 Hinweise für die Handhabung undEntsorgungHandhabungWie ist die kindergesicherte Packung zu öffnen?1. Durchdrückpackung entlang der schwarzenStrichlinie mit einer Schere aufschneiden2. Entfernen der weichen Plastikfolie3. Durchdrücken der Kapsel durch die AluminiumfolieEntsorgungNicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialiensind entsprechend den nationalenAnforderungen zu entsorgen.7. PHARMAZEUTISCHER UNTER-NEHMERPIERRE FABRE PHARMA GmbHJechtinger Straße 13D-79111 FreiburgTel. 0761/45261-0Fax. 0761/45261-558. ZULASSUNGSNUMMERN50133.00.0050133.01.009. DATUM DER ZULASSUNG18. 08. 200310. STAND DER INFORMATIONNovember 200511. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHTVerschreibungspflichtigDieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessenWirkung in der vorliegenden Darreichungsformin der medizinischen Wissenschaftnicht allgemein bekannt ist. Deshalbhat der pharmazeutische Unternehmer demBundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukteeinen Erfahrungsbericht nach § 49Abs. 6 AMG vorzulegen.Zentrale Anforderung an:BPI Service GmbHFachInfo-ServicePostfach 12 5588322 Aulendorf4 5072-X964 -- NAVELBINE 20 mg/30 mg Weichkapseln -- n