Diagnostik der monoklonalen Gammopathie - Selbsthilfegruppe ...

B E R I C H T 6 8 Seite 8Tabelle 3Einteilung der Kryoglobulinenach BROUET [12]. DieProteinzusammensetzungentscheidet über dieZugehörigkeit zu einer derdrei Kryoglobulintypen.Typ/Häufigkeit Ig-Klasse/-Typ Assoziierte ErkrankungenI IgM Multiples Myelomein monoklonales Ig IgG (IgG 3 , IgG 2 ) WALDENSTRÖMca. 25 % IgA (selten) Chronisch-lymphatische LeukämieBENCE-JONES-ProteineII IgM Autoimmunerkrankungenein mono- und ein (selten zwei) IgG (IgG 3 ) Multiples Myelompolyklonale(s) Ig IgA (selten) M. WALDENSTRÖMca. 25 %Chronisch-lymphatische LeukämieIII IgM-IgG-Komplexe Autoimmunerkrankungenzwei polyklonale Ig IgM-IgG-IgA-Komplexe Virushepatitisca. 50 %Infektiöse Mononukleose, CytomegalieLepraIdiopathischStreng von den Kryoglobulinen zu trennen sind dieKälteagglutinine, bei denen es sich um Autoantikörper(häufig vom Typ IgM) handelt, die sich gegen Erythrozytenrichten und somit eine hämolytische Anämie induzieren.5.6 Diagnose mittels Kriterienund StadieneinteilungUm MGUS und Myelom in Hinblick auf eine Therapievoneinander abzugrenzen, wurden bereits 1975 [13] fürdas Myelom klare Diagnosekriterien von DURIE undSALMON aufgestellt, die später von DURIE [14] weiterentwickeltwurden:Hauptkriterien:1. Plasmazellanteil im Knochenmark > 30 %2. Histologisch gesicherter Myelomnachweisossär oder extraskeletal3. M-Gradient in der Serumelektrophorese mitc(IgG) > 35 g/l, c(IgA) > 20 g/l oder BENCE-JONES-Protein > 1 g/24 hNebenkriterien:4. Knochenmarkinfiltration mit 10-30 %Plasmazellen5. Monoklonale Immunglobuline im Serumund/oder BENCE-JONES-Proteine im Harn,jedoch unter den in den Hauptkriterien genanntenGrenzwerten (siehe unter 3.)6. Osteolyse7. Sekundärer AntikörpermangelGesicherte Diagnose: 1 Hauptkriterium+ 1 Nebenkriterium oder 3 Nebenkriterien,wobei 4. und 5. inkludiert sein müssen.

Seite 9B E R I C H T 6 8StadiumTumorzellmasseKriterienc(Hb) > 100 g/lCalciumkonzentration im Serum normalRadiologisch normales Skelett oder nur ein solitäres im Knochen lokalisiertes PlasmozytomIGeringe monoklonale Immunglobulinkonzentrationen< 0,6 x 10 12 Zellen/m 2 ● IgG < 50 g/l● IgA < 30 g/l● Ausscheidung leichter Ketten im Harn < 4 g/24 hTabelle 4Stadieneinteilung desMultiplen Myelomsnach DURIE und SALMON [13].IIWeder zu Stadium I noch zu Stadium III passendc(Hb) < 85 g/lCalciumkonzentration im Serum erhöhtFortgeschrittene osteolytische KnochenveränderungenIIIHohe monoklonale Immunglobulinkonzentrationen> 1,2 x 10 12 Zellen/m 2 ● IgG > 70 g/l● IgA > 50 g/l● Ausscheidung leichter Ketten im Harn > 12 g/24 hZusatz A: normale NierenfunktionZusatz B: eingeschränkte Nierenfunktion6 Labordiagnostik6.1 Proteindiagnostik in StufenGeringe Wahrscheinlichkeitfür monoklonale GammopathieImmunfixation Serum/24 h-HarnLeichtkettenKein M-GradientHochauflösende Elektrophorese(Agarosegel)Hohe Wahrscheinlichkeitfür monoklonale GammopathieImmunfixation Serum/24 h-HarnIgG/A/M/D/E und LeichtkettenM-Protein > 1,5 g/lImmunfixation 24 h-HarnTurbidimetrie IgG/A/M SerumM-GradientAbbildung 7Übersicht für die Stufendiagnostikder Proteinanalytikbei monoklonaler Gammopathie[15]. Die Elektrophoresefungiert hierbei als Suchtest,die Immunfixation dientder Differenzierung undBestätigung. Als M-Gradient(von monoklonal) wird einschmalbasiges Kurvenmaximumim Densitogrammverstanden.positivImmunfixationIgG/A/M/D/EImmunfixationIgG/A/M und LeichtkettenImmunfixationIgD, IgE, falls notwendignegativArtefaktsucheGespräch mit Kliniker

B E R I C H T 6 8 Seite 106.1.1 Die Serumprotein-Elektrophoreseals SuchtestDie hochauflösende Agarosegel-Elektrophorese giltals Suchtest bei Verdacht auf eine monoklonale Gammopathie[16]. Ihre Beurteilung erfordert Erfahrung und sollteunbedingt visuell vorgenommen werden, da die Interpretationdes Gelmusters bei niedrigkonzentrierten M-Komponentensensitiver als das maschinell erstellte Densitogrammist [16, 17]! Auch die Differenzialdiagnostik gegenüberdem nephrotischen Syndrom, Anämien, Fibrinogenverunreinigungenund auch polyklonalen Gamma-Globulinvermehrungen kann mitunter schwierig sein [18].Siehe hierzu auch bioscientia „Labor Aktuell“ von JANSENaus dem Jahr 2001 [19].Zu- oder Abnahmen der Myelomproteinkonzentrationim Serum ermöglichen, von wenigen Ausnahmen einmalabgesehen, Rückschlüsse auf Tumorzellmassenänderungen.Die Konzentration des M-Proteins ist somit alsVerlaufsanalyt für monoklonale Gammopathien geeignet.Sie wird aus der Gesamtproteinkonzentration und derplanimetrischen Ausmessung (die Integration des Gradientenerfolgt heute elektronisch am Serumprotein-Elektrophoresegerät)des M-Gradienten (das „polyklonale Grundrauschen“muss, falls noch vorhanden, dabei abgezogenwerden!) in der Serumprotein-Elektrophorese [10] ermittelt.Die so berechnete Fläche wird dann ins Verhältnis mitder Gesamtfläche des Kurvenzugs, die wiederum dieSumme aller Serumproteine repräsentiert, gesetzt:c (M-Protein) = c (Gesamtprotein) ·Fläche des M-GradientenGesamtfläche der DensitogrammkurveDie so definierte Konzentration c des M-Proteins wird dann in g/l ausgewiesen.Abbildung 8Serumprotein-Elektrophoresebei Multiplem Myelom. Manfindet einen schmalbasigenGipfel, den so genanntenM-Peak oder M-Gradienten(von monoklonal oder MultiplemMyelom) in der γ-Fraktion.Er entsteht durch diedominierende Immunglobulinsynthesedesjenigen malignenPlasmazellklons, der diephysiologische Antikörperproduktionder gesundenZellen (siehe rechter Teil derγ-Fraktion) verdrängt. BeiBENCE-JONES-Myelomen kannaufgrund der schnellenEliminierung der freien Leichtketten(M r = 22.000, alsofrei filtrierbar) über die Nierenein M-Gradient fehlen. Es kannbei gleichzeitiger Knochenmarksdepressionsogar eineHypogammaglobulinämieexistieren! BENCE-JONES-Proteine lassen sich dann ausdem 24 h-Harn mittelshochauflösender Harnelektrophoresenachweisen.+6.1.2 ImmunfixationDie Immunfixation, bereits 1969 von ALPER undJOHNSON beschrieben [20], hat die Immunelektrophorese,deren Anwendung nicht mehr empfohlen wird [16], praktischvöllig verdrängt. Mit einer Nachweisgrenze von bis zu0,25 g/l gilt die Immunfixation gegenüber der hochauflösendenElektrophorese als sensitiver [21].Die Immunfixaton kann als zweistufiger Prozess betrachtetwerden (Abb. 9), bei dem einer elektrophoretischenTrennung der Proteine im Agarosegel eine Immunpräzipitationin situ durch monospezifische Antiseraschmalbasiger M-GradientP 1 2PPPPP(gegen die Schwer- bzw. Leichtketten) folgt. Nicht präzipiterteProteine werden durch Waschen und Abblotten desGels entfernt. Immunpräzipitate müssen durch Färbung,z. B. mit Säureviolett, sichtbar gemacht werden. Eine elektrophoretischeBahn wird als Referenz für die ordnungsgemäßeTrennung der Proteine mitgeführt. Auf dieser Bahnerfolgt im Gegensatz zum oben beschriebenen Fixationsprinzipkeine Immunreaktion mit Antiseren, sondern eineFixation der aufgetrennten Proteine (nicht Immunkomplexe!)mittels Denaturierung und anschließender Färbung[22].PPPÁPPP

Seite 11B E R I C H T 6 8-+1. Auftragen der Patientenproben2. Elektrophorese aller Bahnenmonoklonales Protein(ungefärbt)1. Auftragen von spezifischenAntiseren gegen IgG/A/M sowiegegen die beiden Leichtkettenklassen2. Inkubation3. WaschenAbbildung 9Arbeitsgang bei der Serumimmunfixation.Man beachte,dass die linke Bahn („SPE“)lediglich eine Trennung mittelsSerumprotein-Elektrophoresedarstellt, d. h. hier erfolgt imGegensatz zu den restlichenfünf Bahnen keine Immunreaktionmit Antiseren. Dieseparierten Proteine werdennach der Trennung nur gefärbt,wobei natürlich alle Serumproteinedurch entsprechendeBanden dargestellt werden,während in den übrigenBahnen nur diejenigen Bandenvisualisiert werden können,die das (spezifische) Antiserum„erkennt“ und zu anfärbarenImmunkomplexen präzipitiert.Die Antiseren für Κ- und λ-Ketten detektieren übrigenssowohl gebundene als auchfreie Leichtketten.PP1. Färben2. InterpretationPPPPBei der Immunfixation gehorcht die Immunpräzipitationder aufgetrennten Immunglobuline bzw. Leichtkettender HEIDELBERGER-Kurve, d. h. bei Antigenüberschuss(wenn große Mengen monoklonalen Proteins vorhandensind) kommt es an der Stelle der erwarteten Bande zu Auslöschphänomenen(Prozonen-Effekt), d. h. die Bande wirdnur andeutungsweise oder gar nicht mehr sichtbar. Dies istbei der Beurteilung von Immunfixationen, die durch erfahreneBeurteiler erfolgen sollte, stets zu beachten.Die Immunfixation ist immer dann indiziert, wenn einvermeintlicher oder tatsächlicher M-Gradient in der Serumprotein-Elektrophoresebeobachtet wird. Sie ist aber auchbei fehlendem M-Peak anzuwenden, wenn der Verdachtauf ein BENCE-JONES- oder auf ein seltenes IgD- oder IgE-Myelom nicht sicher ausgeräumt ist (Abb. 7). Bei einer eindeutigpolyklonalen Vermehrung der Immunglobuline inder Serumprotein-Elektrophorese sollte keine Immunfixationfolgen. Eine einmal durchgeführte Immunfixation sollnicht wiederholt werden, es sei denn, dass sich das Elektrophoresemusterverschoben hat, ein neuer M-Gradientauftaucht oder aber eine Bestätigung für die kompletteRemission nach Therapie erforderlich ist [16].Mit der Immunfixation ist es auch möglich Kryoglobulinezu charakterisieren. Das zu untersuchende Serumdarf während des Transports vom Patienten zum Labor aufgar keinen Fall eine Temperatur von 37 °C unterschreiten!Um dies zu gewährleisten, wird die Probe in einem entsprechendtemperierten Thermogefäß transportiert. Es wird

B E R I C H T 6 8 Seite 12im Labor bei 37 °C zentrifugiert, dann der Überstand abgehoben,dieser über mehrere (bis 7) Tage kryopräzipitiert(Kühlschrank, Eisbad), gereinigt und dann der Immunfixationzugeführt.6.1.3 Nephelometrie undTurbidimetrieUm den Umfang der noch vorhandenen Konzentrationphysiologischer Immunglobuline und damit eine Säuleder Immunabwehr einschätzen zu können, sollte bei Patientenmit monoklonaler Gammopathie stets eine Messungder Ig-Konzentrationen vorgenommen werden. Diese wirdin der Regel durch Turbidimetrie oder Nephelometrie erfolgen.Zur Messung des M-Protein-Konzentration (6.1.1)eignen sich beide Methoden nicht, da Antikörper und Kalibratorenfür das Spektrum „normaler“ Immunglobulineentwickelt wurden, nicht jedoch für monoklonale Immunglobuline,deren antigene Determinanten häufig von denjenigenphysiologischer Immunglobuline abweichen. Dabeikann es dann zur Über- oder Unterschätzung der eigentlichenM-Protein-Konzentration kommen [16, 17].6.1.4 BENCE-JONES-Proteineund ihre DiagnostikAufgrund ihrer Nierengängigkeit (relative MolekülmasseM r = 22.000) lassen sich monoklonale Leichtkettenim Harn nachweisen, sobald die tubuläre Rückresorptionskapazitäterschöpft ist. Freie Leichtketten besitzen die Tendenz,mit sich selbst Bindungen einzugehen, wobei Dimere(Abb. 10) oder in seltenen Fällen auch Oligomere (z. B.Tetramere) entstehen können.Bei allen Patienten mit einer monoklonalen Gammopathiesollte initial eine Immunfixation und eine Elektrophoreseaus 24 h-Harn erfolgen, der zuvor aufkonzentriertwurde (Faktor 100-150) [23]. Besteht auch nur ein Verdachtauf ein Multiples Myelom, einen M. WALDEN-STRÖM, eine primäre Amyloidose oder Schwerkettenerkrankungen,so ist ebenfalls gleichermaßen vorzugehen.Dies gilt auch, wenn in der Serumprotein-Elektrophoresekein M-Gradient oder sogar eine Hypogammaglobulinämiezu beobachten ist (Nierengängigkeit von Leichtketten!)sowie bei negativem Proteinfeld im Harn-Teststreifen [15](sie zeigen BENCE-JONES-Proteine nicht an!). Die Bestimmungder M-Protein-Konzentration im Harn erfolgt analogderjenigen im Serum (siehe Gleichung in 6.1.1), wobei ihrjetzt natürlich eine Harnprotein-Elektrophorese und eineGesamtproteinbestimmung im 24 h-Harn zugrunde liegenmuss.Leichtketten sind nephrotoxisch, daher ist eine Kontrolleder Nierenfunktion bei Verdacht auf monoklonaleGammopathie unumgänglich [24], zumal eine Nierenschädigungmit einer schlechteren Prognose korreliert. Nebender Creatininbestimmung im Serum, der Ermittlung derCreatinin-Clearance, und der quantitativen Erfassungder Harnproteine mittels Nephelometrie/Turbidimetrie istdie SDS-Polyacrylamidgel-Elelektrophorese (SDS-PAGE) des Harns ein probates Mittel, um eine Proteinuriequalitativ zu erfassen (Abb. 10). Anhand der Proteinmusterkann auch entschieden werden, ob einerseits eine glomeruläreund/oder tubuläre –, andererseits ob eine selektive(Ausscheidung von Albumin, keine Ausscheidung von Immunglobulinen)oder unselektive Proteinurie (mit Ausscheidungvon Immunglobulinen) vorliegt. Alternativ zurPolyacrylamidgel-Elelektrophorese kann ein Agarosegelgenutzt werden (SDS-AGE). Die SDS-AGE-Methode hat beieiner der Harnimmunfixation ähnlichen Sensitivität fürBENCE-JONES-Proteine von 97 % den Vorteil, dass eineAufkonzentrierung des Harns vor der elektrophoretischenTrennung entfällt [25].Abbildung 10Da das Proteinfeld des Teststreifens(„Harnstatus“)freie Leichtketten eines MultiplemMyeloms nicht erfasst, sindandere Methoden der Detektionvon BENCE-JONES-Proteinennotwendig. Die SDS-Polyacrylamidgel-Elektrophoreseerlaubtden qualitativen Nachweis derfreien Leichtketten, die mitunterals Dimere oder sogar in seltenenFällen als Tetramere auftretenkönnen. Die Abbildung zeigt dierelative Lage der Banden zumAlbumin bzw. Transferrin, wobeieine genaue Maßstabstreuehier jedoch nicht gegeben ist.-+Marker, Proteinemit bekannterrelativerMolekülmasse150.000100.00075.00050.00035.00015.000SelektiveglomeruläreProteinurie80.000Transferrin69.000Albumin22.000BJPPP44.000Monomer des BENCE-JONES-Proteins (freie Leichtketten)PPPBJP-Dimer22.000BJPMultiples MyelomV LPleichte KetteH 3 N + COO -C L

Seite 13B E R I C H T 6 86.2 Empfehlungen zurVerlaufsanalytikEin einmal detektiertes M-Protein sollte bei behandeltenPatienten mit Multiplem Myelom, M. WALDEN-STRÖM, Schwerkettenkrankheit oder primärer Amyloidosemittels hochauflösender Elektrophorese im Serumund/oder Harn alle 1 bis 2 Monate kontrolliert werden.Patienten mit MGUS werden in Intervallen von 1 Jahr aufdie gleiche Weise beobachtet [16]. Wichtig für die Verlaufsbeurteilungsind neben der Proteinanalytik [9]:●●●●●●Calcium (Hypercalcämie)Blutbild (Anämie, Thrombozytenaggregation,Plasmazell-Leukämie)Eisen, Transferrin, Ferritin, Erythropoetin(Anämie, Eisenmangel)CRP (Infektion, Prognosefaktor)Harnstatus/Harnsediment, Creatinin im Serum undCreatinin-Clearance (Nierenschädigung)Gerinnungsstatus (Thrombozytenaggregationsstörung,Komplexbildung mit Faktoren)● 2 -Mikroglobulin (Prognosefaktor, siehe 6.2)●●ggf. Harn- und Blutkultur (Infektionen)ggf. virologische Diagnostik (Infektionen)6.2.1 2 -MikroglobulinDas 2 -Mikroglobulin ist als Leichtkettenbestandteildes HLA-Klasse-I-Antigens (MHC I) auf den Zellmembranenaller kernhaltigen Zellen nachweisbar. Aufgrundseiner relativen Molekülmasse von 11.800 wird es glomerulärfrei filtriert und tubulär resorbiert. Erhöhte Serumkonzentrationenwerden daher auch bei Niereninsuffizienzgemessen, jedoch besitzt 2 -Mikroglobulin daneben unabhängigvon einer bestehenden Nierenfunktionseinschränkungprognostische Signifikanz. Die Serumkonzentrationrepräsentiert eine Gleichgewichtseinstellung zwischenAusscheidungs- und Bildungsrate [4]. Sie liegt bei 0,8-2,4mg/l, ist unabhängig von Geschlecht und Gewicht undsteigt mit dem Alter an (über 60 a gilt ein Referenzbereichvon 3,0 mg/l).Bei allen Erkrankungen, die von einer Aktivierung desImmunsystems begleitet werden, ist die Konzentration des 2 -Mikroglobulins erhöht. Hauptsyntheseort sind Lymphozyten.Daraus ergibt sich, dass auch bei viralen und bakteriellenInfektionen sowie Autoimmunerkrankungen (z. B.rheumatoide Arthritis) mit pathologischen Werten zurechnen ist. 2 -Mikroglobulin ist in Hinblick auf das MultipleMyelom ein Indikator für die Tumorlast und gilt alswichtiger Prognosefaktor, der unabhängig von der Immunglobulinkonzentrationbewertet werden kann. 2 -Mikroglobulin-KonzentrationMittlere Überlebenszeit< 3 mg/l 64 Monate3–5 mg/l 29 MonateTabelle 5 2 -Mikroglobulin-Konzentrationals Prognosefaktor undmittlere Überlebenszeit.> 5 mg/l 11 Monate

B E R I C H T 6 8 Seite 14Die folgende Tabelle zeigt weitere Prognosefaktorenfür das Multiple Myelom auf, wobei hier der Schwerpunktauf labomedizinisch relevante Parameter gelegt wurde.Nicht erwähnt ist daher der prognostisch wichtige Plasmazell-Labeling-Index(PCLI), der den prozentualen Anteilder Myelomzellen in der S-Phase (also DNA-Synthesephase)des Zellzyklus wiedergibt. Seine Bestimmung erfolgtmittels 3 H-Thymidin- oder Bromodeoxyuridin-Einbau.Sie wird routinemäßig nicht durchgeführt. Ein PCLI > 1 %gilt als prognostisch ungünstig.Tabelle 6Prognosefaktoren beimMultiplen Myelom.Prognosefaktor Lebenserwartung länger Lebenserwartung kürzerAllgemeinzustand gut schlechtTumorzellmorphologie gut differenziert schlecht differenziertc(Hämoglobin) in g/l > 100 < 100Thrombozytenzahl in G/l > 150 < 150c(Calcium) in mmol/l < 2,60 > 2,60c(Creatinin) in mol/l < 120 > 120c(Albumin) in g/l > 37 < 37BENCE-JONES-Protein nein jaTumorzellmasse in 10 12 Zellen/m 2 < 1,20 > 1,20Knochenmarkinfiltration in % < 50 > 50CRP normal erhöhtLDH normal erhöht

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B E R I C H T 6 8 Seite 16RegionallaborsLabor BerlinGrabbeallee 3413156 BerlinTelefon (0 30) 48 52 60Telefax (0 30) 48 52 6111Labor Frankfurtim Bürgerhospital Frankfurt e. V.Nibelungenallee 37-4160318 Frankfurt am MainTelefon (0 69) 9 71 25 30Telefax (0 69) 9712 53 10Labor HamburgPapenreye 6322453 HamburgTelefon (0 40) 55 78 10Telefax (0 40) 5 57 81 25Labor IngelheimKonrad-Adenauer-Straße 1755218 IngelheimTelefon (0 61 32) 78 10Telefax (0 61 32) 78 12 14Labor JenaOrlaweg 207743 JenaTelefon (0 36 41) 4 01 30Telefax (0 36 41) 4013 33Labor KaiserslauternMaxstraße 767655 KaiserslauternTelefon (06 31) 4147 00Telefax (06 31) 4147 01Labor KarlsfeldLiebigstraße 1485757 KarlsfeldTelefon (0 8131) 59 40Telefax (0 8131) 5 9 41 09Labor MainzBahnhofplatz 255116 MainzTelefon (0 61 31) 5 76 0810Telefax (0 61 31) 2115 03Labor MoersZum Schürmannsgraben 3047441 MoersTelefon (0 28 41) 10 60Telefax (0 28 41) 10618/35Labor WermsdorfSachsendorfer Straße 15O4779 WermsdorfTelefon (03 43 64) 8 8612/13Telefax (03 43 64) 8 8614/25Labor WiesbadenAukammallee 3365191 WiesbadenTelefon (0611) 4 47 8710Telefax (0611) 4 47 8720Herausgeber:bioscientiaInstitut fürLaboruntersuchungenIngelheimVerantwortlich: Prof. Dr. med. Bernd Heicke,PD Dr. med. Jochen DeckerAutor:Dr. med. Dipl.-Biochem. Markus LinnemannFacharzt für Laboratoriumsmedizinim Bürgerhospital FrankfurtNibelungenallee 37–4160318 Frankfurt am MainRedaktionsassistenz:Nadja Franzen