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www.chronopsychiatrie.at
VorwortWir schreiben den 1. November 2010, den Tag nach derJustierung unserer digitaler und analoger Chronometerentsprechend der mitteleuropäischen Winterzeit. Obwohldie Zeitumstellung ein zweimal jährlich stattfindendes Ritualdarstellt, findet sich jedes Mal wieder ein signifikantesMedienecho. Zeit bedeutet den Menschen etwas. Zeitist spannend, denn Zeit gehört zu uns.Wir sind vollkommen zeitlich organisiert. Nahezu allephysiologischen und psychologischen Funktionen desMenschen oszillieren rhythmisch. Die Dauer der Rhythmenweisen dabei eine ungeheure Spanne auf: Die kürzestender so genannten ultradianen Rhythmen umfassen einePeriodendauer von Millisekunden und kürzer. Die längstenRhythmen nennt man infradiane Rhythmen. Sie dauernwahrscheinlich Jahre, möglicherweise sogar Jahrzehnte.Diese langen Rhythmen entziehen sich verständlicherweisedem Auge der Wissenschaft. Der zentrale Rhythmusaber, um den sich alles dreht, ist der Tagesrhythmus.In den letzten vier Jahrzehnten ist es der Chronobiologiegelungen, zahlreiche biologische Mechanismen, die derzeitlichen Organisation des Organismus zugrunde liegen,zu entlarven. Dieses Wissen erlaubte in der Folge chronomedizinischeImplikationen für Diagnose und Therapie vonErkrankungen.Die Psychopathologie beschreibt seit jeher Destruktionendes Zeiterlebens im Zusammenhang mit dem Auftretenpsychiatrischer Syndrome. Schlafstörungen werden besondereBedeutung für die Diagnostik nicht nur der Depressionzugeschrieben.Die Chronopsychiatrie entwickelte sich schließlich auchaus den klinischen und wissenschaftlichen Erfahrungenmit Licht als Therapie sowie mit therapeutischemSchlafentzug. Chronobiotika, eine neue Gruppe innerhalbder Klassifikation der Psychopharmaka, stellen in diesem
Zusammenhang eine wertvolle Innovation in einer Reihephysikalischer und psychotherapeutischer Methoden in derPsychiatrie dar.Wir freuen uns, mit diesem Booklet das prominente Basiswissenüber Chronopsychiatrie für Mediziner aus diversenFachgebieten präsentieren zu dürfen. Unser Dank gilt inerster Linie den AutorInnen, die sich von der Notwendigkeiteiner komprimierten Darstellung für ein speziellesMedium nicht abhalten ließen und wertvolle Beiträge entwickelten.Weiters ist es uns ein Anliegen, uns beim Teamvon Servier Austria zu bedanken, dessen Unterstützungdie Produktion des Druckwerkes und der konnotiertenWebsite ermöglichte. Abschließend möchten wir unserenDank an Viktoria Tremmel und Andreas Strauss für dieBildrechte ihres Kunstwerkes, an Wolfgang Huf für dasLektorat und den Glossar, an Roberto Grill für das Grafikdesignsowie an Sonja Mak für die Recherche der Bildrechtekommunizieren.Wir wünschen Ihnen, dass Sie beim Lesen die Zeit kurzanhalten können.Michael Lehofer Gerald Pail Siegfried Kasper
ImpressumHerausgeberPrim. Univ. Prof. DDr. Michael Lehofer, Dr. Gerald Pail,O.Univ.Prof. DDr. h.c. Dr. Siegfried KasperOrgeniweg 5, 8010 GrazWebsitewww.chronopsychiatrie.atAutorenUniv. Doz. Dr. Christoph Czermak, Prim. Priv. Doz. Dr. Andreas Erfurth,Univ. Prof. Dr. Birgit Högl, Dr. Wolfgang Huf,O.Univ.Prof. DDr. h.c. Dr. Siegfried Kasper,Prim. Univ. Prof. DDr. Michael Lehofer, Dr. Gerald Pail,Univ. Prof. Dr. Nicole Praschak-Rieder,Priv. Doz. Dr. Michael Saletu, Univ. Prof. Dr. Matthäus WilleitIdee, Konzept, Projektleitung und DesignDr. Gerald Pail, www.geraldpail.comDesign, Layout und Satztordrei, www.tordrei.comLektoratDr. Wolfgang HufRecherche BildrechteUpdate Europe – Gesellschaft für ärztliche FortbildungGmbH, www.update.europe.atFotosistockphoto.comDruckPLOETZ high quality printing, www.ploetz-druck.atStand 1. April 2010ISBN 978-3-200-01837-2
Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung,Verbreitung und Übersetzung, sind vorbehalten. Kein Teildes Werkes darf in irgendeiner Form (durch Druck, Fotokopie,Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftlicheGenehmigung der Herausgeber bzw. des Verlagesreproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systemegespeichert, verarbeitet, vervielfältigt oder verbreitetwerden. Die Wiedergabe aller im Booklet abgebildetenGrafiken erfolgte mit Genehmigung des jeweiligenVerlages. Eine Haftung der Herausgeber, der Autorenoder des Verlages für allfällig unrichtige Angaben oderDruckfehler ist ausgeschlossen. Das Projekt wurde vonvon einem Unrestricted Grant der Firma Servier AustriaGmbH unterstützt.
InhaltsverzeichnisDer Mensch und seine Zeit.Prim. Univ. Prof. DDr. Michael LehoferDie Neurobiologie des melatonergen Systems.Priv. Doz. Dr. Michael SaletuDie Neurobiologie des serotonergen Systems.Univ. Prof. Dr. Matthäus Willeit
Chronobiologie affektiver Erkrankungen.Univ. Doz. Dr. Christoph CzermakSaisonal abhängige Depression und Lichttherapie.Univ. Prof. Dr. Nicole Praschak-RiederSchlaf und Schlafstörung.Univ. Prof. Dr. Birgit Högl
Chronobiotika.Dr. Gerald PailO.Univ.Prof. DDr. h.c. Dr. Siegfried KasperSoziale Rhythmustherapie.Prim. Priv. Doz. Dr. Andreas ErfurthGlossar und Abkürzungen.Dr. Wolfgang Huf, BSc
Der Mensch und seine Zeit
Der Mensch und seine ZeitEinleitungUnsere Lebenszeit ist ein kostbares Gut. Das ergibt sichdaraus, dass sie eine begrenzte Ressource darstellt. JederMensch muss sich die Frage stellen, wem er seineZeit schenkt und wofür er sie verwendet. Die zeitliche Begrenztheitunseres Lebens ist eine beständige Provokation,die verbliebene Zeit intensiv in unserem Sinne zu nutzen.Schließlich müssen wir ja täglich damit rechnen, dass dieserheutige Tag unser letzter sein könnte. Im Umgang mit derZeit zeigt sich die Beziehung, die man zu sich selbst hat.Problematische Zeiten sind unvermeidbar, gehören zum Leben.Sie können dazu genützt werden, das kreative Potentialin uns zu verwirklichen. Problemlösen ist reine Kreativitätund führt zum notwendigen Gefühl der Selbstwirksamkeit.Chronische Probleme sind jedoch nutzlos. Genau besehenist unsere Zeit zu wertvoll, um uns mit unlösbaren Problemenzu beschäftigen. Zeitressourcen werden aber auchdurch stereotype Lebensgestaltung vernichtet. Weil etwasfrüher in meinem Sinne war, muss es mir nicht zwangsläufigheute entsprechen. Wie viel Zeit wird beispielsweise vonwohlhabenden Menschen darin investiert, zu versuchenwohlhabend zu werden. Wenn der Weg das Ziel ist, dannsollte das Ziel am Weg liegen. Es genügt aber nicht, mit demGut der eigenen Zeit sorgfältig und rational umzugehen.Es ist wichtig, zur Fülle seiner eigenen Zeit zu kommen.Das ist allerdings nur dadurch möglich, dass nicht die Begrenzungender eigenen Zeit im Mittelpunkt der Betrachtungliegen, sondern die ungeheuren Möglichkeiten die unsunsere Zeit eröffnet.
Der Mensch und seine ZeitZeit und IdentitätMenschen beginnen bereits in ersten Lebensjahren auf derGrundlage ihrer Lebenserfahrungen und auf Basis ihrer genetischdeterminierten Möglichkeiten, so etwas wie eineichnahe Vorstellung von sich selbst zu entwickeln. DieseVorstellung, aus der wir alle handeln, entsteht aus der Begegnungdes – subjektiven – Ichs mit der Welt und erzeugtdie so genannte Identität. Der Angelpunkt der Identität istein zeitlicher. Die Ahnung, dass es uns gibt, entsteht allerdingsschon viel früher, in der Beziehung zu konkreten anderenMenschen, den primären Bezugspersonen. Das Erlebender Zeit erzeugt eine übergeordnete Relation in uns, die uns– jenseits der interaktionellen Sicherheit – die Sicherheitunserer Existenz vermittelt. Diese Relation vermittelt sich inuns als eigene Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft. Mankann sich die eigene Identität quasi als Flugzeug vorstellen,das durch die Lebenszeit fliegt. Das Flugzeug besteht auseinem Korpus, der Gegenwart, und den Flügeln Vergangenheitund Zukunft. Wir nehmen auf unserem Lebensweg, ungeachtetdessen, dass wir stets Zeit hinter uns lassen underobern, die eigene Zukunft und die eigene Vergangenheitmit. Vergangenheit ist ein biographisches Konstrukt, dasweniger die Repräsentanz der vergangenen Realität alseinen Selbstorganisationsprozess im Gedächtnis abbildet.Auch die Zukunft ist eine Vorstellung. Daher ist auch dieseeine Funktion unseres Gedächtnisses. Die Gegenwart ist untrennbarmit dem Wahrnehmungsprozess verknüpft. Es gibtdaher nur die Gegenwart der Vergangenheit, der Zukunft undder Gegenwart. Wenn diese Vergegenwärtigung in Gefahrist, ist unsere Identität gefährdet.
Der Mensch und seine ZeitZeit und PsychopathologieDie Tatsache, dass das Instrument der Bewältigung desLeidens selbst in Mitleidenschaft gezogen ist, macht psychischeErkrankungen so einzigartig bedrohlich. Bei jederpsychischen Störung ist dementsprechend das Zeiterlebenmit verändert. Bei depressiven Menschen ist mit der Zukunftauch die Zeit blockiert. Die Zeit vergeht beklemmend zäh.Bei manischen Zuständen verrast die Zeit. Man überholtsich quasi selbst. Bei psychotischen Menschen gerät dieZeitstruktur aus den Fugen. Die Ichhaftigkeit der eigenenZeit ist brüchig. Vergangenes, Zukünftiges und Gegenwärtigesvermischt sich und tauscht sich scheinbar randomisiertaus. Die Wahrnehmung ist auf das emotionale Wahrnehmendes wahnhaften Bewältigungsmodus beschränkt. Beiallen diesen Zuständen ist das Kontinuum der Zeit gestört,zumal dieses auf einer funktionalen Wahrnehmung beruht.Im Nachhinein scheint die Zeit der Krankheit teilweise zufehlen. Systemische Therapeuten untersuchten zusätzlichdie Pathologie des Kommunikationsverhaltens bei affektivenund psychotischen Störungen. Sie konnten in Familien vonaffektiv Erkrankten eine von ihnen so genannte diachroneDissoziation feststellen. Dabei sind die einzelnen Kommunikationsbausteinezeitlich derartig lange von einandergetrennt, dass sie anscheinend nichts mehr miteinander zutun haben. Es entsteht eine kühle, von ungelösten Konfliktendurchtränkte Atmosphäre. In Familien von psychotischenMenschen wird eine synchrone Dissoziation beschrieben.Die Gleichzeitigkeit der Kommunikationselemente erzeugteine scheinbare Harmonie. In Wirklichkeit haben die Gesprächspartneraber nichts mit einander zu tun.
Der Mensch und seine ZeitZeit und LebendigkeitKalendarische Zeitstrecken scheinen desto schneller zuvergehen, je älter wir werden. So kann man mitunter denEindruck gewinnen, dass man mit fünfzig die Zeit von Weihnachtenbis Weihnachten kürzer erlebt als in der Kindheitdie Zeit vom Nikolausfest bis Weihnachten. Das bedeutet,dass man zur vermeintlichen Mitte des Lebens quasi bereitsmit einem Fuß im Grab steht. Die erlebte Akzeleration derZeit führt dazu, dass einem während des Lebens die Zeitdavonläuft. Dabei ist es gar nicht so, dass die Jetztzeit füreinen älteren Menschen schneller verläuft als bei einemKind, ganz im Gegenteil. Beim Spielen vergeht die Zeit imFlug. Dagegen erlebt der ältere Mensch die Zeit zwischendem Aufwachen und dem Aufstehen als quälend lang. Esbesteht also eine umgekehrte Proportion zwischen der erlebtenJetztzeit und dem longitudinalen Zeiterleben. DieLangeweile des älteren Menschen ergibt sich daraus, dasser sich für das, was passiert, nicht mehr interessieren kann.Für das spielende Kind ist alles interessant. Der im Bett aufdas Aufstehen Wartende findet nichts Interessantes. Wirverlieren im Verlauf unseres Lebens immer mehr ehrlichesInteresse an den Phänomenen der Welt. Die meisten von unssind ab einem gewissen Zeitpunkt ihres Lebens nicht mehrmit der Untersuchung des Lebens beschäftigt, sondern kategorisierennur mehr in Gut und Böse. Auf diese Weise raubtman sich die eigene Lebenszeit. Als Zeitvertreib bezeichnenwir derartiges wahrnehmungsloses Im-Leben-Stehen. Bleibtdie Frage: warum wollen wir dann lange leben, wenn wir dieLebenszeit nicht dazu nützen, lebendig zu sein?
Der Mensch und seine ZeitZeitmanagementZeitmanagement ist Selbstmanagement. Was ist der Gegenstanddes Managements? Etwa, der Fremdbestimmtheitnoch mehr Raum im Leben zu eröffnen? Die eigene Zeit istetwas sehr Privates. Selbstmanagement soll den Zweck erfüllen,sich selbst besser zu entsprechen. Haste ich durchmein Leben, fragt sich wer mich durch mein Leben jagt: ich?Wer sonst? Die ernsthafte Beantwortung dieser Fragen löstgarantiert die meisten Fragen zum Zeitmanagement. DerRest ist durch banale Richtlinien zu lösen, indem man etwazwischen zwei Terminen Zeitraum lässt, da es sein kann,dass man irgendwann ein Glas Wasser trinken möchte odervielleicht auch ein gegenteiliges Bedürfnis verspürt. Bleibtdie Frage nach der Pünktlichkeit. Unpünktlichkeit scheintein immens resistentes Verhaltensmuster zu sein, obwohljedem, auch dem Unpünktlichen, die Nachteiligkeit diesesVerhaltens klar ist. Tatsache ist, dass es keine unpünktlichenMenschen gibt; es gibt nur pünktlich unpünktliche undpünktlich pünktliche. Die pünktlich pünktlichen sind jene, diedie Zeiträume, die sich für sich vorgesehen haben, optimalnützen, und daher in der Regel pünktlich sind. Überdies sindauch Zwanghafte pünktlich, die gar nicht anders können.Pünktlich unpünktliche Menschen sind keinesfalls immergleich unpünktlich. Sie sind aber bei bestimmten Verabredungenkonstant unpünktlich. Zum Geschäftstermin kommensie etwa immer fünf Minuten zu spät, nach Hause immer einehalbe Stunde. Das lässt verstehen, warum sie unpünktlichsind: Sie können, während sie in der einen Beziehung sind,nicht antizipatorisch mit der nächsten Beziehung Kontaktaufnehmen. Unpünktlichkeit ist eine Beziehungsstörung.
Der Mensch und seine ZeitErfüllte ZeitManchmal gibt es Kontakte mit anderen, während dererman häufig auf die Uhr sieht: Ein Vortrag, eine Einladung,die kein Ende nehmen wollen. Auch die gegenteilige Erfahrungkennt jeder. Dann kann man es kaum fassen, wie spätes schon ist. Letztere Situation ist dann gegeben, wenn wiruns wirklich für etwas interessieren, etwa in einem innigenGespräch. Wenn wir einander oder irgendetwas tief begegnen,dann scheint die Zeit anzuhalten. In diesen Momentenscheint die Ewigkeit in das ständig ablaufende Kontinuumder Zeit einzubrechen. Ewigkeiten kennen per definitionemkeinen Anfang und kein Ende. Nachdem wir uns selbst nichtohne Identität, also ohne uns selbst denken können, sind unserewesentlichsten Determinanten unsere Geburt und unserersicherer Tod. Wir können uns nicht vorstellen, dass dieZeit vor unserer Geburt irgendwann begonnen haben könnteund nach unserem Tod irgendeinmal aufhören könnte. DasEnde der Zeit ist unvorstellbar. Es ist paradox zu glauben,dass es innerhalb einer ewigen Zeitstrecke eine abgegrenzteZeitstrecke geben könnte, die mit vorher und nachherbezeichnet ist. Obwohl wir alle so sehr an unserem Lebenhängen, sind die schönsten Momente jene, in denen wir aufuns vergessen und uns ganz auf die Welt einlassen. UnsereZeit ist keinesfalls dann erfüllt, wenn wir sie abtragen wieeine Pflicht, alle diese durchschnittlich ca. 30000 Tage, diewir zur Verfügung haben. Wir erfüllen unsere Zeit, indem wirdas ständige Begegnungsangebot des Lebens nützen, umam Schluss das eigene Leben nicht nur geführt zu haben,sondern gewiss zu sein: ich habe gelebt.
Prim. Univ. Prof. DDr. Michael LehoferLandesnervenklinik Sigmund FreudGraz
Der Mensch und seine ZeitFazitZeit ist nicht unendlich verfügbar und etwas Kostbares. DieseKostbarkeit zu würdigen ist ein Indikator für die positiveBeziehung, die man zu sich hat. Er kann seine eigene Zeit alseinzigartiges Symbol für sich selbst und alle seine Lebensmöglichkeitenbetrachten. Der Mensch kann jedoch seine Zeitauch externalisieren und sie sogar als Feind betrachten. Verzerrungenund Brüche des Zeiterlebens sind typisch für psychischeStörungen. Aber auch bei der normalen psychischenFunktion ist das Zeiterleben keinesfalls kontinuierlich. Bei interessierterAnteilnahme am Leben reduziert sich die erlebteGeschwindigkeit von Zeit. Damit ergibt sich, dass es möglichist, durch Begegnung der altersbedingten Akzeleration der eigenenZeit entgegenwirken zu können und das eigene Lebenspürbar zu verlängern.
Die Neurobiologie des melatonergen Systems
Das melatonerge SystemEinführungMelatonin (von griech. mela = schwarz; und -tonin von seinerEigenschaft die Hautpigmentierung bei Amphibien zurAggregation von Melanin anzuregen) spielt als hormonellerZeitgeber eine wichtige Rolle in der Chronobiologie undder Synchronisierung zirkadianer Systeme mit dem äußerenHell-Dunkel-Wechsel.Das körpereigene Neurohormon der Zirbeldrüse senktdie Körpertemperatur und hat auch beim Menschen einegeringe antigonadotrope Wirkung, weshalb es früher auchals das ‚Keuschheitshormon’ bezeichnet wurde. IndemMelatonin durch Neutralisierung freier Radikale Zellschädenvermeidet und gleichzeitig auch die Immunantwortstärkt, werden Alterungserscheinungen möglicherweisereduziert (‚Anti-Aging-Effekt’). Melatonin drosselt unserenEnergiehaushalt (‚Hormon des Winterschlafs’) und soll daherauch onkostatisch sein.In diesem Kapitel werden biochemische, anatomische undphysiologische Grundlagen der endogenen Melatoninsekretion,deren Altersabhängigkeit und Wirkung aufdie Schlaf-Wach-Rhythmik sowie andere physiologischeFunktionen aufgezeigt.
Melatonin und sein Syntheseweg aus TryptophanHypothalamusSCNPVNSerotoninSCGß-adreneger RezeptorN-AcetylserotoninAdrenergesBoutonMelatoninMelatonin wird aus der Aminosäure Tryptophan (unter Dunkelbedingungen) über das Zwischenprodukt Serotonin in der Epiphyse synthetisiert.Adaptiert nach Liebmann PM et al. Int Arch Allerg Immunol. 1997.
Neuronaler Stimulationsweg derMelatonin- BiosyntheseCorpus pinealeNucleus paraventricularisNucleus suprachiasmaticusRetinale GanglienzelleGanglion cervicale superiusColumna intermediolateralisNach Belichtungsmesssung in der Retina und Stimulation des zentralen Schrittmacher Nucleus suprachiasmaticus (SCN) über den retinohypothalamischenTrakt erfolgt die Epiphyse-Innervation über das sympathische Ganglion cervicale superius (SCG).
Das melatonerge SystemNeurobiologieDie physiologischen Funktionen des Menschen und nahezualler Lebewesen oszillieren entsprechend der unterschiedlichenAnforderungen im tageszeitlichen Verlauf. Die Periodizitätdieser Funktionen wird in Abhängigkeit von externenund internen Zeitgebern gesteuert und folgt bei Deprivationvon externen Zeitgebern einer Tagesabfolge von durchschnittlich24,2 Stunden. Die als zirkadian bezeichnetenRhythmen werden nicht nur von einzelnen Organsystemengetragen, sondern bei genauer Betrachtung von jeder einzelnenZelle des Organismus aufrechterhalten.Als zentraler Schrittmacher des zirkadianen Sytems dientder Nucleus suprachiasmaticus (SCN), der sich paarig angelegtin der anterioren hypothalamischen Region befindet.Das Kerngebiet erhält direkte Afferenzen vom optischenSystem über den retinohypothalamischen Trakt, dessenGanglienzellen mittels des fotorezeptiven Pigments Melanopsinnicht-visuelle Signale aufnehmen. Die Innervationder Epiphyse erfolgt hauptsächlich über sympathische Nervenendigungenaus dem Ganglion cervicale superius (SCG),die ihren spezifischen Neurotransmitter Noradrenalin indie Blutgefäße der Epiphyse entlassen.Die mit dem SCN somit indirekt in Kontakt stehende Epiphyseund die Hypophyse helfen mit ihren Hormonen Melatoninund ACTH, periphere Uhren (Sklavenoszillatoren)in Gleichtakt mit der Zentraluhr SCN zu bringen. Körperkerntemperaturund Kortisolsekretion sind weitere Markerdes endogenen Rhythmus, der durch den SCN mit dem24-Stunden-Tag synchronisiert wird.
Sensitivität der Melatoninrezeptoren im TagesverlaufhochNachtTagniedrig18 Uhr6 Uhr 18 Uhrverringert physiologisch MT 1 Effekt (Amplitude) MT 2 Effekt (Phasenverschiebung)Die Wirkung von exogenem Melatonin (Annäherung an die physiologische blaue Kurve) erfolgt über MT1 und MT2 Rezeptoren im SCN.Adaptiert nach Kunz D. Medical Tribune 1. 2009.
Das melatonerge SystemRezeptorsystemeDie Kontrolle der Melatoninsynthese erfolgt über Noradrenalin,das nachts durch erhöhte Entladungsraten aus postganglionärensympathischen Nervenfasern freigesetzt wird undan die β-Adrenorezeptoren auf der Pinealozytenmembranbindet. Die Wirkung von Melatonin wird im Wesentlichenüber die G Protein-gekoppelten MT1- und MT2-Rezeptorenvor allem im hypothalamischen Nucleus suprachiasmaticus(SCN), der ‚inneren Uhr’, vermittelt. Der MT1-Rezeptor wirdbei Säugetieren in vielen Hirnarealen, neben dem SCN, inder Retina und Hypophyse, exprimiert. Dies hat zu der Hypothesegeführt, dass vor allem dieser Subtyp einen Großteilder zirkadianen und saisonalen Wirkungen des Melatoninsvermittelt. Die Rezeptorsensitivität ist zirkardian gesteuert– niedrig am Tag, hoch in der Nacht (MT1) beziehungsweiseam frühen Abend und frühen Morgen (MT2). Mit der Stimulationder MT1-Rezeptoren wird die Aktivität der ‚innerenUhr’ gedämpft und damit das Signal zur Schläfrigkeit gegeben.Zusätzlich zu diesem Akuteffekt in der Nacht wirdam folgenden Tag die Feuerrate der SCN-Zellen angeregt.Diese Wirkung ist vergleichbar mit dem Anschubsen einesUhrpendels oder einer Schaukel. Damit wird die abgeflachteAmplitude der zirkardianen Rhythmik verstärkt und die‚innere Uhr’ wieder zum Schwingen gebracht. Mit derStimulation der MT2-Rezeptoren wird der zirkardiane Rhythmusstabilisiert bzw. wieder an den äußeren Tag-Nacht-Wechsel adaptiert.
Entwicklung zirkadianer Rhythmen im SäuglingsalterDie periodische Produktion des Melatonins setzt bei Säuglingen ca. fünf Wochen post partum gleichzeitig mit der Rhythmik desSchlaf-Wach-Wechsels ein.
Das melatonerge SystemPhysiologische Funktion von MelatoninDass Melatonin ausschließlich in der Dunkelheit der Nacht(‚Dunkelhormon’) und damit in der Regel während desSchlafs produziert wird, unterstreicht die Kausalbeziehungzwischen Schlaf und Melatonin. Die periodische Produktiondes Melatonins setzt bei Säuglingen zirka vier bis sechsWochen post partum gleichzeitig mit der Rhythmik desSchlaf-Wach-Wechsels ein. Die Wirkungen des Melatoninsauf den Schlaf sind keine direkte, sondern eine mittelbareFolge der chronobiologischen Wirkung des Schlaf-Aktivitätswechsels,der Melatoninsynthese, der Körperkerntemperaturund anderer Faktoren. Mithilfe thermographischerDarstellung konnte gezeigt werden, dass Melatonin zu einemAbfall der Korperkerntemperatur führt. Mehr als 90%des im Körper vorkommenden Melatonins sind im Darmlokalisiert. Bei einem vermehrten Angebot seiner VorstufeTryptophan oder beim Fasten wird die Melatoninsyntheseim Darm so gesteigert, dass ein Teil des hier produziertenMelatonins auch in die systemische Zirkulation gelangt.Weshalb der Darm so viel Melatonin produziert ist unklar,möglicherweise schützt es aufgrund seiner antioxidativenEigenschaft die intestinale Mukosa vor Irritationen, Infektionenund Entzündungen. Melatonin wird als Radikalfängerdiskutiert. Aktuelle epidemiologische Studien an Personen,die im Rahmen von Schichtarbeit nachts künstlichem Lichtausgesetzt waren, geben zur Vermutung Anlass, dass Lichtüber Melatoninsuppression Krebserkrankungen beeinflussenkann. Melatonin könnte das Turnover-Angebot von normalemBrustgewebe, das maligne transformiert werdenkönnte, senken und daher onkostatisch sein.
Nächtliche Melatonin-Plasmakonzentration (MEL) im Altersverlauf1008060MEL (pg/ml)40200-4 -2Licht aus02 4 6 8 10Stunden5 junge Probanden (25,5 ± 1,3 Jahre) 5 mittelalte Probanden (49,4 ± 5,1 Jahre)Maximale Werte (bis etwa 300 pg/ml) finden sich im frühen Kindesalter, mit zunehmendem Alter sinkt die nächtliche Melatoninproduktion von einerMaximalkonzentration von etwa 60-120 pg/ml bei jungen Erwachsenen auf 20-50 pg/ml bei älteren Menschen ab.Adaptiert nach Mahlberg R et al. Psychoneuroendocrinology. 2006.
Das melatonerge SystemMelatonin im Verlauf des LebensaltersDie nächtliche Plasmakonzentration von Melatonin iststark altersabhängig. Maximale Werte (bis etwa 300 pg/ml) finden sich im frühen Kindesalter, mit zunehmendemAlter sinkt die nächtliche Melatoninproduktion von einerMaximalkonzentration von etwa 60–120 pg/ml beijungen Erwachsenen auf 20–50 pg/ml bei älteren Menschenab. Besonders deutlich ist die Abnahme der Maximalkonzentrationenwährend der Pubertät, weshalbein Zusammenhang mit der Sexualreifung angenommenwird. Aufgrund der Tatsache, dass das Blutvolumen undKörpergewicht bis zur Pubertät erheblich und danachnur noch mäßig zunehmen, fällt die Plasmakonzentrationdes Melatonins ebenso wie die auf die Körpermassebezogene Ausscheidung von 6-OHMS zunächst steil undnach der Pubertät bis zum 20. Lebensjahr nur noch langsamab. Die hohe Konzentration im im frühen Kindesalterunterstreicht die Bedeutung des Melatonins in der Entwicklungzirkadianer Rhythmen, während für die zunehmendeAbnahme im Altersverlauf Verkalkungsprozesse derEpiphyse eine mögliche Ursache sind und ein Zusammenhangmit den im Alter zunehmend auftretenden Schlafstörungenseit Jahren diskutiert wird. Der Zeitpunkt zudem die tägliche Melatoninproduktion einsetzt und dieQuantität des Melatonins unterliegen erheblichen interindividuellenSchwankungen, sind intraindividuell abersehr stabil.
Priv. Doz. Dr. Michael SaletuSchlaflabor RudolfinerhausWien
Das melatonerge SystemFazitDas melatonerge System ist Regler der ‚inneren Uhr’, diealle physiologischen Funktionen im Tag-Nacht-Zyklus steuert.Das Neurohormon der Epiphyse, dessen Synthese imDunkeln stimuliert wird und mit dem Alter abnimmt, hateine zentrale Rolle in der Synchronisation des individuellenzirkadianen Rhythmus mit dem natürlichen 24-Stunden-Rhythmusund somit auch in der Schlafregulation. Eindirektes ‚Schlafhormon’ ist es jedoch nicht.
Neurobiologie des serotonergen Systems
Neurobiologie des serotonergen SystemsSerotonin – eine evolutionäre PerspektiveDie Physiologie von Pflanzen und Tieren zeigt klare jahreszeitlicheAdaptationsprozesse, beispielsweise das Abwerfender Blätter bei Laubbäumen oder der Winterschlaf bei vielenTierarten. Auch bei Menschen, die in gemäßigten oder polarenKlimazonen leben, gibt es jahreszeitliche Schwankungenin vielen körperlichen und psychischen Funktionen. EinGroßteil der Bevölkerung erfährt jahreszeitliche Veränderungenvon Schlafdauer, Essverhalten, Körpergewicht, Energieniveau,sowie Antrieb und Stimmungslage, wenngleichin unterschiedlicher Ausprägung (Kasper et al. 1989). Auchist es eine allgemeine Erfahrung, dass man sich an hellen,sonnigen Tagen oft besser und energiegeladener fühlt als andunklen, wolkenverhangenen Tagen.Indolamine – eine Gruppe von Substanzen zu denen nebendem körpereigenen Schlafhormon Melatonin auch der NeurotransmitterSerotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) gehört– übertragen seit der frühen Evolution Lichtsignale und Informationenüber die Photoperiode in Zellen und Organismen.Diese Rolle der Indolamine als Signalgeber für jahreszeitlicheVeränderungen ist auch beim Menschen erhalten(Wehr et al. 2001). Im Gehirn ist Serotonin maßgeblich ander Regulation von physiologischen und pathologisch verändertenFunktionen wie Antrieb, Stimmung, Impulsivität,Aggression, Suizidalität, Schlaf, oder Essverhalten beteiligt.Diese Serotonin-modulierten Funktionen schwanken mit denJahreszeiten.
Das serotonerge Nervensystem des MenschenRaphekerneDie Raphekerne enthalten alle serotonergen Zellkörper im Gehirn, von dort strahlen serotonerge Axone (Projektionsbahnen)in Gehirn und Rückenmark aus.
Neurobiologie des serotonergen SystemsSerotonin wird in Nervenzellen aus der essentiellen AminosäureTryptophan gebildet. Das Ursprungsgebiet allerserotonergen Neurone im Gehirn sind die im Hirnstamm gelegenenRaphekerne, deren aufsteigende Axone weite Teiledes Mittelhirns und der Großhirnrinde versorgen. AbsteigendeAxone versorgen das Rückenmark und spielen dort einewichtige Rolle in der Schmerzverarbeitung. Serotonin wirdin Vesikeln gespeichert und auf einen elektrischen Depolarisationsreizhin in die Synapse ausgeschüttet. Dort bindetes an spezifische Rezeptoren, die für die vielfältigen modulatorischenWirkungen von Serotonin verantwortlich sind.Serotoninrezeptoren werden in Familien (5-HT1 bis 5-HT7)zusammengefasst. 5-HT3-Rezeptoren sind Ionenkanäle, andereSerotoninrezeptoren sind G-Protein gekoppelte Rezeptorenund aktivieren postsynaptische Second-Messenger-Kaskaden. Kurz nach Ausschüttung wird Serotonin durch denSerotonintransporter wieder in das präsynaptische Neuronzurückgepumpt. Dort wird es gespeichert oder durch die Monoamino-Oxidase(MAO) abgebaut. Ein wichtiger Serotonin-Metabolit ist Melatonin.Serotonerge Dysregulation wird mit einer ganzen Reihe vonpsychiatrischen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht.Am besten ist dieser Zusammenhang für Angsterkrankungenund affektive Störungen belegt. So lässt sich beispielsweisebei remittierten depressiven Patienten durch diätetischenEntzug des Serotonin-Vorläufers Tryptophan ein kurz andauernderdepressiver Rückfall provozieren (Neumeister et al.1997). Weiters wirken fast alle gebräuchlichen Antidepressivadirekt auf den Serotonin-Stoffwechsel (5-HT2-Rezeptoren,Serotonin-Wiederaufnahme, Hemmung der MAO).
Modell einer serotonergen Synapse bei Depression (links)und nach Behandlung (rechts)TPHAADC5-HTDer synaptische Serotoninspiegelist währenddepressiver EpisodenerniedrigtTPHAADC5-HTBlockade des 5-HTT durch SSRIs führt zueiner Erhöhung synaptischer Serotoninspiegel.Mehr Serotonin kann an prä- undpostsynaptische Rezeptoren binden und eineSecond-Messenger-Antwort auslösen5-HT 1A5-HT 2A5-HT 2C5-HT 1A5-HT 1A5-HT 2A5-HT 2C5-HT 1ASerotonintransporterBlockierterSerotonintransporterSerotoninSerotoninrezeptorenTPH Tryptophanhydroxilase, AADC Aromatische-Aminosäuren-Decarboxylase, 5-HT Serotonin, SSRI Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer.
Neurobiologie des serotonergen SystemsDer SerotonintransporterDer Serotonintransporter ist ein Na + /Cl - abhängiger Ionenkanal,der Serotonin aus dem synaptischen Spalt gegen einensteilen Konzentrationsgradienten in das präsynaptische Neuronzurück pumpt. Damit begrenzt er Dauer, Intensität undAusbreitung des serotonergen Signals. Die Bedeutung desSerotonintransporters ergibt sich aus seiner zentralen Rollein der pharmakologischen Behandlung der Depression: Eineselektive Blockade des Serotonintransporters – das Wirkprinzipder Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer(SSRIs) – führt oft zu einer Remission depressiver Symptome.Eine Dysfunktion des Transporters wurde mit einer Reihevon psychiatrischen Symptomen und Erkrankungen wieDepression, Angststörungen, Impulsivität und Suizidalitätassoziiert. Beim Menschen ist die Serotonintransporterdichtein den Raphekernen am höchsten, gefolgt von Hypothalamus,Thalamus, Amygdala, Striatum, Hippocampus, Insulaund präfrontalem Kortex. Außerhalb des Gehirns findet manden Serotonintransporter neben Lunge, Gebärmutter undDarm auch auf Thrombozyten. Ein einziges Gen codiert fürden Transporter in Gehirn und Peripherie, weshalb Transporterstudienan Thrombozyten ein klassisches Forschungsmodellder biologischen Psychiatrie sind.Ein genetischer Polymorphismus (5-HTTLPR; Heils et al.1996) in der Promoter-Region des Serotonintransporter-Genswurde mit affektiven Störungen und Suizidalität assoziiert.Weiters wurde eine Interaktion zwischen diesem Polymorphismus,belastenden Lebensereignissen und dem späterenAuftreten depressiver Erkrankungen beschrieben (Caspi etal. 2003), wobei zuletzt jedoch Zweifel an der Robustheitdieses Befundes aufkamen.
Time-Activity-Kurven der [ 11 C]DASB BindungInjizierte Dosis (nCi/cc)1401201008060402000ThalamusStriatumFrontaler CortexCerebellum20 40 60 80 100 Zeit in Minuten[ 11 C]DASB Positronen-Emissions-Tomographie-Scan und entsprechende Zeit-Aktivitäts-Kurven (Time Activity Curves, TAC)zur Berechnung der Serotonintransporterdichte in verschiedenen Hirnregionen.
Neurobiologie des serotonergen SystemsNeuroimaging des serotonergen SystemsNeue Technologien wie Positronen-Emmisions-Tomographie(PET) und Single-Photonen-Emissions-Computertomographie(SPECT) sowie die Entwicklung entsprechenderRadioliganden, die an spezifische Strukturen im Gehirnwie Serotonintransporter und Serotoninrezeptoren binden,haben unser Verständnis für depressive Erkrankungen unddie Wirkungsweise von Antidepressiva entscheidend erweitert.[ 11 C]DASB, ein radioaktiv markierter SSRI, ist ein selektiverLigand für den Serotonintransporter. Das mit [ 11 C]DASB-PETermittelte Serotonintransporter-Bindungspotential ist einIndex für die Serotonintransporterdichte in einer bestimmtenHirnregion. Die [ 11 C]DASB-PET Technologie ist von großerBedeutung für das Studium der Serotonintransporterdichtebei Gesunden (z.B. im Verlauf der Jahreszeiten) undbei Menschen mit verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen.Dabei sollten natürliche physiologische Einflüsseauf die Serotonintransporterdichte wie Tageslichtdauerund Lebensalter berücksichtigt werden.Ein weiteres Einsatzgebiet für [ 11 C]DASB-PET sind Serotonintransporter-Okkupanzstudien.Man weiß mittlerweile,dass gängige SSRIs im therapeutischen Dosisbereich etwa80 Prozent der Serotonintransporter im Striatum blockieren.Dies ist eine wichtige Richtzahl um die Wirksamkeit einesin Entwicklung befindlichen Antidepressivums abschätzenzu können. Die Abbildung zeigt einen [ 11 C]DASB-PET-Scan eines gesunden Mannes in transversaler Schichtung.Es findet sich eine hohe Aktivitätsanreicherung in denSerotonin-reichen Regionen Thalamus und Striatum.
Serotonintransporter-Funktion bei Patienten mit Herbst-Winterdepressionund bei gesunden ProbandenacTurn-Over (1/min)5004003002001000500bdETYR (%)605040060Abbildung a und bPatienten mit SADGesunde ProbandenAbbildung c und dPatienten mit SAD ohne Ansprechenauf LichttherapiePatienten mit SAD mit gutem Ansprechenauf LichttherapieTurn-Over (1/min)4003002001000VorBLTNachBLTSommerETYR (%)50400VorBLTNachBLTSommerTurn-Over bezeichnet die Anzahl der Zell-einwärts gerichtetenTransportereignisse durch den Transporter proMinute; E TYR ist der durch das biogene Amin Tyramin ausgelösteAuswärtstransport.Adaptiert nach Willeit M et al. Neuropsychopharmacology.2008.
Neurobiologie des serotonergen SystemsSaisonale Rhythmik von Serotonin IWas unterscheidet Patienten mit Herbst-Winterdepressionvon Gesunden? Das Gehirn von Menschen mitWinterdepressionen (SAD) ist offenbar zu effizient beim Abtransportvon Serotonin aus dem synaptischen Spalt. DiesesForschungsergebnis unterstützt nicht nur die derzeit vorherrschendeTheorie über die biochemischen Grundlagen derDepression, sondern es könnte auch wegweisend für die Behandlungdieser Störung sein. Die vorherrschende Theorie derDepression ist, dass Betroffene nicht genug Monoamine (vorallem Serotonin) im synaptischen Spalt haben. Antidepressivawirken indem sie die Wiederaufnahme der Monoamine in dieZelle blockieren. Man weiß nicht, warum die Monoaminspiegelwährend depressiver Episoden niedrig sind. Es könnte sein,dass depressive Menschen weniger Monoamine produzieren,dass sie sie vermehrt abbauen, oder dass sie zu schnell ausdem synaptischen Spalt entfernt werden. An unbehandeltenPatienten mit SAD konnte gezeigt werden, dass letzteres derFall ist: Serotonin wird zu effizient aus dem synaptischen Spaltabtransportiert (Willeit et al. 2008): der thrombozytäre Serotonintransporterpumpt signifikant mehr Serotonin pro Minutein die Zelle zurück als bei Gesunden – ungefähr 350 Transporteim Vergleich zu 200 (Abb. a und b). Bei SAD-Patienten, die nachLichttherapie nicht mehr depressiv sind, normalisiert sich dieAnzahl der Transportereignisse wieder. Bei denen, die nichtauf Licht ansprechen, bleibt der Serotonintransporter ‚hyperaktiv’(Abb. c und d). Diese Ergebnisse zeigen, dass 1. der synaptischeSerotoninspiegel von entscheidender Bedeutung fürdie SAD ist, 2. der Serotonintransporter während depressiverEpisoden ‚hyperaktiv’ ist und 3. Licht die Aktivität des Serotonintransportersmoduliert.
Jahreszeitliche Schwankung der Serotonintransporter-BindungSerotonintransporter-Bindung1,00,90,80,71 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 MonatJahreszeitliche Schwankung der Serotonintransporter-Bindung im Gehirn gesunder Probanden von Jänner (1) bis Dezember (12).Die grau schattierte Fläche zeigt die durchschnittliche Dauer der Sonneneinstrahlung in diesem Zeitraum an.Siehe auch Praschak-Rieder N et al. Arch Gen Psychiatry. 2008.
Neurobiologie des serotonergen SystemsSaisonale Rhythmik von Serotonin IIIn einer Post-Mortem-Studie konnte gezeigt werden, dass dieSerotoninkonzentration im Gehirn im Winter am niedrigstenist (Carlsson et al. 1980). Auch periphere serotonerge Parameterwie der Serotoningehalt in Thrombozyten schwankenmit den Jahreszeiten. Untersuchungen im Jugularvenenblutfanden einen starken Einfluss von Jahreszeit und Sonnenlichtauf den Serotoninumsatz im Gehirn (Lambert et al.2002), wobei das Ausmaß der jahreszeitlichen Schwankunggenetisch mitbedingt sein dürfte. In neueren Untersuchungenan Gesunden wurde mittels Neurorezeptor-Imaging desSerotonintransporters ein physiologischer Mechanismusnachgewiesen, der für die oben erwähnten jahreszeitlichenSchwankungen verantwortlich sein könnte: während derdunklen Jahreszeit sind signifikant mehr Serotonintransporterim Gehirn vorhanden als im Sommer, wobei die Unterschiedebis zu 40% betragen (Praschak-Rieder et al. 2008). Eine Implikationder höheren Transporter-Dichte im Winter ist, dassSerotonin effizienter abtransportiert wird und so Symptomewie Kohlenhydrat-Heißhunger, vermehrtes Schlafbedürfnisund Energielosigkeit entstehen. Diese Erkenntnis ist aucheine mögliche Erklärung für das Auftreten depressiver Phasenbei PatientInnen mit Herbst-Winter Depression (SAD),und dieser Mechanismus könnte auch die therapeutischeWirkung von Licht erklären. Da die Serotonintransporter-Dichte mit zunehmender Sonnenscheindauer in Frühling undSommer abnimmt, führt Licht wahrscheinlich dazu, dass Serotoninlangsamer aus der Synapse entfernt wird, und dassso mehr Serotonin in der Synapse verbleiben kann.
Suizidhäufigkeit und Sonneneinstrahlung in Australien9876SommerAustralien520500480Sonneinstrahlungin Stunden pro TagAnzahl der Suizide1990-19995460444034201 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 MonatDiese Abbildung zeigt die parallele Schwankung von Suizidprävalenz und Dauer der Sonneneinstrahlung in Victoria, Australien. Man beachte dieZunahme der Suizidrate in den Monaten September bis Jänner, also Frühling und Frühsommer der südlichen Hemisphäre.Adaptiert nach Lambert G et al. Am J Psychiatry. 2003.
Neurobiologie des serotonergen SystemsSaisonalität suizidaler HandlungenIn seiner bahnbrechenden empirischen Abhandlung über denSuizid beschrieb Emile Durkheim 1897 erstmals das Vorliegeneiner saisonalen Rhythmik in der Suizidhäufigkeit. Entgegeneiner weit verbreiteten Annahme sind die Jahreszeiten mitder höchsten Suizidrate nicht Herbst oder Winter, sondernFrühling und Frühsommer. Auf der südlichen Hemisphäre istder Suizidgipfel um sechs Monate verschoben (Lambert et al.2003). In tropischen Regionen gibt es keine jahreszeitlicheHäufung der Suizide. Je höher die nördliche (oder südliche)Breite, desto ausgeprägter sind saisonale Schwankungen derSuizidhäufigkeit. Diese jahreszeitliche Schwankung betrifftvor allem ‚harte’ Suizidmethoden, also jene, die meist einenletalen Ausgang haben. Mit zunehmender Verschreibungsdichteantidepressiver Substanzen in gemäßigten Breitenkam es neben einer allgemeinen Reduktion der Suizidrateauch zu einer Abflachung des Suizidgipfels im Frühjahr. Diesist vermutlich auf eine Abnahme depressionsbedingterSuizide zurückzuführen (Sebestyen et al. 2010).Man geht davon aus, dass der saisonalen Schwankung derSuizidhäufigkeit eine parallele Zunahme der Impulsivität zugrundeliegt. Dies wird unter anderem dadurch untermauert,dass auch bei Gewalttaten gegen andere eine saisonaleSchwankung beschrieben wurde. Der zu Grunde liegendeneurobiologische Mechanismus könnte die Abnahme derSerotonintransporter-Bindung im Frühling sein (Praschak-Rieder et al. 2008). Bildgebende Verfahren zeigen nämlich,dass hohe Impulsivitätswerte mit einer niedrigen Serotonintransporter-Bindungeinher gehen, und Post-Mortem-Studienzeigen eine erniedrigte Serotonintransporterdichte im Gehirnvon Suizidopfern.
Univ. Prof. Dr. Matthäus WilleitKlinische Abteilung für Biologische PsychiatrieUniversitätsklinik für Psychiatrie und PsychotherapieMedizinische Universität Wien
Neurobiologie des serotonergen SystemsFazitSerotonin reguliert eine Reihe von körperlichen und psychischenFunktionen, die mit den Jahreszeiten schwanken. Funktionund Dichte des Serotonintransporters, eines zentralen Elementesder serotonergen Transmission, zeigen ebenfalls einedeutliche jahreszeitliche Oszillation, wobei Umgebungslichtvermutlich einen wichtigen Faktor in der Regulation des Serotonintransportersdarstellt. Wichtige somatische (beispielsweiseMelatonin-Ausschüttung, Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse) und psychische (Stimmung, Antrieb, Impulsivität)Parameter werden direkt oder indirekt serotonergreguliert. Saisonale Schwankungen in der serotonergen Neurotransmissionsind daher ein wichtiges physiologisches undpathogenetisches Korrelat für jahreszeitliche Schwankungenkörperlicher und psychischer Funktionen bei Gesunden und beiPatienten mit psychiatrischen Erkrankungen.
Chronobiologie affektiver ErkrankungenChronopsychiatrie
Chronobiologie affektiver ErkrankungenEinführungChronobiologische Rhythmen und ihre Störungen könnenbei psychiatrischen Erkrankungen in verschiedenerHinsicht festgestellt werden. So zeigt sich einerseits beivielen Erkrankungen eine chronobiologische Rhythmik imAuftreten spezifischer Symptome. Andererseits kann esauch zu Abweichungen physiologischer Rhythmen kommen.Davon können auch physiologische Parameter betroffensein, die man bisher noch nicht in einen direkten Zusammenhangmit der jeweiligen Erkrankung gebracht hat.In vielen Fällen ist derzeit noch unklar, welchen Beitragchronobiologische Beobachtungen zur Erfassung der Pathophysiologiepsychiatrischer Erkrankungen leisten können.So könnten chronobiologische Alterationen theoretisch nurindikativ für unterliegende, ursächlich wirkende Prozessesein, oder auch direkt einen Bestandteil der definierendenSymptomatik darstellen, wie zum Beispiel beim saisonalabhängigenAuftreten affektiver Symptome bei seasonalaffective disorder (SAD).Der chronobiologische Forschungsbereich bei psychiatrischenErkrankungen wächst stetig. Hat man früher primärüber chronobiologisches Auftreten verschiedener Symptomeberichtet, so stehen heute chronobiologische Rhythmusverschiebungenin verschiedensten, derzeit noch überwiegendperipher meßbaren Parametern im Brennpunkt. Auch diegenetische und bildgebende Forschung leistet in zunehmendemAusmaß einen bedeutenden Beitrag zum Feld. Obwohlder Großteil der Forschung immer noch auf affektiveErkrankungen fokussiert, gibt es zunehmend auch Studienzu anderen psychiatrische Erkrankungen, wie z.B. Schizophrenieoder Demenz.
Der zentrale Rhythmusgeber im suprachiasmatischen Nukleusretino-hypothalamischeAfferenzserotonergeAfferenzhumoralkoordiniertneuronalEndogene OszillatorenEin Zellverbund im suprachiasmatischen Nukleus im Hypothalamus synchronisiert die verschiedenen endogenen Oszillatoren beim Menschen,unter dem direkten Einfluß von retino-hypothalamischen und serotonergen Afferenzen.
Chronobiologie affektiver ErkrankungenNeurophysiologie zirkadianer SystemeEndogene rhythmische Aktivitäten sind ein Grundcharakteristikumlebender Systeme. Dies zeigt sich unter anderemin zirkadianen Konzentrationsverläufen verschiedensterperipher meßbarer Parameter, wie zum Beispiel der Körpertemperaturund der Plasmakonzentration von Kortisol,aber auch im Verhalten und Fühlen, wie zum Beispiel imzirkadianen Stimmungsverlauf.Als Verursacher rhythmischer Aktivitäten sieht man sogenannteOszillatoren. Darunter versteht man Systemevon Komponenten, die durch interaktionale und zirkuläreProzesse rhythmische Aktivitäten produzieren. Im menschlichenKörper finden sich eine Vielzahl von Oszillatoren,sowohl peripher, wie zum Beispiel in der Leber, als auchzerebral. Der Synchronisation zwischen den verschiedenenOszillatoren kommt dabei eine zentrale Rolle zu, und beipsychiatrischen Erkrankungen kommt es vermutlich zu einerDesynchronisation dieser Oszillatoren.Als zentrales Synchronisationsorgan beim Menschenfungiert ein Zellverbund im suprachiasmatischen Nukleusim Hypothalamus. Dieser erhält zwei wichtige Afferenzen.Einerseits erfährt er eine direkte serotonergeInnervation aus den Raphekernen, andererseits erhält erInformationen über lichtgebundene externe Rhythmen übereine direkte retinohypothalamische Afferenz. Damit kannder zentrale Rhythmusgeber externe Rhythmen, wie zumBeispiel den Tag-Nacht Rhythmus integrieren, und zeigteine deutliche Abhängigkeit zur serotonergen Neurotransmission.Als Efferenzen, unter anderem in die Peripherie,fungieren dabei sowohl humorale als auch neuronale Informationswege.
Chronobiologische Rhythmusverschiebungen bei Depression0,4Stimmung 1 Körpertemperatur (°C) 2 Plasma-Melatonin (pg/ml) 237,41000,20,037,0800,20,40,636,636,360400,836,0208:15 11:15 14:15 17:15 20:157 11 15 19 23 3 7 116 12 18 24 6 12Zeit Zeit ZeitGesunde Kontrolle Depressive PatientenChronobiologische Rhythmusverschiebungen wurden für verschiedene physiologische Parameter bei depressiven Patienten gefunden, zumBeispiel für den zirkadianen Verlauf der Stimmung, der Körpertemperatur und der Plasmakonzentration von Melatonin.1 Adaptiert nach Peeters F et al. Emotion. 2006. 2 Adaptiert nach Souêtre E et al. Psychiatry Res. 1989.
Chronobiologie affektiver ErkrankungenChronobiologie bei DepressionÜber chronobiologische Aspekte bei Depression wurdeschon früh berichtet. So wurde das sogenannte Morgenpessimumals charakteristisch für die endogene Depressionerachtet. Heute zeigen Studien bei depressivenEpisoden eine Alteration im physiologischen zirkadianenStimmungsverlauf, mit einem verzögertem morgendlichenAnstieg bei den meisten Patienten. Bei der SAD wird darüberhinaus eine jahreszeitliche Abhängigkeit der Symptomatikfestgestellt, mit dem Auftreten depressiver Symptomezu Winterbeginn, gefolgt von einer Remission odersogar Hypomanie im Frühling. In seltenen Fällen zeigt sichauch ein umgekehrter Verlauf, mit dem Auftreten depressiverSymptome im Frühling.Zirkadiane Rhythmusstörungen wurden für verschiedeneandere physiologische Parameter bei depressiven Patientengefunden: so zeigte sich eine Abflachung im zirkadianenVerlauf der Körpertemperatur, eine Phasenvorverschiebungfür Kortisol im Plasma, sowie deutlich alteriertezirkadiane Rhythmen für Prolaktin, Wachstumshormon undNoradrenalin im Plasma. Auch ein fehlendes nächtlichesAnsteigen der Plasmakonzentration von Melatonin ist bekannt.Bis zu 90% aller Patienten berichten über Ein- undDurchschlafstörungen, sowie frühzeitiges Erwachen, währendein kleiner Anteil vermehrtes Schlafbedürfnis angibt.Subjektiv erlebte Schlafstörungen korrelierten im Schlaflabormit einer verkürzte Latenz bis zur initialen REM-Phase, vermehrtem REM-Schlaf zu Beginn der Nacht, unveränderterREM-Dauer während der folgenden Phasenund einer insgesamt reduzierten Tiefschlafdauer.
Tageszeitliche Abhängigkeit der Stimmungsschwankungenbei Patienten mit Rapid-Cycling-Symptomatik80706050■ SwitchesTag■ SwitchesNacht403020100D ➞ H / E197 SwitchesD / H ➞ E141 SwitchesH ➞ D / E150 SwitchesH / E ➞ D204 SwitchesD DepressionE EuthymieH Manie /HypomanieIn einer Studie zeigten Patienten mit Rapid-Cycling-Symptomatik die Tendenz zu einer Zunahme der depressiven Symptomatik während derNachtstunden und zu einer Zunahme der (hypo)manischen Symptomatik untertags.Adaptiert nach Feldman-Naim S et al. J Clin Psychiatry. 1997.
Chronobiologie affektiver ErkrankungenChronobiologie bei der Bipolaren StörungÄhnlich wie bei rein depressiven Patienten wurden auchbei akut manischen Patienten zirkadiane Rhythmusverschiebungenin den Konzentrationen von Kortisol, Prolaktinund Wachstumshormon im Plasma festgestellt.Auch Schlafstörungen sind oft Teil des klinischen Bildes,besonders Insomnie und verfrühtes Erwachen, aber auchHypersomnie. Wie auch bei depressiven Patienten zeigtsich im Schlaflabor bei akut manischen Patienten eineverkürzte Latenz bis zur initialen REM-Phase. GenetischeStudien berichten über eine Assoziation zwischen dem erhöhtenRisiko an einer bipolaren Störung zu erkranken undverschiedenen Polymorphismen in Genen, die für Proteineder molekularen Rhythmusgeber kodieren.Bei Patienten mit Rapid-Cycling Symptomatik hat eineStudie tageszeitliche Abhängigkeit der Stimmungsschwankungenfestgestellt, mit einer Zunahme der depressivenSymptomatik nachts und einer Zunahme der (hypo)manischenSymptomatik untertags. Insgesamt unterscheidensich bipolare Patienten in einer depressiven Episode vonrein depressiven Patienten durch ausgeprägtere zirkadianeStimmungsschwankungen.Es wird postuliert, dass Veränderungen in Schlafrhythmus,wie auch in sozialen Rhythmen einen direkten Effekt aufStimmungsveränderungen haben können. Entsprechendzeigen Strategien, die auf die Kontrolle chonobiologischrelevanter Umweltstimuli abzielen, gute Erfolge bei derTherapie der Bipolaren Störung. Auch die therapeutischeWirkung von Lithium wird unter anderem auf eine Normalisierungchronobiologischer Rhythmusverschiebungen beider Bipolaren Störung zurückgeführt.
Chronobiologische Rhythmusverschiebungen bei weiteren psychiatrischenErkrankungen: Schizophrenie und Demenz100Plasma-Melatonin (pg/ml) 1 Körpertemperatur (°C) 238,08037,5604037,02036,5036,020 22 24 1 2 6 8 12 Zeit06 12 18 24Gesunde KontrolleSchizophrene PatientenGesunde KontrollePatienten mit Alzheimer-DemenzZeitWie bei depressiven Patienten fand sich auch bei schizophrenen Patienten ein Ausbleiben des nächtlichen Anstiegs von Melatonin imPlasma, bei Patienten mit Alzheimer-Demenz eine Phasenverschiebung der Körpertemperatur.1 Adaptiert nach Monteleone P et al. Schizophr Res. 1992. 2 Adaptiert nach Satlin A et al. Neurobiol Aging. 1995.
Chronobiologie affektiver ErkrankungenChronobiologie bei weiteren EntitätenChronobiologische Beobachtungen konzentrierten sich inder Vergangenheit besonders auf die affektiven Erkrankungen.Neuerdings gibt es aber auch in zunehmendemAusmaß Daten zu anderen psychiatrischen Störungen, insbesonderezu Schizophrenie und Demenzerkrankungen.Bei schizophrenen Patienten finden sich in vielen FällenSchlafstörungen, insbesondere eine reduzierte Gesamtmengean Schlaf, reduzierter Tiefschlaf-, sowie Ein- undDurchschlafstörungen, die oft den Beginn einer erneutenpsychotischen Episode signalisieren. Bei der Messungder zirkadianen Rhythmik peripherer Parameter wurdenAlterationen der Serumkonzentrationen des ThyroideastimulierendenHormons (TSH) und bei Tryptophan festgestellt.Tryptophan dient der Synthese von Serotonin,und Alterationen im serotonergen Stoffwechsel werdenzunehmend als Bestandteil der Pathophysiologie der Schizophreniegesehen. Wie bei depressiven Patienten fandsich auch bei schizophrenen Patienten ein Ausbleiben imnächtlichen Anstieg von Melatonin im Plasma, währendüber eine verbesserte Schlafqualität nach therapeutischerVerabreichung von Melatonin berichtet wurde.Bei Demenzerkrankungen sind eine Umkehr des Schlaf-Wach Rhythmus-, sowie Ein- und Durchschlafstörungen oftbeobachtbare klinische Symptome. Über eine Abnahme derkognitiven Leistung mit zunehmender Tagesschläfrigkeitwurde bei Patienten mit einer Alzheimer-Demenz berichtet.Weitere Studien bei Alzheimer-Demenz ergaben einePhasenverschiebung in der zirkadianen Rhythmik der Körpertemperatur-,sowie eine Abflachung in der zirkadianenAktivitätskurve bei globaler Aktivitätsreduktion.
Arten der Schlafentzugsbehandlung (SE)Totaler SchlafentzugBeginnend am Morgen vor der Schlafentzugsbehandlung bis zum Abend nach SE (maximal 40 Stunden)Partieller SchlafentzugBeginnend ab 1.00 bzw. 2.00 Uhr morgens bis zum Abend desselben Tages; SE der zweiten Nachthälfte.Der partielle Schlafentzug der ersten Nachthälfte ist nicht antidepressiv wirksam.SchlafrhythmusänderungstherapieVorverschiebung des Schlaf-Wach-RhythmusEmpfehlung des folgenden Schemas:Tag 1 21.00 bis 1.00 Uhr Tag 2 17.00 bis 1.00 Uhr Tag 3 18.00 bis 2.00 Uhr Tag 4 19.00 bis 3.00 UhrTag 5 20.00 bis 4.00 Uhr Tag 6 21.00 bis 5.00 Uhr Tag 7 22.00 bis 6.00 UhrEssentiell ist die genaue Aufklärung, der Patient soll am Tag nach der durchwachten Nacht nicht schlafen. Initiation im stationären Setting.Adaptiert nach Kasper S, Lehofer M (Hrsg.). ÖGPB Konsensus-Statement. Depression - Medikamentöse Therapie. Medizin Medien Austria. 2007.
Chronobiologie affektiver ErkrankungenTherapeutischer SchlafentzugKeine Schlafstörung gilt als so depressionstypisch wie dasfrühmorgendliche Erwachen. Das führte zur Hypothese,dass dabei eine Verkürzung des chronobiologischen Tagesvorliegen könnte. Zudem gibt es die alltagspsychologischeBeobachtung, dass es nach Schlafentzug zu einer wesensfremdeneuphorischen Grundstimmung kommen kann. Sokam es unter anderem zum Konzept des therapeutischenSchlafentzuges bei Depression, der seit vier Jahrzehntenstark beforscht wurde. Man unterscheidet zwischen totalemund partiellem Schlafentzug. Bei ersterem sind die Patientenangeleitet, eine Nacht vollkommen auf den Schlafzu verzichten, beim partiellen schlafen sie bis ein Uhr undwachen den Rest der Nacht. Etwa 60% der Patienten erlebenam nächsten Morgen einen zum Teil verblüffendenGenesungseffekt. Die Wirksamkeit beider Methoden istident, sodass der totale Schlafentzug heute klinisch kaumBedeutung hat. Leider kommt es bei einem Großteil derResponder nach dem nächsten Schlaf – es genügt sogarein fünfminütiger Nap – zu einem Rückfall. Es ist gelungen,durch langsames Einschleichen des Schlafrhythmusim Sinne einer Schlafphasenvorverlagerung die Rückfallsneigungzu mindern. Um den Schrecken, den der NameSchlafentzugstherapie bei depressiven Patienten auslöstzu mindern, wurde neuerdings der Begriff Schlafrhythmusänderungstherapieeingeführt. Unterstützend werdenauch Licht und monoaminerg wirkende Antidepressivaeingesetzt. Über den Wirkmechanismus gibt es derzeit nurHypothesen, wobei die interessanteste von einem Eingriffin die komplexe und bei depressiven Patienten gestörteTemperaturregulation ausgeht.
Univ. Doz. Dr. Christoph CzermakAbteilung für Allgemeine Psychiatrie 1Landesnervenklinik Sigmund FreudGraz
ChronopsychiatrieFazitStörungen in chronobiologischen Rhythmen finden sichnicht nur bei affektiven Erkrankungen, sondern auch beiSchizophrenie und Demenz. Allerdings ist in vielen Fällendie genaue pathophysiologische Beteiligung der beobachtetenchronobiologischen Rhythmusstörungen noch unklar.Dennoch hat sich zum Beispiel für die Schlafstörungen beiDepressionen gezeigt, dass diese oft dem Beginn einer erneutenEpisode vorausgehen, das Risiko für Suizid erhöhenund insgesamt einen Risikofaktor für einen schlechten Verlaufim Längsschnitt darstellen. Daher muss das Erkennenund Berücksichtigen von chronobiologischen Rhythmenund ihren Störungen einen Bestandteil modernen psychiatrischenHandelns darstellen.
Saisonal abhängige Depression und Lichttherapie
‚Man weiß zwar, dass der düstere November die Zeit der Melancholie ist; die dunkleFärbung des Himmels aber kann den Aether eines hellen Gemüthes nicht umnachten.‘Ernst Freiherr von Feuchtersleben. Lehrbuch der ärztlichen Seelenkunde. Verlag Carl Gerold. 1845.
Saisonal abhängige Depression und LichttherapieEinführungJahreszeitliche Stimmungsschwankungen und deren Behandlungsmöglichkeitmit Licht wurden schon in der Antikevon Hippokrates von Kos und Araeteus dem Kappadokierbeschrieben. Der erste Fallbericht über die erfolgreicheBehandlung eines Patienten mit saisonal abhängigen Depressionen(Seasonal Affective Disorder/Winter Type oderSAD) durch intensives, weißes Licht wurde von Lewy 1982(Lewy et al. 1982) verfasst. Eine erste wissenschaftliche Beschreibungdes Syndroms der SAD erfolgte von Rosenthal(Rosenthal et al. 1984). Mittlerweile gibt es über 1000 Veröffentlichungenzur Lichttherapie (bright light therapy; BLT)bei saisonalen und nicht-saisonalen depressiven Störungenund die BLT ist als Therapie der Wahl bei Patienten mit SADetabliert.Die SAD ist das vielleicht wichtigste Modell für eine chronobiologischeStörung. Für die psychiatrische Forschung istdie SAD besonders interessant, da man an Menschen mitSAD den molekularen Wirkmechanismus der BLT aufklärenkann. Es gibt auch Tiermodelle, anhand derer die Auswirkungenvon Lichtmangel und Lichtexposition auf molekularerEbene untersucht werden. Die SAD dient auch als Modellfür depressive Störungen im Allgemeinen, da medikamentösunbehandelte Patienten vor und nach Besserung der depressivenSymptomatik im Hinblick auf chronobiologische undhormonelle Parameter sowie Veränderungen auf Neurorezeptor-und Neurotransmitterebene (z.B. Serotonin, Noradrenalin,Dopamin) untersucht werden können.
Saisonalität von Stimmung und Befindlichkeit% fühlt sicham besten100755025New York% fühlt sicham besten100755025London00% fühlt sicham schlechtesten-25-50-75% fühlt sicham schlechtesten-25-50-75-100JUN JUL AUG SEP OKT NOV DEZ JAN FEB MÄR APR MAIBevölkerung (n=212)Saisonal abhängige Depression (n=86)-100JUN JUL AUG SEP OKT NOV DEZ JAN FEB MÄR APR MAISaisonal abhängige Depression (n=51)Bipolare Affektive Störung (n=17)Gesunde Kontrollen (n=30)Saisonalität von Stimmung und Befindlichkeit bei gesunden Kontrollen, SAD-Patienten und Patienten mit bipolarer Depression.Adaptiert nach Kasper S et al. Nervenarzt. 1988. Adaptiert nach Terman M et al. 139. Ann Meeting APA. 1986.Adaptiert nach Thompson C et al. J Affect Disord. 1988.
Saisonal abhängige Depression und LichttherapieSaisonalität von Stimmung und BefindlichkeitPsychische Dimensionen wie Stimmung oder Befindlichkeitoszillieren in der Normalbevölkerung. In der Grafik sind dieErgebnisse zweier Studien, zur besseren Vergleichbarkeitmit vereinheitlichten Maßstäben, im Verlauf der Jahreszeitenvisualisiert. Die Studienpopulationen wurden unabhängigvoneinander in zwei Untersuchungen in New York/USAund London/England untersucht. Klar erkennbar sind dieBefindlichkeitsschwankungen, die bei gesunden Kontrollen,Patienten mit Depression im Rahmen einer BipolarenAffektiven Störung und Patienten mit SAD auftraten.Letztere zeigen eine signifikante Zunahme der Amplitudeder Depressionswerte im Herbst/Winter. Es ist daherdavon auszugehen, dass sich in Analogie zu vergleichbarenModellen in anderen Entitäten der psychiatrischenForschung ein Vulnerabilitätsmodell skizzieren lässt.Kasper et al. (1989) postulierten, dass Menschen mitentsprechender Widerstandsfähigkeit gegenüber Veränderungenvon Umgebungsfaktoren wie Licht, Temperaturbzw. weiterer unbekannter Parameter weniger leicht anSAD oder Herbst-Winterbeschwerden erkranken als entsprechendvulnerable Individuen. Dies wird auch durchgenetische Befunde dokumentiert, die auf die Heritabilitätvon SAD und Saisonalität hinweisen (Willeit et al. 2003,Praschak-Rieder et al. 2005).SAD tritt fast immer als Herbst-Winterdepression auf.Dennoch sollte in diesem Zusammenhang auch auf die selteneExistenzvon inversen Verläufen hingewiesen werden:Wehr et al. (1987) beschrieben erstmals Patienten, bei denenes mit zunehmender täglicher Lichtintensität im Frühlingund Sommer zum Auftreten depressiver Episoden kam.
Saisonalität als Dimension+■ SAD ~ 2-4%■ s-SAD ~ 8-12%Saisonalität-0% 25% 50% 75% 100%AllgemeinbevölkerungKriterien der SAD nach DSM-IVA Regelmäßiges Auftreten depressiver Episoden zu einerbestimmten JahreszeitB Remission oder Übergang in eine manische/hypomanischePhase zu einer bestimmten JahreszeitC Mindestens 2 depressive Episoden nach Krit. A und Bin den letzten 2 Jahren, keine nicht-saisonale Episodein diesem ZeitraumD Saisonal abhängige depressive Episoden sind wesentlichhäufiger als nicht-saisonaleHäufigkeit von SAD und subsyndromaler SAD in Montgomery County, Maryland, USAAdpatiert nach Kasper S et al. Arch Gen Psychiatry 1989b und Pjrek E et Kasper S in: Herbst-/Winterdepression und Lichttherapie, Kasper S,Möller HJ (Hrsg.) Springer, Wien – New York, 2004.
Saisonal abhängige Depression und LichttherapieSAD: DiagnostikUnter SAD versteht man eine während der Herbst- undWintermonate (üblicherweise Jahr für Jahr) auftretendeVerschlechterung der Befindlichkeit mit depressiver Stimmungslage,Freud- und Interesselosigkeit, Müdigkeit undeiner Reihe weiterer Beschwerden. Im DSM-IV-TR (Diagnosticand Statistical Manual IV, Textrevision) ist die SADals Subtyp der rezidivierenden Depressiven Störung oderder Bipolar-II-Störung mit regelmäßigem Auftreten depressiverEpisoden im Herbst und Winter, gefolgt von euthymenoder hypomanen Episoden im Frühjahr und Sommer,angeführt. Kasper et al. (1989) beschrieben das häufigeAuftreten von subsyndromalen depressiven Verstimmungen(s-SAD) im Herbst und Winter in der Allgemeinbevölkerungin Maryland, USA: die Abb. zeigt, dass ‚Saisonalität’ (dasAusmaß der jahreszeitlichen Schwankung von Stimmung,Antrieb und Energieniveau) eine Dimension ist, das heißt,viele Menschen spüren leichte jahreszeitliche Veränderungen.Bei einigen sind die Beschwerden im Winter so ausgeprägt,dass sie das Ausmaß einer depressiven Episodenach DSM-IV erreichen. Neben den typischen Symptomenwie depressive Stimmung, Antriebslosigkeit, Anhedonieund Konzentrationsstörungen erfüllt die Mehrheit der SAD-Patienten die Kriterien für den atypischen Depressions-Subtyp nach DSM-IV (bleierne Schwere, Irritabilität,Hypersomnie). Oft sind auch atypische vegetative Symptomewie Appetitsteigerung, Kohlehydratheißhunger und Gewichtszunahmevorhanden. Frauen sind 3 bis 5 Mal häufigervon einer SAD betroffen als Männer (Winkler et al. 2002).Das Verhältnis Frauen:Männer liegt bei ca. 2:1 für die nichtsaisonaleDepression.
Punktprävalenz der SAD und der s-SAD in der AllgemeinbevölkerungSADs-SAD0%5% 10% 15% 20% 25% 30% 35%Epidemiologie von SAD und subsyndromaler SAD in verschiedenen Ländern und Breitengraden.Adaptiert nach: Winkler D, Pjrek E, Konstantinidis A, Stastny J, Kasper S (2005) Seasonal affective disorder – pathophysiology and clinicalmanagement. Acta Psychiatrica Belgica. 105: 141-148 und Steinhausen HC, Gundelfinger R, Winkler Metzke C (2009) Prevalence of selfreportedseasonal affective disorders and the validity of the seasonal pattern assessment questionnaire in young adults Findings from aSwiss community study. J Affect Disord. 115: 347-354.
Saisonal abhängige Depression und LichttherapieSAD: EpidemiologieIn epidemiologischen Studien wird die Prävalenz der SADzwischen 0,5 und 10 Prozent angegeben, bei Kindern undJugendlichen werden höhere Prävalenzraten von bis zu20% berichtet. Die Prävalenz der subsyndromalen s-SADliegt zwischen 5 und 33 Prozent. Eine groß angelegte epidemiologischeStudie aus Kanada ergab, dass ca. 11% allerdepressiven Episoden im Rahmen einer SAD auftreten(Levitt et al. 2000). Man geht davon aus, dass in unserenBreiten 4-6% der Bevölkerung an einer SAD und weitere10-14% an einer milder ausgeprägten Form der Störung(s-SAD) leiden (Kasper et al. 1989). Jeder fünfte Mitteleuropäerist also in irgendeiner Form durch die dunkle Jahreszeitin seinem Wohlbefinden beeinträchtigt.Die Lichtexposition ist vom Breitengrad abhängig und diemeisten Studien, inklusive einer Meta-Analyse, findenauch einen Zusammenhang zwischen nördlicher Breite undPrävalenz der SAD. In einigen Ländern, vor allem in Island,ist die SAD viel seltener als es der Breitengrad erwartenlassen würde. Eine mögliche Erklärung ist, dass genetischbesonders resistente Individuen hier überlebt und sich überdie Jahrhunderte fortgepflanzt haben, und dass vulnerableIndividuen in gemäßigtere Klimazonen migriert sind, sofernsie die Möglichkeit dazu hatten. Genetische Faktoren spieleneine große Rolle für die individuelle Empfindlichkeitgegenüber jahreszeitlichen Veränderungen. Die SAD istz.B. bei den Nachfahren isländischer Migranten in Kanadawesentlich seltener als in der kanadischen Allgemeinbevölkerung(Magnússon et Axelsson 2003).
Pathophysiologie der SAD und Wirkmechanismus der BLTNucleussuprachiasmaticusLichtGlutamaterge Neuronen(N. opticus)Photochemische bzw. neurochemische Hypothese (Licht wirkt über serotonerge Mechanismen),Chronobiologische (Phasenverschiebungs-) Hypothese.
Saisonal abhängige Depression und LichttherapieSAD: PathogeneseMan nimmt an, dass ein Lichtmangel in der dunklen Jahreszeitzusammen mit einer genetischen Veranlagung Ursache derSAD sind. Im Wesentlichen gibt es zwei Hypothesen zur Pathogeneseder SAD, die einander nicht ausschließen. Photo-Neurochemische Hypothese. Licht wird über die Netzhautaufgenommen und über glutamaterge Neurone in das Gehirnweitergeleitet. Der Sehnerv besitzt eine Abzweigung zum Nucleussuprachiasmaticus (SCN), der als biologische Uhr denSchlaf-Wach-Rhythmus steuert. Endogene Rhythmen (auchdie Hormonproduktion ist davon abhängig) werden so mit demäußeren Hell-Dunkel-Zyklus synchronisiert. Eine wichtige Rollefür die Pathophysiologie der SAD und den Wirkmechanismusder BLT spielen serotonerge Mechanismen: durch eineDiät ohne die essentielle Aminosäure Tryptophan kommt es zueinem vorübergehenden Absinken der Serotoninkonzentrationim Gehirn (Tryptophandepletion; Praschak-Rieder et al, 2004).Bei Patienten mit SAD, die unter BLT remittiert sind, kommt esdaraufhin zu einem kurzfristigen Wiederauftreten depressiverSymptome (Neumeister et al. 1997). Mittlerweile ist bekannt,dass Serotonin bei unbehandelten Patienten mit SAD zu raschaus dem synaptischen Spalt abtransportiert wird (Willeit etal. 2008). Eine mögliche Rolle von Dopamin und Noradrenalinfür die SAD ist wahrscheinlich, aber noch nicht gesichert.Phasenverschiebungshypothese. Die Vermutung, dasssich Patienten mit SAD im Hinblick auf die Melatoninkonzentrationim Blut oder den Zeitverlauf der Melatoninspiegel vonGesunden unterscheiden könnten, hat sich nicht bestätigt.Trotzdem sind viele Patienten chronobiologisch phasenverschoben(phase delayed) und die morgendliche BLT kann diesePhasenverschiebung wieder normalisieren.
Vergleich Fluoxetin vs. Lichttherapie bei SAD3025* p < 0,05Fluoxetin + DIMLichttherapie + PLZ20HDRS Score151050-1 0 1 2 3 4 5 WocheEine kontrollierte Studie zeigte einen rascheren Wirkeintritt der BLT, nach fünf Wochen Behandlungsdauer fand sich jedoch keinUnterschied zwischen der BLT- und der Fluoxetingruppe. DIM Lichttherapie mit inadäquater Lichtintensität, PLZ Plazebo.Adaptiert nach Ruhrmann S, Kasper S, Hawellek B, Martinez B, Höflich G, Nickelsen T, Möller HJ (1998) Effects of fluoxetine versus brightlight in the treatment of seasonal affective disorder. Psychol Med. 1998;28: 923-933.
Saisonal abhängige Depression und LichttherapieSAD: TherapieoptionenDie Lichttherapie (BLT) ist Therapie der Wahl. Der für eineSAD als ursächlich erachtete Mangel an natürlichem Sonnenlichtwird dadurch kausal bekämpft. Verwendung findetsehr helles weißes Licht ohne schädlichen UV-Anteil. VielePatienten zeigen ein erstes Ansprechen innerhalb von 4-6Tagen. Einige sprechen erst nach mindestens 4 Wochen an.Eine statistische Überlegenheit der BLT gegenüber diversenPlacebo-Konditionen lässt sich jedenfalls bei einer Therapiedauervon vier Wochen mit großer Treffsicherheit nachweisen(Pail et al. 2010, in press).Neben der BLT haben sich auch Antidepressiva, hier vor allemselektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs),aber auch Noradrenalin-Wiederaufnahme Hemmer (NARI),der Dopamin-Wiederaufnahme-Hemmer Bupropion undeventuell der Melatonin-Rezeptor-Agonist Agomelatinbewährt. Eine Therapie mit einem Antidepressivum ist sinnvoll,falls BLT nicht erfolgreich ist oder aus Zeitmangel nichtdurchgeführt werden kann. Eine Kombination aus BLT undmedikamentöser Therapie ist möglich. Antidepressiva bessernnicht nur die Symptome der SAD, sondern korrigierendie der SAD zugrunde liegende biochemische Störung, indemsie synaptische Serotonin-Spiegel erhöhen. Die Abbildungzeigt, dass sich depressive Symptome unter BLT vermutlichrascher, aber letztlich gleich wirksam wie bei SSRI-Therapiebessern. Auch können Patienten/Innen mit SAD von einerModifikation des Lebensstils profitieren (Umgebungslichtoptimieren, morgendliche Spaziergänge, Winterurlaub,Sport im Freien).
Praktische Richtlinien zur Anwendung der LichttherapieTägliche Behandlung während der Wintermonate (meist Oktober bis Februar)10000 Lux: 30 Minuten täglich2500 Lux: 2 Stunden täglichDistanz von ca. 60-80 cm zur LichtquelleAuf ein adäquates BLT-Gerät achten, UV-Licht sollte auf jeden Fall vermieden werden.Symbolfoto
Saisonal abhängige Depression und LichttherapiePrinzipien der Lichttherapie (BLT)Bei der BLT wird sichtbares Licht eingesetzt, das mit Ausnahmedes UV-Spektrums in der Regel das gesamte Spektrumenthält. Der antidepressive Effekt wird wahrscheinlichnicht über die Haut, sondern über die Augen vermittelt. Einschlüssiger Beweis dafür ist allerdings noch ausständig.Die morgendliche BLT ist der abendlichen überlegen.Von einem Besuch von Bräunungsstudios zur Behandlungeiner SAD wird aufgrund der gesundheitlichen Risikendringend abgeraten.Die BLT wird zu Hause täglich morgens für 30-60 min (jenach Gerätetype) im Abstand von 60-70 cm von der Lampedurchgeführt. Auch eine Anwendung für längere Zeitpro Tag ist problemlos möglich. Es gibt keine ‚Überdosierung’,wohl aber kann eine zu kurze Anwendung zu einemAusbleiben der Wirkung führen. Während der Anwendungkann man lesen, telefonieren, essen, oder irgendeiner anderenBeschäftigung im Sitzen nachgehen. Da das Lichtdirekt über die Augen Teile des Gehirns beeinflusst, istes nicht sinnvoll, während der BLT die Augen zu schließenoder Sonnenbrillen zu tragen. Schon nach wenigen (1-3)Tagen sollte ein deutlicher stimmungsaufhellender undantriebssteigernder Effekt erreicht werden. Leider hält dieWirkung der BLT nur relativ kurz (1-2 Tage) an, so dass einetägliche Therapie während der gesamten dunklen Jahreszeitnotwendig ist. Bei Patienten mit SAD scheint eineprophylaktische BLT im Spätsommer das Ausbrechen einervollen depressiven Episode verhindern zu können.
Wirksamkeit der Lichttherapie• Über 40 Wirksamkeitsstudien• Davon über 20 kontrollierte Studien• Methodische Probleme wegen kleiner Fallzahlen und Limitationen bei derPlazebokondition• Metaanalyse von 332 SAD-Patienten in 14 Zentren (Terman et al. 1989.):2500 Lux, 2 h morgens, 1 Woche· 67% Besserung leichter depressiver Episoden· 40% Besserung mittelgradiger bis schwerer depressiver Episoden10000 Lux, 30 min morgens, 1 Woche· Bis zu 80% Ansprechen
Saisonal abhängige Depression und LichttherapieBLT: Wirksamkeit und NebenwirkungenEin Problem bei Wirksamkeitsstudien zur BLT ist, dasses kein ‚Plazebolicht’ gibt. Die ersten BLT Studien hattenschwaches Licht (dim light) mit Intensitäten von maximal300 Lux als Kontrollkondition. Diese Studien zeigten eineeindeutige Überlegenheit des hellen, intensiven Lichtes.Eine Meta-Analyse fand hohe Remissionsraten (bis zu 80%),besseres Ansprechen auf morgendliche BLT, und konnte auchden früheren Wirkeintritt der BLT im Vergleich zu Antidepressivabestätigen (Terman et al. 1989). Trotzdem könntendie Erwartungen der Patienten manche Ergebnisse beeinflussthaben.Neuere Studien verwendeten negative Ionengeneratoren alsPlacebokondition. Die Überlegenheit von morgendlicher undabendlicher BLT konnte hier in zwei großen randomisiertenStudien gezeigt werden. Die Erwartungen der Patienten inBezug auf die Therapie (Ionengeneratoren oder BLT) hattekeinen Einfluss auf die Erfolgsraten. Die jüngste Meta-Analyse über alle BLT-Studien bei SAD und nicht-saisonalerDepression zeigt eindrucksvolle Effektgrößen für die BLT beiSAD, die mindestens so groß sind wie jene bei Placebo-kontrolliertenAntidepressiva-Studien (Golden et al. 2005).Die BLT zeichnet sich durch sehr gute Verträglichkeit aus.Gelegentlich kommt es zu leichten Kopfschmerzen undAugenirritationen. BLT kann zu Einschlafstörungen führen,wenn sie am Abend durchgeführt wird. Bei einigen Augenerkrankungen(Makuladegeneration, Katarakt) sollte keine BLTdurchgeführt werden. Im Einzelfall ist deshalb vor Therapiebeginndie Abklärung durch einen Augenarzt notwendig.
Schlafentzug und Lichttherapie252015BLTPLZ** p < 0,01* p < 0,05HDRS Score10500 1 2 3 4 5 6 7 TageLichttherapie (BLT; blau) kann im Gegensatz zu Plazebolicht (PLZ; grau) den antidepressiven Effekt des Schlafentzuges verlängern.Adaptiert nach Neumeister A et al. Biol Psychiatry. 1996.
Saisonal abhängige Depression und LichttherapieBLT: Bedeutung für die PsychiatrieIn den letzten zwei Jahrzehnten hat sich das Einsatzgebietder BLT bei psychiatrischen Störungen entscheidenderweitert: es gibt Hinweise für die Wirksamkeit bei chronifizierter,therepierefraktärer Depression, bei prämenstruellerDepression bzw. bei Prämenstrueller DysphorischerStörung (PMDD), bei bipolarer Depression und bei Störungendes Schlaf-Wach-Rhythmus. Bei schwangeren Frauenmit Depression und auch bei der postpartalen Depressionstellt die BLT eine wichtige, praktisch nebenwirkungsfreieAlternative zur medikamentösen Therapie dar. NeuesteDaten zur Wirksamkeit der BLT bei nicht-saisonalen Depressionensind vielversprechend, letztlich fehlen aber nochsystematische, kontrollierte Studien. BLT als Augmentationzu Sertralintherapie zeigte in einer kontrollierten Studie beiPatienten mit nicht-saisonaler Depression jedenfalls höhereErfolgsraten als eine Monotherapie mit Sertralin (Martiny etal. 2005). Einige Studien bei Patienten mit nicht-saisonalerDepression konnten auch zeigen, dass morgendliche BLT dentherapeutischen Erfolg nach Schlafentzug verlängern kann.(Neumeister et al. 1996) Die BLT wurde auch bei anderenchronobiologischen Störungen und Problemen wie Jetlag,Schichtarbeit, Demenz, Schlafstörungen, Bulimie, undAufmerksamkeits-Hyperaktivitäts-Störung des Erwachsenenuntersucht. Für die meisten dieser Indikationen gibt es nochkeine kontrollierten Studien. Eine Meta-Analyse konnte dieWirksamkeit der BLT bei älteren Patienten mit Schlafstörungenvorerst nicht bestätigen.
Univ. Prof. Dr. Nicole Praschak-RiederKlinische Abteilung für Biologische PsychiatrieUniversitätsklinik für Psychiatrie und PsychotherapieMedizinische Universität Wien
ChronopsychiatrieFazitDie Beschreibung der SAD als Sonderform der rezidivierendendepressiven oder bipolar affektiven Störung führte zurEinführung der BLT als biologisches Therapieverfahren in derPsychiatrie. Die BLT ist eine effektive, nicht-medikamentöseBehandlungsmethode, die bei einer Reihe von psychiatrischenStörungen wirksam und nahezu frei von unerwünschtenWirkungen ist. BLT ist die Therapie der ersten Wahl beiPatienten mit SAD, und hat sich auch bei der Behandlungder nicht-saisonalen Depression, der Schwangerschafts- undPostpartum-Depression und weiterer psychiatrischer Störungenals wirksam gezeigt. Obwohl die BLT einen Wirkgrad hat,der dem der meisten Antidepressiva ebenbürtig ist, wird sienur in wenigen psychiatrischen Kliniken routinemäßig eingesetzt.Pharmako-ökonomische Studien zur BLT wärenwichtig, um einen Kostenersatz seitens der Krankenkassenzu ermöglichen.
Schlaf und Schlafstörung
Schlaf und SchlafstörungEinführungSchlaf ist für den Menschen lebensnotwendig – und fördertdas Wohlbefinden ungemein. Nicht umsonst wähltendie Briten kürzlich ‚a good night´s sleep‘ als ‚grösste allerkleinen Freuden des Lebens‘ oder ‚greatest little pleasure inlife‘. Aus einer Liste von 50 verschiedenen ‚kleinen Freudendes Lebens‘, die eine attraktive Auswahl von angenehmensozialen Aktivitäten, Freundschaft und Belohnung enthielt,wurde Schlaf, d.h. eine erholsame Nacht, uneingeschränktauf Platz eins gewählt.Neben zahlreichen Möglichkeiten krankheitsbedingter Störungenist der Schlaf vor allem durch den modernen Lebensstilgefährdet und beeinträchtigt. In den industrialisiertenLändern hat die Schlafdauer in den letzten 50 – 100 Jahrenum etwa 1 ½ Stunden abgenommen, und unabhängigenationale und internationale Studien haben gezeigt, dassmindestens ein Drittel der Bevölkerung zu wenig schläft.Gegenläufig zur konstanten Abnahme der Nachtschlafdauernimmt in diesen Ländern die Adipositas beständig zu, undein kausaler Zusammenhang zwischen zu kurzer Schlafdauerund dem Risiko für Adipositas, übrigens auch für Diabetes,wurde mittlerweile in zahlreichen, teilweise prospektiven,epidemiologischen Untersuchungen belegt und experimentellbestätigt. Schlaf ist notwendig für die Gedächtnisfunktionund Lernen, für Aufmerksamkeit und Entscheidungsfähigkeit.Nach zu wenig oder gestörtem Schlaf ist auch dasImmunsystem in seiner Funktion beeinträchtigt.Basierend auf diesen neueren Forschungsergebnissen derletzten Jahre sollte der Stellenwert von ausreichendem undgesundem Schlaf, sowie der Schlafmedizin und Schlafforschungin der Gesellschaft gestärkt werden.
Neurobiologie von Schlaf und Wachheit – Regionaler zerebraler Blutfluss im SchlafIm Tiefschlaf (verglichen zum Wachzustand) zeigt sich eine Abnahme des zerebralen Blutflusses, hingegen im REM-Schlaf (verglichenzum Tiefschlaf) eine Zunahme.Adaptiert nach Braun et al. Brain. 1997.
Schlaf und SchlafstörungNeurobiologie von Schlaf und WachheitWährend historische Schlaftheorien davon ausgingen, dassdas Gehirn während des Schlafes inaktiv ist, belegten Experimente,die in den 50-er und 60-er Jahren des vergangenenJahrhunderts durchgeführt wurden das Gegenteil. Mittlerweileist allgemein akzeptiert, dass Schlaf eine aktive Leistungdes Gehirns darstellt.Die Aktivität verschiedener Hirnareale in den verschiedenenSchlafstadien kann mit bildgebenden Studien beeindruckendvisualisiert werden. So zeigt sich beispielsweise inder Positronen-Emissions-Tomographie (PET) im Tiefschlafverglichen zum Wachzustand eine signifikante Abnahme desBlutflusses in Pons, Mittelhirn, Basalganglien, Thalamus,basalem Stirnhirn, Cerebellum, der vorderen Insel, Cingulumund in ausgedehnten Regionen des heteromodalen Assoziationskortex(orbital, präfrontal, parietal).Im REM-Schlaf (verglichen zum Tiefschlaf) zeigt sich hingegeneine signifikante Zunahme des zerebralen Blutflussesin Pons, Mittelhirn, Basalganglien, Thalamus und verschiedenenkortikalen Arealen (basales Stirnhirn, vordere Insel,Cingulum, parahippokampaler Kortex). Ebenso zeigt sicheine signifikante Zunahme des Blutflusses in unimodalensensorischen kortikalen Arealen, z.B. im visuellen Assoziationskortex,und dem auditorischen Assoziationskortex. ImVergleich zum Wachzustand (nach dem Aufwachen) war dieAktivität in centrencephalen, paralimbischen und postrolandischensensorischen Assoziationskortizes höher als imWachzustand.
SchlafstadienWalking Slow wave sleep REM sleepEEGEOGLGNEMGCortical andthalamicNon-REM-onREMwaking-onPGO-onREM-offREM-onCharakteristische Elemente der klassischen Non-REM- und REM-Stadien.Adap. nach Rechtschaffen A et al. in: Principles of Neural Science. Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM (Hrsg.). McGraw-Hill, New York. 2000.
Schlaf und SchlafstörungNeurophysiologie des SchlafesNeurotransmitter und Peptide. Die klassischen NeurotransmitterNoradrenalin, Dopamin, Serotonin und Acetylcholinin der Regulation und Modulation von Schlaf undWachheit werden bereits seit Jahrzehnten untersucht. Injüngeren Jahren wurde auch die Rolle von Histamin, GABAund Adenosin besser verstanden. Die Hypocretine / Orexinewurden erst vor gut 10 Jahren entdeckt. Sie spielen eineSchlüsselrolle in der Aufrechterhaltung von Schlaf undWachheit, Energiehomöostase, Nahrungsaufnahme, der Regulationdes Muskeltonus und von Belohnungssystemen.Eketrophysiologie. Die unterschiedlichen Aktivitäten verschiedenerGehirnareale in den verschiedenen Schlafstadienlassen sich auch elektrophysiologisch darstellen,beispielsweise in charakteristischen unterschiedlichen Entladungsmusternverschiedener Neurone bei Einzelzellableitungen.Die sogenannten REM-Off-Neurone (serotonergund noradrenerg) sind im REM-Schlaf inaktiv, d.h. entladennicht, während REM-On-Neurone (cholinerg) im REM-Schlafeine hohe Entladungsrate zeigen. Andere Zellareale gehenvon einem regelmäßigen zu einem burstartigen Entladungsmusterüber.Schlafstadien. Die unterschiedlichen neurophysiologischenCharakteristika der verschiedenen Schlafstadien (Non-REM-Stadium 1-3/4 und REM) werden auch zur Schlafstadienklassifikationgenützt, welche nach dem Manual von Rechtschaffenund Kales (1968) oder der American Academy of SleepMedicine (2007) erfolgt.
Zwei-Prozess-Model der Schlaf-Wach-Regulation nach Borbély 1982Während Schlafentzug: Höheres Niveau von SBesserung der DepressionDepressiverPatientGesundeKontrolle6 16 23 4 6 16 23 4 6 UhrzeitDepression: Differenz von S und Z kleinOberflächlicher kurzer SchlafDie homöostatische Komponente (Prozess H, blaue Linie) interagiert mit der zirkadianen Komponente (Prozess Z, graue Linie).Die hellblau schattierten Areale entsprechen Schlafphasen nach einem normalen Tag und nach Schlafentzug. In dieser Darstellungist Schlafdruck (S) zusätzlich angegeben.Adaptiert nach Borbély AA. Hum Neurobiol. 1982.
Schlaf und SchlafstörungRegulation von Schlaf und WachheitIn seinem klassischen und gut belegten Zwei-Prozess-Modell der Schlaf-Wach-Regulation (siehe Bild) zeigtAlexander Borbély eindrücklich, wie die Ausprägung derEinschlafbereitschaft von 2 Faktoren abhängt, welche inenger Wechselwirkung stehen:1. Dauer der vorangegangenen Wachheit: Je längerwir wach waren, umso höher ist unsere Einschlafbereitschaft.Beispielsweise ist die Bereitschaft einzuschlafenhöher, wenn man seit der letzten Hauptschlaf-Episode20 oder gar 30 Stunden wach war, als wenn man geradeeine oder 10 Stunden lang wach war. Diese homöostatischeKomponente steht in Wechselwirkung zur zirkadianenKomponente.2. Zirkadianer Prozess: Salopp übersetzbar ‚als momentaneUhrzeit auf der individuellen inneren Uhr’.Das bedeutet, die Bereitschaft einzuschlafen ist höher inden frühen Nachmittags- oder sehr späten Nachtstunden,während sie am späten Vormittag und frühen Abend vergleichsweiseniedrig ist. Hier gibt es aber Unterschiede, diemit den Chronotypen zusammenhängen.Die Interaktion von homöostatischem und zirkadianem Prozesserklärt auch, warum viele beispielsweise während eines24-Stunden-Dienstes um 4 Uhr früh extrem mit Schläfrigkeitzu kämpfen haben (hohe zirkadiane Einschlafbereitschaft),und dennoch am nächsten Vormittag häufig wieder eine guteWachheit erreichen, obwohl sie nachts nicht geschlafenhaben; die hohe zirkadiane Wachbereitschaft am spätenVormittag wirkt dem durch den 24-Stunden-Dienst aufgebautenSchlafdruck partiell entgegen.
Warme Füsse verkürzen die Einschlaflatenz30Peripher-zentraler Temperatur-Gradient (in °C)0-1-2-314 16 18 20 22 24 02 04Zeit im Bett nach dem Ausschalten des LichtesTageszeit(Stunden)Die Einschlaflatenz war bei Testpersonen mit warmen Füßen signifikant kürzerSchlaflatenz (Minuten)2520151050Der enge Zusammenhang zwischen peripherer Vasodilatation und Einschlafen ist wissenschlaftlich mittlerweile sehr gut belegt.Adaptiert nach Kräuchi K et al. Nature. 1999.
Schlaf und SchlafstörungSchlaf und KöpertemperaturDie Regulation von Schlaf und Wachheit ist weiters engmit der Regulation der Körpertemperatur verknüpft: die Einschlafbereitschaftist am höchsten am absteigenden Schenkeldes zirkadianen Verlaufs der Körpertemperatur. PeriphereVasodilatation hat für den Einschlafprozess eine große Bedeutung,da sie eine Absenkung der Körperkerntemperaturerlaubt. Periphere Vasodilatation ermöglicht, dass Wärmeüber die große Oberfläche der Akren abgegeben wird, soferneine Temperaturdifferenz mit der Umgebung besteht. Dahersollte man warme Füsse schon beim Zu-Bett-Gehen haben.Auch die positive Wirkung von heißen Wannenbädern oderFußbädern auf das Einschlafen kann hiermit erklärt werden.Eine Studie der Arbeitsgruppe um Kurt Kräuchi in der Schweizzeigte ferner, dass Personen mit dem sog. vasospastischenSyndrom, die häufig kalte Extremitäten aufweisen, öfterEinschlafschwierigkeiten haben.Umgekehrt wird die Kühlung der Akren zur Bekämpfungpathologischer Schläfrigkeit experimentell untersucht. DieNotwendigkeit einer Temperaturdifferenz zwischen denAkren und der Umgebung, damit eine effektive Hitzeabgabemöglich ist, erklärt auch, warum in Ländern mit sehr heissenSommern, beispielsweise in Israel, viele Menschen im Sommerschlechter schlafen als im Winter. Auch Melatonin führtzu einer Senkung der Körpertemperatur.
ICSD-2-KategorienInsomnienSchlafbezogene AtmungsstörungenHypersomnien nicht respiratorischZirkadiane StörungenParasomnienSchlafbezogene BewegungsstörungenIsolierte Symptome, scheinbare Normvarianten und ungelöste FragenDie Internationale Klassifikation für Schlafstörungen ICSD unterscheidet 6 große Gruppen unterschiedlicher Störungen von Schlafund Wachheit.American Academy of Sleep Medicine. The International Classification of Sleep Disorders (ICSD 2), Diagnostic and Coding manual.Westchester. 2005.
Schlaf und SchlafstörungICSD-2-KlassifikationSchlafmediziner verwenden die internationale Klassifikationder Schlafstörungen ICSD-2. Diese unterscheidet 6 großeGruppen von Schlafstörungen: unter Insomnien werden12 spezifische und nicht-spezifische Insomniediagnosengelistet. Die zweite Gruppe betrifft die schlafbezogenenAtmungsstörungen, d.h. Schlafapnoesyndrome, schlafbezogeneHypoventilationssyndrome bei unterschiedlichenGrunderkrankungen, etc. Die dritte Gruppe Hypersomnienbeinhaltet die Narkolepsie, verschiedene andere Hypersomnienunterschiedlicher Genese, und das Schlafmangelsyndrom.Auf die vierte Gruppe zirkadiane Rhythmusstörungenwird im Folgenden näher eingegangen. Die fünfte Gruppebeinhaltet Parasomnien: die Non-REM-Parasomnien sindeher charakteristisch für das jüngere Lebensalter (Schlafwandeln,Pavor nocturnus). Die REM-Schlaf-VerhaltensstörungRBD ist die prominenteste Parasomnie des REM-Schlafs, die aufgrund ihrer unter Umständen dramatischenSymptomatik mit Ausagieren von Träumen auch eineGefährdung des Betroffenen und des Partners beinhaltet.Über 50% der Patienten mit zunächst idiopathischer RBDentwickeln im Verlauf eine neuro-degenerative Erkrankung,oft mehr als 10 Jahre später. Zur sechsten Gruppeder schlafbezogenen Bewegungsstörungen zählen dasRestless Legs Syndrom (RLS), die Periodic Limb MovementDisorder (PLMD), schlafbezogene Beinkrämpfe, Bruxismusetc. Darüber hinaus kennt die ICSD eine Gruppe mit ‚isoliertenSymptomen, wahrscheinlichen Normvarianten undungelösten Fragen’. Schlafstörungen bei psychiatrischenErkrankungen, neurologischen oder internistischen Erkrankungenwerden gesondert klassifiziert.
Schlaf und SchlafstörungZirkadiane Schlafstörungen IFür optimale Schlafqualität sollte der Zeitpunkt des Schlafesmit dem zirkadianen Rhythmus übereinstimmen. Beizirkadianen Störungen liegen Alterationen des zirkadianenSystems oder fehlende Übereinstimmung zwischen individuellemRhythmus und der äußeren Umgebung vor. Sowohlgenetische Faktoren als auch Umwelteinflüsse spielen eineRolle: zahlreiche Gene sind involviert, z.B. PER, TIM undCLOCK; hier wurden auch Missense-Mutationen und Polymorphismenbei zirkadianen Störungen gefunden. Zu denUmweltfaktoren zählen Verhaltenseinflüsse, Schichtarbeit,Licht, etc. Insgesamt sind die rein endogenen Formen selten,verhaltensinduzierte häufiger.Die wesentlichen zirkadianen Schlafstörungen sind: DelayedSleep Phase Syndrome (Syndrom der verzögerten Schlafphase),Advanced Sleep Phase Syndrome (Syndrom der vorverlagertenSchlafphase), irregulärer Schlaf-/Wachrhythmus,Free Running Typus, Schlafstörung bei Schichtarbeit undJetlag.Charakteristisch für ein Delayed Sleep Phase Syndrome isteine Verzögerung der Hauptschlafperiode, im Vergleich zurgewünschten oder sozial erforderlichen Bettgeh- und Aufstehzeit.Die Betroffenen können zu den üblichen Schlafenszeitennicht einschlafen (sondern sind lange in die Nachthinein aktiv) und entsprechend zu sozial akzeptierten Zeitennicht aufstehen. Beim Advanced Sleep Phase Syndrome istes umgekehrt. Beiden Störungen ist gemeinsam, dass Patientenhinsichtlich Schlafqualität und Schlafdauer normalsind, wenn sie in ihrem eigenen (verzögerten oder vorverlagerten)Schlafrhythmus schlafen. Auch ist die Koppelung anden externen 24-Stunden-Rhythmus stabil.
Zirkadiane Rhythmusstörung: Free Running Rhythmus mit verkürzter PeriodeAktigraphische Aufzeichnung über 2 Wochen in ‚double plot’Darstellung. Es zeigt sich ein freilaufender Rhythmus, der nichtan den 24-h-Rhythmus gekoppelt ist, und dessen Phase sich täglichweiter nach vorne verschiebt. Das heißt, dass der zugrundeliegendeendogene Rhythmus eine Periodendauer kürzer als 24Stunden hat. Der Patient klagt über Insomnie.Fallbeispiel: Schlaflabor der Universitätsklinik für Neurologie,Innsbruck.
Schlaf und SchlafstörungZirkadiane Schlafstörungen IIBeim Free Running Typus, oder ‚non entrained’ Typus, liegtein anderer Mechanismus vor. Hier ist der endogene zirkadianeRhythmus deutlich länger oder kürzer als 24 Stunden,und kann nicht mit dem äußeren Tag-Nacht-Rhythmus synchronisiertwerden.Bei einem freilaufenden Rhythmus verschieben sich dieBettgehzeiten (und mit ihnen die Aufstehzeiten) jeden Tagweiter nach hinten, selten auch nach vorne.Jetlag ist eine klassische exogen induzierte zirkadiane Störung,bedingt durch rasche Überquerung mehrerer Zeitzonenmit Desynchronisation von zirkadianem und externem Tag-Nacht-Rhythmus. Bei Flügen westwärts, z.B. von Wien nachNew York, ist die innere Uhr der Umgebung um sechs Stundenvoraus. Betroffene wachen in den ersten Tagen nach Ankunftin den frühen Morgenstunden auf und werden abendszu früh müde. Chronischer Jetlag hat negative Auswirkungenauf Stoffwechsel und Herz-Kreislauf-System, ähnlichdenen bei chronischem Schlafmangel. Bei der Schlafstörungdurch Schichtarbeit handelt es sich um eine weitere exogeninduzierte Störung des zirkadianen Rhythmus, die sowohlWechselschicht- als auch Nachtschichtarbeiter betrifft.Zirkadiane Störungen können aber auch bei der Besatzungvon Schiffen bei Reisen nach Osten problematisch werden(beispielsweise wenn Schichtpläne für 23-Stunden-Tageentworfen werden müssen). Zirkadiane Rhythmen habenauch für die Entwicklung der bemannten Raumfahrt großeBedeutung. Beispielsweise hat ein Tag auf dem Marseine Periodenlänge von 24 Stunden und 37 Minuten, d.h.Management von Schlaf und zirkadianen Rhythmen derCrew spielt eine große Rolle (Grömer et al. 2009).
Schlafhygiene 1x1Abends keine schwere Mahlzeiten, keine große Mengen an Flüssigkeit .Entspannende Abendgestaltung, keine aufregenden Filme oder Gespräche, kein Streit .Kein Kaffee, Schwarztee, Energy-Getränk oder Alkohol am Abend .Angenehme Umgebung, ideale Temperatur, kein Lärm, kein Licht .Regelmäßige Schlafzeiten, auch am Wochenende .Keine zu langen Schlafzeiten .Rechtzeitiges Aufstehen, auch nach einer schlechten Nacht .Kein Schlaf untertags .Kein Nickerchen abends vor dem Fernsehgerät .Kein Sport vor dem Schlafengehen .Keine Uhren im Schlafzimmer .Empfehlungen für einen erholsamen Schlaf des Schlaflabors der Universitätsklinik für Neurologie, Innsbruck.
Schlaf und SchlafstörungSchlafhygiene aus chronobiologischer SichtZusätzlich zu den allgemeinen Empfehlungen zur guten Schlafhygienesind aus chronobiologischer Sicht die folgenden Tipsbesonders erwähnenswert.Dimmen Sie die Raumbeleuchtung. Das Licht zu Hausesollte bereits in den letzten 1 bis 2 Stunden vor dem Schlafengehenabgedimmt werden. Gut geeignet sind klassischeNachttischlampen, die zudem angenehmes Licht verbreiten.Taghelle Beleuchtung in allen Räumen unterdrückt die Melatoninausschüttungund signalisiert dem Körper, dass Tag ist.Taghelle Beleuchtung wird zur Bekämpfung der an und fürsich physiologischen Schläfrigkeit von Arbeitern während derNachtschicht, beispielsweise in Fabrikhallen, eingesetzt.Der Schlafraum sollte vollständig abzudunkeln sein.Die Schlafumgebung sollte hinreichend dunkel sein. MultipleStudien haben gezeigt, dass bereits geringe Lichtintensitätenoder ein kurzes Einschalten des Lichts eine Melatoninsuppressioninduzieren. Im Sinne einer guten Schlafhygiene ist daraufzu achten, dass Schlafzimmer auch bei Helligkeit draußeneffizient und vollständig abgedunkelt werden können. Einepreisgünstigere, wenn auch nicht immer ganz zufriedenstellendeAlternative sind die so genannten Schlafbrillen, die zurAbdeckung der Augen während des Schlafs dienen und inApotheken käuflich sind.Kein Sport am Abend. Das zirkadiane System wird durchZeitgeber beeinflusst. Der stärkste Zeitgeber ist mit SicherheitLicht, aber auch körperliche Aktivität ist ein Zeitgeber. Diesist der Grund dafür, warum Sport spät am Abend nicht Teileiner guten Schlafhygiene ist. Er verschiebt den zirkadianenRhythmus nach hinten.
Phasen-Response-Kurve: Licht am frühen Morgen schiebt den Rhythmus nach vorne,Licht am späten Abend schiebt ihn nach hinten.UhrzeitPhasenvorverschiebungPhasenrückverschiebungKörper-KerntemperaturMinimumLicht ist der stärkste Zeitgeber, d.h. der stärkste Einflussfaktor auf die biologische Uhr. Eine Exposition starkem Licht gegenüberim ersten Teil der Dunkelperiode (somit ein Effekt wie bei späterem Sonnenuntergang) verursacht Phasenverschiebungen nachhinten, während Lichtexposition in der zweiten Hälfte der Dunkelperiode oder kurz danach einen früheren Sonnenaufgang simuliertund Phasenvorverlagerungen induziert. Die Effekte sind dabei umso größer, je näher sie am Nadir, d.h. Minimum, des endogenenTemperaturrhythmus (bei den meisten Menschen etwa um 3.00 Uhr morgens) appliziert werden.Adap. nach Fahey Ch, Zee Ph in: Sleep Medicine. Smith HR, Comella CL, Högl B (Hrsg.). Cambridge University Press, New York. 2008.
Schlaf und SchlafstörungTherapie der zirkadianen Störungen IBei der Therapie von zirkadianen Störungen ist immer auf diesogenannte Phasen-Response-Kurve Rücksicht zu nehmen.Das heißt, eine Intervention kann gegenteilige Effekte haben,je nachdem wann sie appliziert wird. Daher ist die Kenntnisder Phasen-Response-Kurve für jeden Mediziner und Therapeutennotwendig, der solche Störungen behandeln will.Sowohl bei der Behandlung mit Licht als auch mit Melatoninbestimmt der Zeitpunkt der Intervention (bezogen aufdie individuelle innere zirkadiane Uhrzeit), ob dies einennach rückwärts oder nach vorwärts shiftenden Effekt aufden zirkadianen Rhythmus ausübt, und ob der Effekt kleinoder groß ist.Licht am frühen Morgen schiebt den Rhythmus nach vorne,Licht am späten Abend schiebt ihn nach hinten.Zur Behandlung von zirkadianen Störungen wird die Bright-Light-Therapie eingesetzt. Hier ist die Lichtintensität vonBedeutung; in der Regel 10000 Lux. Da diejenigen Fotorezeptorenin der Retina, die das zirkadiane System direktbeeinflussen (Melanopsin), das Maximum ihres Absorptionsspektrumsbei 424 nm und damit im kurzwelligen Blaubereichhaben, ist blaues Licht (oder blau angereichertespolychromatisches/weißes Licht) zur Verschiebung des zirkadianenRhythmus noch stärker wirksam als weißes Licht.Bezüglich der Lichtintensität untertags sollten in normalerUmgebung 1000 Lux für etwa eine Stunde am Tag erreichtwerden. Dies ist beispielsweise bei älteren, immobilenoder dementen Personen oder in Heimen oft nicht mehrgegeben.
Schlaf und SchlafstörungTherapie der zirkadianen Störungen IIDunkelheit. Während der Nacht muss es dunkel sein, damitdie Melatoninproduktion nicht unterdrückt wird. Obwohlhohe Lichtintensitäten die deutlichsten Effekte haben, kannselbst schwaches ‚Restlicht’ die biologische Uhr beeinflussen.Selbst kurzes Einschalten des Lichts während der Nachtkann demnach die Melatoninausschüttung stören. Eine guteSchlafumgebung muss dunkel bzw. vollständig abzudunkelnsein. Lichtverschmutzung als Umweltproblem in Industrieländernmit hohen Lichtintensitäten nachts betrifft nicht nurdie Planzen- und Tierwelt, sondern unmittelbar auch denMenschen. Dies ist auch der Grund, warum Schlafmedizinervor manchen Energiesparlampen warnen: Gerade wenn sieein Spektrum haben, das mehr in den Blaubereich verschobenist, können Sie bei Menschen mit Einschlafstörungendiese theoretisch noch verstärken, indem die Beleuchtungdes Hauses oder der Wohnung den zirkadianen Rhythmusnach hinten verschiebt.Melatonin. Klassisches Melatonin ist in Österreich nichtals Arzneimittel zugelassen, kann aber magistral über Apothekenhergestellt und bezogen werden. Auch für Melatoningilt eine Phasen-Response Kurve, die der für Lichtentgegengesetzt ist. Wenn Melatonin zur Prävention oderBehandlung von Jetlag eingenommen wird, ist das genaueTiming wichtig: Als Orientierungsregel kann hier der Satzgelten: Bereits im Flugzeug zur gewünschten Bettgehzeitam Zielort. Bereits Dosen von 0,5 mg simulieren physiologischeBedingungen, therapeutisch wird häufig eine Dosisvon 3 mg eingesetzt.
Univ. Prof. Dr. Birgit HöglSchlaflabor und Ambulanz für SchlafstörungenUniversitätsklinik für NeurologieMedizinische Universität Innsbruck
Schlaf und SchlafstörungFazitZirkadiane Störungen als Ursache von Schlaf-Wach-Störungensind allgegenwärtig, jedoch weit unterschätzt. DieErforschung der Langzeitkonsequenzen (z.B. kardiovaskuläreoder metabolische Folgen) von zirkadianen Störungen, wiehäufigem Jetlag oder Schichtarbeit, steht erst am Anfang. Beivielen psychiatrischen Erkrankungen wurde eine zirkadianeKomponente gefunden (Phasenverschiebung) oder vermutet.Diagnostische Tools bei vermuteten zirkadianen Störungensind u.a. Aktigraphie, 24-Stunden-Messung der Körperkerntemperatur,und die Bestimmung des Dim Light MelatoninOnset (DLMO). Eine sinnvolle und effektive Behandlung vonzirkadianen Störungen ist nur möglich, wenn man die Phasen-Response-Kurve kennt und berücksichtigt.
Chronobiotika
ChronobiotikaEinführungDer Begriff Chronobiotikum wurde in den Jahren 1973 vonSimpson bzw. 1975 von Ehret geprägt und unterlag im Laufeder Jahre unterschiedlichen Definitionen. Während in der ursprünglichenDefinition die zentrale Wirkung auf den Nucleussuprachiasmaticus (SCN) als Charakteristikum im Vordergrundstand, wurde in Folge aus praktischen Überlegungen jeglichemedikamentöse Beeinflussung des zirkadianen Systems alsKriterium festgelegt. Chronobiotika vermögen also die Amplitude(über Melatonin MT1-Rezeptoren) und Phase (überMelatonin MT2-Rezeptoren) des zirkadianen Rhythmus zu modifizierenund im besten Fall eine Resynchronisation entsprechenddes natürlichen Tag-Nacht-Zyklus wiederherzustellen.Im Laufe der letzten Jahrzehnte wurden zahllose Substanzenauf ihre chronobiotische Potenz untersucht. In diesem Zusammenhangist die klare Unterscheidung von klassischen hypnotischenSubstanzen und Chronobiotika zu betonen und zudemauf das über lange Zeit unterschätzte Suchtpotenzial vonBenzodiazepinen hinzuweisen. Weiters ist es von klinischerBedeutung, dass Chronobiotika zusätzliche psychopharmakologischeWirkungen aufweisen. Beispielsweise konnte beiretardiertem Melatonin Wirksamkeit in der Indikation primäreInsomnie nachgewiesen werden. Agomelatin, ein MT1 undMT2 Rezeptor Agonist und Serotonin 2C Rezeptor Antagonist,konnte in zahlreichen Studien seine antidepressive Potenzunter Beweis stellen und erlangte die Zulassung in dieserIndikation. Abgesehen von diesen Substanzen sind weitereKandidaten in klinischen Entwicklungsphasen bzw. außerhalbEuropas zugelassen.
Unretardiertes und retardiertes Melatonin im Vergleich60,0050,00Retardiertes MelatoninUnretardiertes MelatoninMelatonin Spiegel (%AUC)40,0030,0020,0010,000,000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10StundenRetardiertes Melatonin imitiert im Gegensatz zu unretardiertem Melatonin die physiologische Sekretion des Hormons.Adaptiert nach Zisapel N. Harefuah. 2009.
ChronobiotikaMelatonin als Modell-ChronobiotikumMelatonin gilt aufgrund seiner physiologischen Funktionals Modellchronobiotikum und ist seit Jahrzehnten in verschiedenenAufbereitungen erhältlich. Rezent erlangte retardiertesMelatonin die Zulassung in Österreich, welchesaufgrund seiner Formulierung eine standardisierte und dienatürliche Sekretion imitierende Freisetzung bietet. Die Indikationrichtet sich aufgrund der bestehenden Datenlagean Patienten mit primärer Insomnie über 55 Jahren. In klinischenStudien zeigte retardiertes Melatonin eine Abnahmeder Schlaflatenz (Zeit bis zum Einschlafen) sowie eineZunahme der subjektiven Schlafqualität und Tagesvigilanz.Reboundeffekte, Abhängigkeit oder muskelrelaxierendeWirkungen sind aufgrund der vorliegenden Daten nicht zuerwarten. Die Nebenwirkungen lagen in den Zulassungsdatenauf Plazebo-Niveau. Die Applikation erfolgt mittelseiner Tablette à 2 mg 1-2 Stunden vor dem Zubettgehen.Melatonin ist vor allem Substrat der Cytochrom P (CYP)-450-1A1 und CYP-450-1A2 Isoenzyme, Induktoren und Inhibitorenerhöhen und erniedrigen entsprechend den Plasmaspiegel.Bezüglich pharmakodynamischer Interaktionen istvon einer Kombination mit Alkohol und Benzodiazepinenabzuraten, da diese die Wirkung abschwächen oder verstärkenkönnen. Wichtig ist bei der Verordnung, dem Patientenkeine Immediatwirkung zu versprechen, da sich derklinische Effekt auch erst nach Tagen einstellen kann. Jenach Anwendungszeitpunkt kann exogenes Melatonin phasenverschiebendeWirkungen in beide Richtungen haben.Melatonin hat keinen antidepressiven Effekt.
Strukturformeln einer Auswahl von ChronobiotikaAgomelatinLY-156735MelatoninRamelteonHTasimelteonSubstanz Agomelatin LY-156735 Ramelteon RetardiertesMelatoninTasimelteonPharmakodynamik MT1, MT2 Agonist, MT1, MT2 Agonist MT1, MT2 MT1, MT2, M3 MT1, MT2 Agonist5HT2b, 5HT2c HHAgonistAgonistAntagonistCYP Metabolismus 1A2, 2C9, 2C19 Keine Angabe 1A2, 2C, 3A4 1A1, 1A2, 3A4 1A1, 1A2, 2D6, 2C9Halbwertszeit 1-2 Stunden 1 Stunde 1 - 2 Stunden 3,5 - 4 Stunden 2 - 3 StundenVon den neuen Chronobiotika ist in Österreich derzeit nur Agomelatin zugelassen – in der Indikation Major Depression. Retardiertes Melatoninist bei Patienten mit primärer Insomnie über 55 Jahren indiziert.H
ChronobiotikaNeue Chronobiotika im ÜberblickEine Reihe neuer Chronobiotika, auch als Melatonin-Analogabezeichnet, sind aktuell in verschiedenen klinischenStudienphasen bzw. in einzelnen Regionen bereits zugelassen.Gemeinsam ist ihnen die Affinität zu MelatoninRezeptoren und ihre phasenverschiebende Potenz.Ramelteon hat eine hohe Affinität zu MT1-, MT2- undgeringe Affinität zu MT3-Rezeptoren und verringert dieSchlaflatenz bei Patienten aller Altersklassen. Ramelteonist in den USA in der Behandlung der Insomnie, im Speziellenbei Einschlafstörungen, zugelassen. Es verschiebt denzirkadianen Rhythmus tendenziell nach vorne.Tasimelteon bindet mit hoher Affinität an MT1- und MT2-Rezeptoren und zeigte in Phase II und III Studien eineReduktion der Schlaflatenz sowie eine Verlängerung desungestörten Schlafes bei Patienten mit einer artifiziellenfünfstündigen Phasenvorverschiebung. Die phasenverschiebendenEigenschaften von Tasimelteon könnten sichbei Patienten mit transienten Schlafproblemen, die mitStörungen des zirkadianen Schlafrhythmus einhergehen(wie z.B. Jetlag, Schichtarbeit, Frühaufsteher) als günstigerweisen.LY-156735 ist ein selektiver MT1- und MT2-Agonist und reduziertein Phase II Studien die Schlaflatenz bei Patientenmit Insomnie. Zudem induzierte es eine signifikant schnellereResynchronisation dephasierter chronobiologischerRhythmen. Agomelatin ist in Österreich aufgrund seinesantidepressiven Effektes für die Therapie von depressivenEpisoden zugelassen (siehe folgende Grafiken und Texte).
Pharmakologisches Profil von Agomelatin5HT2c-Antagonismus5HT2b-AntagonismusMT1/MT2-AgonismusNucleus suprachiasmaticusMetabolismus über CYP-450 1A2 SystemKeine Affinität zu α- undβ-adrenergen, histaminergenoder cholinergen Rezeptoren,keine Wiederaufnahme-Inhibition.Agonismus, Antagonismus und Metabolisimus von Agomelatin im Focus Effektivität und Tolerabilität.Adaptiert nach Millan MJ et al. Pharmacol Exp Ther. 2003.
ChronobiotikaAgomelatin im Fokus PharmakologieAgomelatin ist ein neues Chronobiotikum, das als bishereinziges seiner Klasse einen antidepressiven Effekt nachweisenkonnte. Agomelatin ist ein selektiver Agonist anMT1- und MT2-Rezeptoren und Antagonist an 5HT2c (sowiegeringfügig an 5HT 2b ) Rezeptoren. Der antidepressiveEffekt ist vermutlich auf den Synergismus zwischen Resynchronisationchronobiologischer Rhythmen und erhöhterfrontaler Dopamin- und Noradrenalin-Ausschüttungzurückzuführen. In Analogie zu anderen Antidepressivawerden auch Wirkmechanismen im Zusammenhang mitNeuroplastizität und günstiger Beeinflussung von Gehirn-Wachstumsfaktoren diskutiert. Agomelatin zeigt keineAffinität zu α- und β-adrenergen, histaminergen odercholinergen Rezeptoren. Die Verabreichung erfolgt abendsvor dem Zubettgehen, initial in einer Dosis von 25 mg/Tag.Bei fehlendem Ansprechen sollte die Dosis auf 50 mg/ Tagtitriert werden. Der Großteil der Patienten sollte jedochmit der Standarddosis das Auslangen finden. Agomelatinsollte nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienzmediziert werden, zudem empfiehlt sich die Kontrolle derTransaminasen (GOT, GPT bzw. AST, ALT) vor Beginn derBehandlung sowie nach 6, 12 und 24 Wochen. Die Wahrscheinlichkeiteiner klinisch signifikanten Erhöhung derLeberwerte ist dennoch gering (1,1% versus 0,7% unterPlazebo). Agomelatin ist ein Substrat des CYP450-1A2Isoenzymes und sollte mit starken CYP-1A2-Inhibitoren(z.B. Ciprofloxacin) nicht kombiniert werden. Bei starkenRauchern ist aufgrund der CYP450-1A2 induzierendenWirkung von Tabak eine Dosisanpassung auf 50 mg/Tag zuempfehlen.
Aktiv-referenzierte Reduktion depressiver Symptomatik auf Agomelatin15HAM-D Endwertp = 0,031Response1001 21010,312,15076,4%70,6%5Woche 6Agomelatin 25-50mg / Tag (n=150)Sertralin 50-100mg / Tag (n=157)0Woche 6Agomelatin 25-50mg / Tag (n=149)Venlafaxin 75-150mg / Tag (n=131)FAS (FullAnalysis Set)Zwei sekundäre Studienendpunkte von zwei Studien in den angegebenen Dosierungen. Der HAM-D Hamilton Depression Score von Agomelatinam Studienende ist signifikant niedriger als der von Sertralin. Die Response auf Agomelatin bewegt sich am Niveau von Venlafaxin.1 Adaptiert nach Kasper S et al. J Clin Psychiatry. 2010. 2 Adaptiert nach Lemoine P et al. J Clin Psychiatry. 2007.
ChronobiotikaAgomelatin im Fokus KlinikAgomelatin konnte seine antidepressive Wirksamkeit ineiner Reihe von Plazebo-kontrollierten und aktiv-referenziertenStudien, auch bei Patienten mit schwergradigerDepression, unter Beweis stellen.In einer sechswöchigen Vergleichstudie von Agomelatin25-50 mg/Tag mit Sertralin 50-100 mg/Tag wies Agomelatineinen signifikant niedrigeren Endwert des HamiltonDepression Gesamtscores (HAM-D) auf als die Referenzsubstanz(Kasper et al. 2010). Depressive Patienten, die imRahmen einer sechswöchigen Vergleichstudie mit Agomelatin25-50 mg/Tag bzw. 75-150 mg/Tag Venlafaxin behandeltwurden, zeigten in beiden Studienarmen am Ende einevergleichbare Response (Lemoine et al. 2007).Positive Effekte auf die Schlafarchitektur, Verbesserungdes subjektiven Schlafempfindens und eine Reduktion derSchlaflatenz ohne sedierende Effekte tagsüber unterstreichendas resynchronisierende Potenzial der Substanz.Aufgrund des chronobiologischen Wirkmechanismus ist esjedoch nicht ratsam, Patienten eine Immediatwirkung derSchlafinduktion in Aussicht zu stellen.Eine besondere Stellung nimmt Agomelatin jedenfalls bezüglichder Tolerabilität ein: in den Plazebo-kontrolliertenStudien lag die Nebenwirkungsrate generell auf Plazebo-Niveau, die Substanz zeigt also auch keine sexuelle Dysfunktionund keine Gewichtszunahme. Dieser Umstand istim Wissen um die für das Outcome entscheidende Therapieadhärenzvon eminenter Bedeutung. Agomelatin hat keinAbhängigkeitspotenzial und zeigt keine Absetzphänomene.
Dr. Gerald PailKlinische Abteilung für Biologische PsychiatrieUniversitätsklinik für Psychiatrie und PsychotherapieMedizinische Universität WienO.Univ.Prof. DDr. h.c. Dr. Siegfried KasperKlinische Abteilung für Biologische PsychiatrieUniversitätsklinik für Psychiatrie und PsychotherapieMedizinische Universität Wien
ChronobiotikaFazitChronobiotika stellen eine neue Substanzklasse innerhalbder Gruppe der Psychopharmaka dar. Primäres Charakteristikumist ihr Einfluss auf die Oszillation zirkadianerSysteme, die zentral vom Nucleus suprachiasmaticusgesteuert werden. Das resynchronisierende Potenzialzeigt sich unter anderem in den positiven Daten zur subjektivenTages- und Schlafqualität bzw. der günstigenBeeinflussung polysomnographischer Parameter wie derVerteilung der Schlafphasen. Die Tolerabilität von Chronobiotikaist generell als gut zu bezeichnen. Eine Substanznimmt eine Sonderstellung ein: Agomelatin hat eineantidepressive Potenz, die bereits bei Zulassung mitprofunden Daten, auch in aktiv referenzierten Studien,belegt ist.
Soziale Rhythmustherapie
Soziale RhythmustherapieEinführungIn der Behandlung der bipolaren Störungen haben psychotherapeutischeund psychoedukative Verfahren eine besondereBedeutung. In den letzten Jahren haben die Erfassungsozialer Rhythmen und die Erkenntnisse moderner Chronobiologieneue Impulse für die Therapie liefern können.Am Anfang der Erfassung eines Patienten mit einer affektivenStörung steht neben der Erhebung der aktuellen Psychopathologiedie Darstellung des bisherigen Verlaufes(einschließlich Komorbiditäten und Medikationen). Hierbeileistet etwa die Life-Chart-Methodik nach Leverich guteDienste. In einem zweiten Schritt lernt der Patient hiermitseine Stimmung prospektiv zu monitorieren und ermöglichtso mehr Transparenz bei therapeutischen Entscheidungenund letztlich eine verbesserte Arzt-Patienten-Beziehung.Bei einigen Patienten zeigen sich (oft scheinbar) erratischeSchwankungen in Stimmung und Antrieb, welche eine genauereAnalyse der Wechselwirkungen von Lebensführungund Psychopathologie erforderlich machen. Die hierfür entwickeltesoziale Rhythmustherapie nach Frank ist Inhaltdieses Kapitels. Insbesondere soll eine einfache Anleitunggegeben werden, welche – wenn notwendig – in die therapeutischeArbeit mit jedem bipolaren oder zyklothymenPatienten integriert werden kann.
Der Kurzschluss als für jeden Patienten verständliche Metapher einer Konsequenz überstrapazierenden Verhaltens.
Soziale RhythmustherapieZur Psychoedukation bipolarer StörungenWichtiger Bestandteil der Psychoedukation affektiver Störungenist die Analyse von Frühwarnsymptomen und triggerndenSituationen und Verhaltensweisen. Dass dieskeine Errungenschaft moderner Psychiatrie ist, zeigt etwaAretaeus von Kappadokien (ca. 80-138), der in seinem Werk‚Über die Ursachen und Symptome chronischer Erkrankungen’die Melancholie als Folgezustand einer Übererregungansieht. Eine Depression (ein ‚Burnout’) entsteht also nichtaus dem Nichts sondern nur als Folge einer Übererregung(‚Burn’), entweder einer klassischen Manie oder Hypomanieoder anderen Symptomen einer Überregulation von Nervenzellen(Zwangsgedanken, Panikattacken, Grübelneigung,Denkbeschleunigung, Gereiztheit). Viele Patienten finden ineiner solchen Kausalkette eine plausible Beschreibung ihreseigenen Verlaufes und wünschen mehr Einsicht in die möglicheVermeidung einer Burn-Burnout-Entwicklung. Nebendem Substanzkonsum werden häufig Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus und anderer chronobiologischer Zeitgeber(Nahrungsaufnahme, Sport) identifiziert. Viele Patientenprofitieren von für sie meist neuen Einsichten wie der Tatsache,dass Menschen biologischen Rhythmen unterliegen,also dass Kortisol und Prolaktin in der Früh ansteigen,während das Melatonin durch Sonnenlicht supprimiertwird. Bestandteil eines Vermeidungsplanes kann also derweitgehende Verzicht auf aktivierende Substanzen (Kokain,Amphetamine, Koffein, Taurin, etc.), Wechselschichten oderZeitzonenwechseln (‚Jetlag’) sein. Bei komplizierten, erratischensozialen Strukturen (wie bei Studenten, Arbeitslosen,Pensionisten möglich) ist die im Folgenden beschriebenesoziale Rhythmustherapie von Hilfe.
Vorschläge zur einfachen Anwendung I:Die Erfassung sozialer Rhythmen durch den PatientenDer erste Schritt der Rhythmustherapie:der Patient monitoriert seinesozialen Rhythmen, ohne bereitseinen aktiven Versuch zu unternehmendiese zu beeinflussen.
Soziale RhythmustherapieDie Social Rhythm Therapy nach Ellen Frank IA. K. ist ein derzeit arbeitsloser 37-jähriger griechischerKellner, der sich mit einem Rapid-Cycling bei Bipolar-I-Störungbeim Referenten in ambulanter Behandlung befindet.Neben einer komplexen Pharmakotherapie mit drei Stimmungsstabilisierernwird eine soziale Rhythmustherapiebegonnen. Da der Patient keinen Computer besitzt, wirddie Therapie auf Papier durchgeführt.In einem ersten Schritt erfasst der Referent (in der linkenSpalte) im Gespräch mit dem Patienten jene Faktoren, diedie Tagesstruktur des Patienten definieren. Diese sindhier und in der Regel vor allem das Aufstehen und Einschlafensowie die Essenszeiten und die Zeiten besondererkörperlicher bzw. psychischer Aktivität. Bei Patienten mitPharmakotherapie sollte die Zeit der Medikamenteneinnahmeerfasst werden.Der Patient wird nun gebeten, in den Folgetagen bis zurnächsten ambulanten Vorstellung die Zeiten der vordefiniertenAktivitäten zu monitorieren. Er wird gebeten, indiesem ersten Schritt noch keine bewusste Veränderungseines Verhaltens vorzunehmen.Die Abbildung zeigt eine deutliche Verschiebung desSchlaf-Wach-Rhythmus des arbeitslosen und somit Zeitgeber-freienPatienten. Die Verschiebung führt in diesemBeispiel sogar dazu, dass der Patient nurmehr einmal täglichMedikamente einnimmt (also die Hälfte der vereinbartenGesamtmenge).
Vorschläge zur einfachen Anwendung II:Die aktive Veränderung sozialer Rhythmen durch den PatientenSchlafskalaKeinSchlafSehr guterSchlafNacht 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 von bis14.1.10 X 23:30 12:0015.1.10 X 24:00 13:0016.1.10 X 23:30 12:0017.1.10 X 24:00 13:4518.1.10 X 24:00 14:0019.1.10 X 23:30 12:0020.1.10 X23:45 06:45StimmenskalaKeineStimmenSehr starkeStimmen0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10XXXXXXXDer zweite Schritt der Rhythmustherapie: prospektive Erfassung der erkannten defizitären Elemente und Versuch der Beeinflussung durchden Patienten.
Soziale RhythmustherapieDie Social Rhythm Therapy nach Ellen Frank IIE. K. ist eine 34-jährige, derzeit arbeitslose libanesischeKunsthistorikerin, die sich in ihren Weihnachtsferien 2009 zueinem Familienbesuch in Wien aufhielt. Die Angehörigen veranlassteneine ambulante Vorstellung beim Referenten wegenzunehmender Unruhe und Gereiztheit. Es zeigte sich eineseit dem 22. Lebensjahr bestehende Bipolar-I-Störung, aktuelleine maniforme Symptomatik mit Stimmenhören. Es wurdeeine medikamentöse Neueinstellung vorgenommen, zusätzlichwurde die Patientin angewiesen, in einem ersten Schritt ihresozialen Rhythmen zu monitorieren, wie auf der letzten Doppelseiteausgeführt. Es zeigte sich vor allem ein erratischesSchlafmuster. Die Patientin wurde in einem zweiten Schrittgebeten, prospektiv ihre Schlafzeiten festzuhalten und daraufzu achten, jeweils vor Mitternacht einzuschlafen. Ebenso wurdesie gebeten, die Intensität des Stimmenhörens zu notieren,welches subjektiv ihre Hauptbeschwerde darstellte.Die Abbildung zeigt die originale, von der Patientin nach ihrerRückkehr in der Heimat erstellte und dem Referenten viae-mail zugesandte Excel-Datei. Sie zeigte die erfolgreicheRhythmisierung des Schlafes (sowie eine Hypersomnie) unddie zeitgleiche Reduktion der psychotischen Symptome.Zusammenfassend dient der zweite Schritt dieser hier dargestelltenRhythmustherapie der aktiven Beeinflussung derRhythmen durch den Patienten. Zusätzlich zur oft (wie auchin diesem Beispiel) notwendigen Pharmakotherapie, erkenntder Patient die Bedeutung eines eigenen aktiven Beitrageszur Stabilisierung seines Zustandes. Auch gibt sie dem TherapeutenHilfe für die weitere Adaption der Pharmaka (hierprospektiv Reduktion des schlaffördernden Quetiapins wegenobjektivierter Hypersomnie).
Prim. Priv. Doz. Dr. Andreas Erfurth6. Psychiatrische AbteilungSozialmedizinisches Zentrum Baumgartner HöheOtto-Wagner-Spital Wien
Soziale RhythmustherapieFazitNeben der Möglichkeit einer lege artis durchgeführten ‚vollen’Interpersonal and Social Rhythm Therapy nach Ellen Frankempfiehlt sich im klinischen Alltag die Durchführung einervereinfachten Rhythmustherapie (cf. Erfurth A et al. 2005).Bei leichten Störungsbildern kann Rhythmustherapie alleineu.U. eine suffiziente Stabilisierung bewirken, meist wird sieallerdings einen umfassenderen Therapieplan einschließlichPharmakotherapie ergänzen.Entscheidend ist jedenfalls das zweistufige Vorgehen: zunächstdas freie Erfassen relevanter Rhythmen ohne direkt interventionelleAbsicht und in einem zweiten Schritt das bewussteBeeinflussen erkannter Defizite durch den Patienten. So wirddie Erkenntnis des Patienten gefördert, durch eigenes Verhaltenden Verlauf seiner psychiatrischen Symptomatik positivmitgestalten zu können.
Glossar und AbkürzungenGlossarAbkürzungen
GlossarAffektive ErkrankungenDepression, (Hypo-)Manie und bipolare affektive Störung.Bipolar-I-Störung, Bipolar-II-StörungBei einer Bipolar-I-Störung entwickeln Patienten manischeund depressive Episoden; bei einer Bipolar-II-Störung leidenPatienten unter hypomanischen und depressiven Episoden.ChronobiologieLehre von der biologischen Zeitstruktur.ChronobiotikumPharmakon, das das zirkadiane System beeinflusst.Constant RoutineTagesablauf unter kontrollierten Bedingungen (Ausschaltungdes Einflusses von Licht, Temperatur, Aktivität, Mahlzeiten,sozialen Einflüssen etc.) mit dem Ziel, zirkadianeRhythmen optimal untersuchen zu können.Core Body Temperature (CBT)Die Core Body Temperature (Körperkerntemperatur) – dieTemperatur der inneren Organe des Menschen – unterliegtzirkadianen Schwankungen typischerweise mit dem Minimumin den frühen Morgenstunden.EntrainmentDer Vorgang des Synchronisierens.Free RunningOhne externe Taktgeber (Licht, soziales Umfeld) passen sich diephysiologischen Rhythmen von Lebewesen inneren Zeitgebernan, was typischerweise zu einer Periodendauer von länger als24 Stunden führt; entsprechend verschieben sich Schlaf- undWachphasen gegenüber dem normalen 24-Stunden-Tag.HypersomnieVermehrtes Schlafbedürfnis, erhöhte Einschlafneigung tagsüber.
InsomnieEin- und Durchschlafstörung, frühzeitiges Erwachen.LuxEinheit der Beleuchtungsstärke bzw. der Lichtausstrahlung;abgekürzt lx.MelanopsinProtein der Opsin-Familie; Vorkommen beim Menschen imAuge, Beitrag zur Ausprägung der zirkadianen Rhythmikund des Pupillenreflexes; axonale Verbindung der produzierendenretinalen Ganglienzellen direkt mit dem Nucleussuprachiasmaticus.MelatoninVon den Pinealozyten der Epiphyse aus Serotonin produziertesHormon; erfüllt als sogenanntes DunkelhormonRegulationsfunktion für den Schlaf.Missense-MutationMutation eines einzelnen Nukleotids resultiert in einemKodon, das eine andere Aminosäure kodiert.MorgenpessimumHerabgesetzte Stimmungslage am Morgen; tritt häufig imRahmen einer depressiven Episode auf.NadirDer Tiefstwert einer Zeitreihe, etwa der Körperkerntemperaturim Verlauf des Tages.Nucleus paraventricularis (PVN)Kern des Hypothalamus; enthält magnozelluläre (ProduktionOxytocin, Vasopressin) und parvozelluläre (ProduktionCRH, ACTH, TRH) neurosekretorische Zellen.Nucleus suprachiasmaticus (SCN)Kern im ventralen Hypothalamus von Säugetieren; Lokalisationdes zentralen Oszillators, der endogene Rhythmenkontrolliert.OszillatorSchwingungsfähiges System; nimmt in zeitlicher Abfolgewiederholt dieselben Werte an.
PeriodeDie Periodendauer, kurz Periode, ist die Zeit die ein periodischschwingendes System benötigt, um wieder zu seinemUrsprungszustand zurück zu gelangen; beim Tag beispielsweise24 Stunden, bei einem Herzschlag ca. 1 Sekunde.Phase, PhasenwinkelSchwingungszustand eines schwingenden Systems; imSpeziellen das Argument einer sinusförmigen Funktion,wenn dieses linear von der Zeit abhängt.PhasenverschiebungVerschiebung einer periodischen Kurve ohne Änderung derenForm; entweder nach links im Sinne von Phase Advanceoder nach rechts im Sinne von Phase Delay.Ponto-Geniculo-Occipitale (PGO) WellenEntstehen im pontinen Teil der Formatio reticularis; möglicherZusammenhang mit Traumbildern.RaphekerneSerotonerge Kerngruppe im Hirnstamm mit Efferenzen inso gut wie alle Teile des Gehirns.Rapid-Cycling-SymptomatikSchneller Wechsel zwischen depressiven und (hypo)manischenEpisoden; mindestens vier dieser Episoden pro Jahr.REM-SchlafSchlaf-Phase, in der schnelle Augenbewegungen (RapidEye Movements) auftreten; häufig Auftreten von (plastischen)Träumen; dient der Temperaturphysiologie.ResynchronisationKorrektes Erkennen von Anfang bzw. Ende einer Signalfolge;im speziellen Kontext zirkadianer Rhythmen beispielsweisedie Wiederanpassung des physiologischen Schlaf-Wach-Rhythmus an externe Taktgeber (Licht, Aktivität,soziale Einflüsse).
SelbstwirksamkeitDas Ausmaß der so genannten Kontrollüberzeugungen;darunter werden subjektive Sicherheiten verstanden, dieeigene Wahrnehmung im eigenen Sinne beeinflussen zukönnen.SynchronisationDie Anpassung von Vorgängen aneinander; beispielsweiseum bei zwei schwingenden Systemen eine Phasenverschiebungvon null zu erreichen.ZeitgeberDie äußeren Einflussgrößen (Licht, Temperatur, Aktivität,Mahlzeiten, andere soziale Einflüsse), die die physiologischenRhythmen des Organismus mit der Umwelt synchronisieren.ZirkadianEinen echten endogenen Rhythmus betreffend, der vomNucleus suprachiasmaticus generiert wird; dieser ist perse unabhängig vom gewöhnlichen Tag/Nacht-Rhythmusoder 24-Stunden-Rhythmus.ZyklothymieIm Gegensatz zur bipolaren affektiven Störung entwickelnPatienten mit Zyklothymie hypomanische und depressiveSymptomatik, die jedoch nicht die Kriterien einer Episodeerfüllt.
Abkürzungen5-HT 5-Hydroxytryptamin (Serotonin)5-HTT Serotonin-Transporter6-OHMS 6-HydroxymelatoninsulfatAADC Aromatische-Aminosäuren-DecarboxylaseACTH Adrenocorticotropes HormonBLT Bright Light TherapyDLMO Dim Light Melatonin OnsetDSM Diagnostic and Statistical Manual derAmerical Psychiatric AssociationEEG ElektroenzephalogrammEMG ElektromyogrammEOG ElektrookulogrammGABA gamma-AminobuttersäureICSD International Classification of Sleep DisordersLGN Lateral Geniculate Nucleus, Corpusgeniculatum lateraleMAO Monoamino-OxidaseNARI Noradrenalin-Wiederaufnahme-HemmerNAT N-Acetyl-TransferasePET Positronen-EmissionstomographiePGO Ponto-Geniculo-Occipitale WellenPLMD Periodic Limb Movement DisorderPMDD Prämenstruelle Dysphorische StörungRBD REM Behaviour DisorderREM Rapid Eye MovementRLS Restless Legs SyndromSAD Seasonal Affective DisorderSCN Nucleus suprachiasmaticusSPECT Single-Photon-EmissionscomputertomographieSSRI Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-HemmerTAC Time Activity CurveTPH Tryptophanhydroxilase
Dr. Wolfgang Huf, BScKlinische Abteilung für Biologische PsychiatrieUniversitätsklinik für Psychiatrie und PsychotherapieMedizinische Universität Wien
Referenzen und weiterführende LiteraturRefernzenLiteratur
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TS 001 Lux Installation 2009Viktoria Tremmel, www.HAMISHMORRISON.COM, wicc77@yahoo.deAndreas Strauss, flickr andreas strauss PHOTOSTREAM, strauss@servus.atInstallation im öffentlichen RaumURBAN SIGNS - LOCAL STRATEGIES (CONTINUED)fluc am Praterstern, Wien1. Oktober 2009KuratorInnen: Ursula Maria Probst, Walter Seidl, Martin Wagner
ISBN 978-3-200-01837-2
ISBN 978-3-200-01837-2
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