Der Gynäk loge - Prometus.at

InhaltPrävention und Früherkennungsstrategien bei erblichemBrust- und EierstockkrebsUniv.-Prof. Dr. Christian SINGER, MPHLeiter der Ambulanz fürerblichen Brust- und EierstockkrebsKlinisch-translationelle gynäkologische OnkologieUniversitätsklinik für FrauenheilkundeWähringer Gürtel 18–20, 1090 WienTel.: +43 1 40400 / 2801christian.singer@meduniwien.ac.atBRCA 1 und 2 Mutationen sind die Ursachedes erblichen Brust- und Eierstockkrebssyndroms2012 sind in in Österreich etwas mehr als5000 Frauen an Brustkrebs erkrankt. Dies entsprichtin etwa einem Lebenszeitkrankheitsrisikovon 12%. Es gibt jedoch Frauen die einbeträchtlich höheres individuelles Erkrankungsrisikobesitzen. Insbesondere weiblicheMitglieder von Familien in denen bereitsmehrere Fälle von Brust- oder Eierstockkrebsaufgetreten sind werden mit einer deutlichhöheren Wahrscheinlichkeit erkranken, undeine derartige familiäre Disposition ist füretwa 10-15% aller Brustkrebsfälle verantwortlich.In wiederum etwa der Hälfte dieserFälle kann als Ursache der Krebserkrankungeine funktionell relevante Genveränderung(i.e. Mutation) in den Brustkrebsgenen BRCA1 oder BRCA 2 nachgewiesen werden. Auchdas Lebenszeitrisiko für Eierstockkrebs ist beiFrauen mit einer erblichen Veränderung inBRCA1 oder 2 deutlich erhöht: während in derNormalbevölkerung etwa 1.4% aller Frauenim Laufe ihres Lebens an einem Ovarialkarzinomerkranken so sind es unter BRCA 1 oder2 Mutationsträgerinnen bis zu 40%.BRCA 1 und 2 sind klassische Beispiele fürsogenannte Tumorsuppressorgene: Die Proteinproduktedieser Gene besitzen als negativeRegulatoren von Zellfunktionen einewichtige Rolle bei der Reparatur von defekterDNA. Ihre Inaktivierung durch eine funktionellrelevante Mutation kann zur Entstehung vonMalignomen führen. Das brca 1 Gen befindetsich auf dem langen Arm von Chromosom17 und seine Bedeutung beim Mammakarzionomist bereits seit 1994 bekannt. Brca 2konnte knapp 2 Jahre später identifiziert werden.Es liegt auf dem langen Arm von Chromosom13. BRCA-assoziierte Krebserkrankungenwerden als Keimbahnmutationenautosomal dominant vererbt. Damit bestehteine 50% Wahrscheinlichkeit die Mutationan Nachkommen jeglichen Geschlechtes zuvererben. Da mit Ausnahme von Geschlechts-chromosomen-assoziierten Genen alle Geneim menschlichen Körper in doppelter Ausführungvorkommen, so kann das Vorhandenseineiner funktionell relevanten Mutation ineinem der beiden Allele im Rahmen eines imLaufe der Jahre auftretenden stochastischenProzesses zu einm Defekt auch im bislanggesunden Allel führen und damit zu einemFunktionsverlust des entsprechenden BRCAProteins führen.Klinische Konsequenzen einerBRCA MutationTypischerweise zeichnen sich BRCA 1 und 2Mutationen durch das familiär gehäufte Auftretenvon Mammakarzionome bzw Ovarialkarzinomenaus und durch das typischerweisejunge Erkrankungsalter zum Zeitpunkt derErsterkrankung aus. So kommt es typischerweiseab dem 25. Lebensjahr mit einem steilenAnstieg des Brustkrebsrisikos, und bereitsvor dem Erreichen des 50. Lebensjahres sinddie Hälfte aller BRCA 1 Mutationsträgerinnenan Brustkrebs erkrank. Vergleichbare Zahlenliegen inzwischen auch für BRCA 2 vor. ImHinblick auf das Eierstockkrebsrisiko tretendie ersten Fälle zwar erst ab dem 40. Lebensjahrauf, aber auch hier sind die Chancen beiVorliegen einer BRCA 1 Mutation, im Laufe desLebens an einem Eierstockkrebs zu erkrankenbei etwa 45%, bei Frauen mit einer BRCA 2Keimbahnmutation bei immerhin 27%.Während sich BRCA 2-assoziierte Mammakarzinomeüblicherweise in ihrem morphologischenVerhalten nicht von sporadischenTumoren unterscheiden, so stellen BRCA1-assoziierte Mammakarzinome aufgrund desFehlens des Estrogenrezeptors und des Progesteronrezeptorsin Kombination mit einernicht vorhandenen HER-2-Amplifikation, eineprognostisch besondere ungünstige Subgruppedar. Sowohl für bereits erkrankte BRCA1 als auch für BRCA 2 Mutationsträgerinnenzeigt sich auch nach der Ersterkrankung einehohe Rate an sekundär entstehenden ipsi-4