Katalysator

Moderne Aldol-Reaktionen 

Katrina Brendle 

Institut für Organische Chemie – Seminar zum Fortgeschrittenenpraktium 

KIT – Universität des Landes Baden-Württemberg und 

nationales Großforschungszentrum in der Helmholtz-Gemeinschaft 

www.kit.edu

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Inhaltsverzeichnis 

Einführung 

Wiederholung: - Mechanismus Aldolreaktion 

- Mechanismus Mukaiyama-Aldol-Addition 

Chirale Bor-Lewis-Säuren: - Stöchiometrische Zugabe 

- Katalytische Zugabe 

Kupfer-Lewis-Säuren 

Zinn-katalysierte Aldol-Reaktionen 

Zirkonium-Alkoxide als Lewis Säuren 

Direkte Katalyse durch Metallkomplexe: - Beispiele für Katalysatoren 

- Katalysezyklus 

Vinyloge Aldol-Reaktion 

(S-Tol-BINAP)CuF 2 -Katalysator (Carreira) 

Literatur

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Einführung 

� Entwicklung: 

� 1872: Wurtz & Borodin 

� 1973: Mukaiyama & Narasaka: Säurekatalysierte Aldol-Reaktion von 

Silylenolaten 

� 1990er: intensive Forschung an hochselektiven Katalysatoren 

� Große Bedeutung für Naturstoffsynthesen 

� Aufbau von 2 Stereozentren 

� Zimmermann-Taxler-Modell � OC IV 

� für viele Substrate nach wie vor keine selektiven Lösungen

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Basenkatalysierte Aldolreaktion 

Reaktion zweier Aldehyde oder Ketone zu β-Hydroxycarbonylverbindungen mit 

anschließender Kondensation zu einer α,β-ungesättigten Carbonylverbindung 

Problem: Unsymmetrische Edukte � Produktgemische

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Mukaiyama-Aldol-Addition 

� Darstellung des Silylenolether: 

� Mechanismus: 

� Vorteile: - gekreuzte Aldol-Reaktion möglich 

- durch chirale LS: Stereochemie der Reaktion kontrollierbar 

� klassische LS: TiCl 4

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Chirale Bor-Lewis-Säuren 

� Kinetische Kontrolle (-78°C, kurze Reaktionslaufzei t) 

� Hohe syn-Selektivität 

� Chiral modifizierte Lewis-Säure-Komplexe, z.B.: CAB 

� Stöchiometrische Anwendung oder als Katalysator 

� Beispiel für den Einsatz in stöchiometrischen Mengen:

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Chirale Bor-Lewis-Säuren 

Einsatz von CAB in katalytischen Mengen: 

Vorteile: 1. Je nach Rest sehr diastereo- und enantioselektiv 

2. Hohe Ausbeuten 

3. Milde Bedingungen 

Syn-Selektivität: Rückseitenangriff des Silylenolether auf Carbonylgruppe

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� Funktionsweise: Cu 2+ -Komplexe: Aktivierung der elektrophilen Komponente 

Cu + -Komplexe: Aktivierung der nukleophilen Komponente 

� Beispiel für Cu + -katalysierte Reaktion: 

� Beispiel für Cu 2+ -katalysierte Mukaiyama-Aldol-Reaktion: 

oft verwendeter Katalysator: „Pybox Ligand“ 

� für α-Benzoxyaldehyde und α-Ketoester 

⇨hohe syn-Selektivität 

⇨hohe Enantiomerenreinheit

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Mechanismus (Pybox)Cu(SbF 6) 2 katalysierte 

Addition

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Cytostatika-Synthese:

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Zinn-katalysierte Aldol-Reaktionen 

SnCl 4 als Katalysator : 

� generell hohe anti-Selektivität 

� bei Rkt von Silylenolethern mit α-Heteroatom-substituierten aliphatischen 

Aldehyden jedoch syn-selektiv � auch 2,3-syn und 3,4-syn 

� bei hohen Temperaturen (z.B. 40°C) ebenfalls syn-Selektivität 

� bei Rkt von Silylketenacetalen oft schlechte Stereoselektivität 

Ausnahme: S- t Butylpropanthioat oder Ethanthioat sind gute Ausgangsstoffe 

� Naturstoffsynthesen z.B. Oligopeptide 

optisch aktive Naturstoffe

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Zirkonium-Alkoxide als Lewis-Säuren 

� Vorteile von Zirkonium: - günstig im Vergleich zu anderen Metallen 

- geringe Toxizität 

- sehr stabil bei RT 

- milde Lewis-Säuren 

� Darstellung von β-Hydroxyester 

� anti-Selektivität 

� geringe Mengen an H 2 O entscheidend für Enantioselektivität 

Beispiel: 

H 2 O 

(mol%) 

Ausbeute 

(%) 

ee 

(%) 

0 42 3 

10 86 83 

20 94 88

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Zirkonium-Alkoxide als Lewis-Säuren 

� sehr gute Ausbeute & Selektivität: 

- aromatische & α,β-ungesättigte Aldehyde 

� gute Ausbeute, aber geringere Selektivität: 

- sterisch wenig anspruchsvolle aliphatische Aldehyde 

� Grund für anti-Selektivität:

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Direkte Katalyse durch Metallkomplexe 

� Vorteil: - Weniger Reagenzien werden benötigt 

- Edukte müssen vorher nicht modifiziert werden 

� Eigenschaften der Katalysatoren: 

- Bereich der als Base fungiert 

- Bereich der als Säure fungiert 

� Beispiel:

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möglicher Katalysezyklus

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� Reaktionen von α−Hydroxyketonen: 

- Hohe syn-Selektivität bei Verwendung von Zn als Zn 2 -Komplex 

- Anti-Selektivität bei Verwendung von (S)-LLB

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� Vinylogieprinzip: 

Übermittlung elektronischer Effekte durch ein konjugiertes π−System 

� α,β−ungesättigte Carbonylverbindungen: Reaktion am C2 und am C4 möglich

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� Bei Silylenolethern: γ-Addition bevorzugt (Vinyloge Mukaiyama-Aldol-Reaktion) 

� Problem: Regiokontrolle 

� Substratgesteuert: 

Von Acetoacetat, Lactonen, Estern und Ketonen abgeleiteten Dienolate 

z.B. Silyldienolether und Silylketenacetale � γ−selektiv 

z.B. Metalldienolate � α−selektiv 

� Katalytisch gesteuert: 

� Asymmetrische Reaktionsführung durch die zuvor vorgestellten Katalysatoren

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(S-Tol-BINAP)CuF 2 -Katalysator (Carreira) 

� enantioselektive Addition von Silyldienolaten an Aromaten, Heteroaromaten & 

α,β-ungesättigte Aldehyde 

� Katalysator wird in situ hergestellt 

� gute Ausbeuten → Ausnahme: aliphatische Aldehyde

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S-Tol-BINAP)CuF 2 -Katalysator (Carreira) 

möglicher Katalysezyklus:

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Literatur 

� R. Mahrwald, Modern Aldol Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 2004 

� S. E. Denmark, J. R. Heemstra, G. L. Beutner, Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 

117, 4760-4777 

� T. Laue, A. Plagens, Namens- und Schlagwort-Reaktionen der Organischen 

Chemie, Vieweg+Teubner, Wiesbaden, 2009 

� E. M. Carreira. J. Krüger, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 837-838

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Säurekatalysierte Aldolreaktion 

R 1 

O 

H 

R 2 

H 

R 1 

OH 

R 2 

H 

R 1 

O 

OH 

R 3 

R 2 

H 

H ; 

H 2O 

OH 

R 3 

R 2 

R 1 

R 1 

OH OH 

R 2 

H 

O 

R 3 

R 3

23 

Grund für Syn-Selektivität der Bor-LS 

Reduktion durch einen intramolekularen Hydridtransfer

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Zirkonium-Alkoxide als Lewis-Säuren

Katalysator

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