Fruktoseintoleranz und Galaktosämie - molekularediagnostik.ch
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Klinik <strong>und</strong> Genetik der<br />
<strong>Fruktoseintoleranz</strong> <strong>und</strong> <strong>Galaktosämie</strong><br />
MOLEKULARE DIAGNOSTIK 2009<br />
Weiter-<br />
<strong>und</strong> Fortbildungssymposium<br />
5. März<br />
2009<br />
Johannes Häberle<br />
Kinderspital Züri<strong>ch</strong><br />
Züri<strong>ch</strong>
� Bio<strong>ch</strong>emie<br />
Überblick<br />
� Fruktose-Stoffwe<strong>ch</strong>sel<br />
Hereditäre <strong>Fruktoseintoleranz</strong> (HFI)<br />
� Galaktose-Stoffwe<strong>ch</strong>sel<br />
Galaktokinase-Mangel (GALK)<br />
Klassis<strong>ch</strong>e <strong>Galaktosämie</strong> (GALT)<br />
Epimerase-Mangel (GALE)
Laktose<br />
GALK<br />
Galaktose Gal-1-P<br />
Fruktokinase<br />
Fruktose Fru-1-P<br />
Aldolase B<br />
Di-OH-aceton-P<br />
Glycerolipide<br />
Bio<strong>ch</strong>emie<br />
GALE<br />
UDP-Gal UDP-Glc<br />
Laktat<br />
Alanin<br />
Zytoplasma<br />
GALT<br />
Glc-1-P<br />
Glc-6-P<br />
Fru-6-P<br />
Fru-1-6-bis-P<br />
Glycerolaldehyd-P<br />
Phosphoenolpyruvat<br />
LDH<br />
Pyruvat<br />
Bran<strong>ch</strong>ing-Enzym<br />
Debran<strong>ch</strong>ing-E.<br />
ER<br />
Glc-6-Pase<br />
Glykogen<br />
Glucose<br />
Oxalacetat Malat<br />
Mito<strong>ch</strong>ondrium<br />
Oxalacetat Malat<br />
PDH<br />
Citratzyklus
Glykogenolyse <strong>und</strong> Gluconeogenese<br />
Laktose<br />
GALK<br />
Galaktose Gal-1-P<br />
Fruktokinase<br />
Fruktose Fru-1-P<br />
Aldolase B<br />
Di-OH-aceton-P<br />
Glycerolipide<br />
GALE<br />
UDP-Gal UDP-Glc<br />
Laktat<br />
Alanin<br />
Zytoplasma<br />
GALT<br />
Glc-1-P<br />
Glc-6-P<br />
Fru-6-P<br />
Fru-1-6-bis-P<br />
Glycerolaldehyd-P<br />
Phosphoenolpyruvat<br />
LDH<br />
Pyruvat<br />
Bran<strong>ch</strong>ing-Enzym<br />
Debran<strong>ch</strong>ing-E.<br />
ER<br />
Glc-6-Pase<br />
Glykogen<br />
Glucose<br />
Oxalacetat Malat<br />
Mito<strong>ch</strong>ondrium<br />
Oxalacetat Malat<br />
PDH<br />
Citratzyklus
Laktose<br />
GALK<br />
Galaktose Gal-1-P<br />
Fruktokinase<br />
Fruktose Fru-1-P<br />
Aldolase B<br />
Di-OH-aceton-P<br />
Glycerolipide<br />
Glykogenosen<br />
GALE<br />
UDP-Gal UDP-Glc<br />
Laktat<br />
Alanin<br />
Zytoplasma<br />
GALT<br />
Glc-1-P<br />
Glc-6-P<br />
Fru-6-P<br />
Fru-1-6-bis-P<br />
Glycerolaldehyd-P<br />
Phosphoenolpyruvat<br />
LDH<br />
Pyruvat<br />
Bran<strong>ch</strong>ing-Enzym<br />
Debran<strong>ch</strong>ing-E.<br />
ER<br />
Glc-6-Pase<br />
Glykogen<br />
Glucose<br />
Oxalacetat Malat<br />
Mito<strong>ch</strong>ondrium<br />
Oxalacetat Malat<br />
PDH<br />
Citratzyklus
Laktose<br />
Galaktose Stoffwe<strong>ch</strong>sel<br />
GALK<br />
Galaktose Gal-1-P<br />
Fruktokinase<br />
Fruktose Fru-1-P<br />
Aldolase B<br />
Di-OH-aceton-P<br />
Glycerolipide<br />
GALE<br />
UDP-Gal UDP-Glc<br />
Laktat<br />
Alanin<br />
Zytoplasma<br />
GALT<br />
Glc-1-P<br />
Glc-6-P<br />
Fru-6-P<br />
Fru-1-6-bis-P<br />
Glycerolaldehyd-P<br />
Phosphoenolpyruvat<br />
LDH<br />
Pyruvat<br />
Bran<strong>ch</strong>ing-Enzym<br />
Debran<strong>ch</strong>ing-E.<br />
ER<br />
Glc-6-Pase<br />
Glykogen<br />
Glucose<br />
Oxalacetat Malat<br />
Mito<strong>ch</strong>ondrium<br />
Oxalacetat Malat<br />
PDH<br />
Citratzyklus
Laktose<br />
Fruktose Stoffwe<strong>ch</strong>sel<br />
GALK<br />
Galaktose Gal-1-P<br />
Fruktokinase<br />
Fruktose Fru-1-P<br />
Aldolase B<br />
Di-OH-aceton-P<br />
Glycerolipide<br />
GALE<br />
UDP-Gal UDP-Glc<br />
Laktat<br />
Alanin<br />
Zytoplasma<br />
GALT<br />
Glc-1-P<br />
Glc-6-P<br />
Fru-6-P<br />
Fru-1-6-bis-P<br />
Glycerolaldehyd-P<br />
Phosphoenolpyruvat<br />
LDH<br />
Pyruvat<br />
Bran<strong>ch</strong>ing-Enzym<br />
Debran<strong>ch</strong>ing-E.<br />
ER<br />
Glc-6-Pase<br />
Glykogen<br />
Glucose<br />
Oxalacetat Malat<br />
Mito<strong>ch</strong>ondrium<br />
Oxalacetat Malat<br />
PDH<br />
Citratzyklus
Fruktose + ATP<br />
Fruktose-1-P<br />
Di-OH-Phosphat +<br />
Glycerolaldehyd<br />
Stoffwe<strong>ch</strong>sel der Fruktose<br />
Fruktokinase<br />
Aldolase B<br />
Fruktose-1-P + ADP<br />
Di-OH-Phosphat +<br />
Glycerolaldehyd<br />
Glucose, Pyruvat, Glycerolipide
Fruktose + ATP<br />
Essentielle Fruktosurie<br />
X Fruktokinase<br />
Inzidenz : 1 per 130.000<br />
Fruktose-1-P + ADP<br />
Klinik: unauffälliger Zufallsbef<strong>und</strong><br />
alternative Fruktose-Metabolisierung<br />
Genetik : Ketohexokinase (KHK)-Gen<br />
Chrom. 2p23.3
Fruktose + ATP<br />
Fruktose-1-P<br />
Stoffwe<strong>ch</strong>sel der Fruktose<br />
Fruktokinase<br />
X Aldolase B<br />
Fruktose-1-P + ADP<br />
Di-OH-Phosphat +<br />
Glycerolaldehyd<br />
Hereditäre <strong>Fruktoseintoleranz</strong> (HFI)<br />
Inzidenz : 1 per 20.000
Vorkommen von Fruktose<br />
• als Monosac<strong>ch</strong>arid in Frü<strong>ch</strong>ten, Gemüse,<br />
Honig<br />
• als Disac<strong>ch</strong>arid in Form von Sac<strong>ch</strong>arose<br />
(= Glukose + Fruktose)<br />
• als Stoffwe<strong>ch</strong>selprodukt von Sorbit<br />
• Aufnahme pro Tag : ca. 100 g<br />
(Erwa<strong>ch</strong>sener)
Hereditäre <strong>Fruktoseintoleranz</strong> (HFI)<br />
reaktive Hypoglykämie na<strong>ch</strong> Fruktose dur<strong>ch</strong><br />
• Hemmung der Glykogenolyse<br />
• Hemmung der Glukoneogenese<br />
als direkter Effekt der Akkumulation von F-1-P
Hereditäre <strong>Fruktoseintoleranz</strong><br />
Laktose<br />
Galaktose Gal-1-P<br />
Fruktokinase<br />
Fruktose Fru-1-P<br />
X<br />
Aldolase B<br />
Di-OH-aceton-P<br />
Glycerolipide<br />
UDP-Gal UDP-Glc<br />
Laktat<br />
Alanin<br />
Zytoplasma<br />
Glc-1-P<br />
Glc-6-P<br />
Fru-6-P<br />
Fru-1-6-bis-P<br />
Glycerolaldehyd-P<br />
Phosphoenolpyruvat<br />
LDH<br />
Pyruvat<br />
ER<br />
Glc-6-Pase<br />
Glykogen<br />
Glucose<br />
Oxalacetat Malat<br />
Mito<strong>ch</strong>ondrium<br />
Oxalacetat Malat<br />
PDH<br />
Citratzyklus
Klinik der hereditären <strong>Fruktoseintoleranz</strong><br />
� Beginn der Symptomatik mit dem Abstillen<br />
� Trinks<strong>ch</strong>wä<strong>ch</strong>e, Erbre<strong>ch</strong>en, Gedeihstörung<br />
� aufgetriebener Bau<strong>ch</strong>, Hepatomegalie<br />
� Apathie<br />
� Hypoglykämie, Gerinnungsstörung<br />
� Leberversagen, Tod
akute hereditäre <strong>Fruktoseintoleranz</strong><br />
Organ Symptome Pathogenese<br />
______________________________________________<br />
Darm Speien, Erbre<strong>ch</strong>en<br />
Leber S<strong>ch</strong>witzen, Zittern Hypoglykämie<br />
Lethargie, Krämpfe<br />
Nieren Oligurie<br />
Ikterus<br />
Aszites<br />
Ödeme Proteinsynthese �<br />
Blutungen
<strong>ch</strong>ronis<strong>ch</strong>e hereditäre <strong>Fruktoseintoleranz</strong><br />
� s<strong>ch</strong>le<strong>ch</strong>te Esser<br />
� Aversion gegen Süsses<br />
� grosser Bau<strong>ch</strong><br />
� langsames Wa<strong>ch</strong>stum
Verdä<strong>ch</strong>tig ...<br />
� Bei auffälligen Ernährungsgewohnheiten an<br />
<strong>Fruktoseintoleranz</strong> denken !<br />
� Bei Erwa<strong>ch</strong>senen ohne Karies an <strong>Fruktoseintoleranz</strong><br />
denken !
Diagnostik<br />
• Aminoazidurie, Harnsäure <strong>und</strong> Laktat erhöht<br />
• Besserung na<strong>ch</strong> Auss<strong>ch</strong>luss von Fruktose, Sac<strong>ch</strong>arose<br />
<strong>und</strong> Sorbit aus der Diät<br />
• Fruktosebelastung (200 mg/kg i.v.) : heute obsolet !<br />
• Enzymmessung in einer Leberbiopsie<br />
• Genetik
Genetik bei hereditärer <strong>Fruktoseintoleranz</strong><br />
•<br />
•<br />
•<br />
•<br />
•<br />
•<br />
autosomal-rezessive<br />
Aldolase-B-Gen<br />
9 Exone<br />
Vererbung<br />
V.a. Missense-Mutationen<br />
auf Chromosom 9q22.3<br />
häufige Mutationen : p.A149P, p.A174D<br />
Praxis am Kispi<br />
: 5 häufigste Mutationen
•<br />
•<br />
Therapie<br />
Fruktose-, Sac<strong>ch</strong>arose-<br />
Vitamin C-Substitution<br />
<strong>und</strong> Sorbit-freie<br />
Diät
•<br />
•<br />
Wa<strong>ch</strong>stum<br />
Überwa<strong>ch</strong>ung<br />
Transaminasen, Urin auf Aminosäuren,<br />
Sialotransferrin-Elektrophorese<br />
F-1-P inhibiert Phosphomannose<br />
Isomerase<br />
Kontr Pat
•<br />
•<br />
Prognose der HFI<br />
unter Behandlung gut<br />
Hepatomegalie
<strong>Galaktosämie</strong><br />
Ist ni<strong>ch</strong>t glei<strong>ch</strong> Laktoseintoleranz !!
Vorkommen von Galaktose<br />
• Hauptquelle für Galaktose :<br />
Laktose (= Glukose + Galaktose)
Galaktose + ATP<br />
Galaktokinase-Mangel<br />
Galaktokinase<br />
Galaktose-1-P + ADP
Galaktose + ATP<br />
Galaktokinase-Mangel<br />
X<br />
Galaktokinase<br />
Inzidenz : 1 per ca. 500.000<br />
Galaktose-1-P + ADP<br />
Klinik : Katarakt (oft)<br />
Pseudotumor cerebri (selten)<br />
Therapie : laktosefreie Diät
Galaktose Uridyltransferase (GALT)<br />
Galaktose + ATP<br />
Galaktose-1-P +<br />
UDP-Glukose<br />
Galaktokinase<br />
X<br />
Uridyltransferase UDP-Galaktose +<br />
Glukose-1-P<br />
Klassis<strong>ch</strong>e <strong>Galaktosämie</strong><br />
Galaktose-1-P + ADP
Klinik der <strong>Galaktosämie</strong><br />
• Beginn der Symptomatik in den ersten<br />
Lebenstagen bei Mil<strong>ch</strong>fütterung<br />
• Sepsis-ähnli<strong>ch</strong> !<br />
- Trinks<strong>ch</strong>wä<strong>ch</strong>e, Erbre<strong>ch</strong>en, Gewi<strong>ch</strong>tsstillstand<br />
- Ikterus<br />
- Hepatomegalie, Gerinnungsstörung<br />
• häufig bakterielle Sepsis<br />
• Leberversagen, Tod
Klinik der <strong>Galaktosämie</strong><br />
• weitere Bef<strong>und</strong>e :<br />
- Katarakte der Linse (reversibel in ersten 3 Monaten)<br />
- mentale Retardierung<br />
- Fanconi-Syndrom
Screening der <strong>Galaktosämie</strong><br />
• colorimetris<strong>ch</strong> (Gal + Gal-1-P)<br />
• bakteriologis<strong>ch</strong> (Guthrie)<br />
• Enzymaktivität (Beutler)<br />
Falls Transfusion : Kontrolle na<strong>ch</strong> 3-4 Monate
•<br />
•<br />
•<br />
•<br />
Diagnostik<br />
Galaktose-1-Phosphat in Erythrozyten<br />
Galaktose<br />
im Plasma<br />
GALT-Aktivität<br />
Genetik<br />
in Trockenblut
•<br />
•<br />
•<br />
•<br />
•<br />
•<br />
Genetik bei <strong>Galaktosämie</strong><br />
autosomal-rezessive<br />
GALT-Gen<br />
11 Exone<br />
Vererbung<br />
auf Chromosom 9p13<br />
V.a. Missense-Mutationen<br />
80% der kaukasis<strong>ch</strong>en Allele<br />
Institut für Humangenetik, Bern<br />
: p.Q188R, p.K285N
•<br />
•<br />
•<br />
Duarte Varianten<br />
entdeckt i.R. von Screening-Programmen<br />
Duarte 1-Allel : N314D + L218L = ↑<br />
Duarte 2-Allel : N314D + Deletion<br />
= 50% Aktivität<br />
Aktivität<br />
in 5‘UTR<br />
10 x häufiger als klassis<strong>ch</strong>e Form
Häufigkeit<br />
• 1 : 23.000 – 1 : 44.000<br />
=> ca. 2-3 Neugeborene / Jahr<br />
• Duarte 2 Allel: 1 : 5.000 !
•<br />
•<br />
•<br />
Lebenslang !<br />
Galaktose-freie<br />
Therapie<br />
Diät (Sojamil<strong>ch</strong>)<br />
Problem : endogene Galaktoseproduktion
Überwa<strong>ch</strong>ung<br />
Galaktose-1-Phosphat in den Erythrozyten<br />
Normal : 0 - 0.3 mg/dl<br />
Soll : 2 - 3 mg/dl
Gal-1-P<br />
(mg / 100ml Ec)<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
Überwa<strong>ch</strong>ung<br />
!! Gute Diäteinstellung !!<br />
4 T. 1 M. 1 J. 2 J. 4 J. 6 J. 8 J. 9 J. 10 J. 11 J. 12 J.
•<br />
•<br />
•<br />
•<br />
Prognose<br />
IQ normal bis lei<strong>ch</strong>t reduziert<br />
Spra<strong>ch</strong>entwicklung verzögert, verbale Dyspraxie<br />
Ataxie, Tremor, extrapyramidale<br />
hypergonadotroper<br />
-<br />
-<br />
-<br />
erhöhte FSH-Werte<br />
primäre Amenorrhoe<br />
Hypogonadismus<br />
Symptome<br />
(80%, 1-12 jährige)<br />
(24%, > 17-jährige)<br />
männli<strong>ch</strong>e Individuen ni<strong>ch</strong>t betroffen<br />
bei Frauen :<br />
(60%<br />
Kaufmann et al 1995; Levy et al 1994; Rubio-Gozalco et al 2002
•<br />
•<br />
Ursa<strong>ch</strong>e für Komplikationen<br />
endogene Galaktose-Metabolite<br />
Mangel an galaktose-haltigen<br />
Glykoproteinen
UDP-Galaktose<br />
Galaktose-Epimerase<br />
Epimerase<br />
UDP-Glukose
UDP-Galaktose<br />
Epimerase-Mangel<br />
X Epimerase<br />
UDP-Glukose<br />
• UDP-Galaktose-4-Epimerase-Mangel (generalisiert)<br />
- unbehandelt ähnli<strong>ch</strong> wie klassis<strong>ch</strong>e <strong>Galaktosämie</strong><br />
- Retardierung, Taubheit<br />
cave : KEINE Galaktose-freie Diät, da die endogene<br />
Synthese von UDP-Gal ni<strong>ch</strong>t funktioniert !<br />
• Ni<strong>ch</strong>t generalisierte Form : keine Therapie
Zusammenfassung<br />
HFI : ni<strong>ch</strong>t so selten<br />
potentiell lebensbedrohli<strong>ch</strong><br />
gut behandelbar<br />
<strong>Galaktosämie</strong> : selten<br />
potentiell lebensbedrohli<strong>ch</strong><br />
Therapieerfolg enttäus<strong>ch</strong>end<br />
Molekulargenetik nur einges<strong>ch</strong>ränkt relevant
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