Regulatorische Erfahrungen (PDF) - DPhG
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Phytopharmaka in der Pädiatrie<br />
<strong>Regulatorische</strong> <strong>Erfahrungen</strong><br />
Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit<br />
Dr. med. Hieronyma Schell<br />
1. Altersgruppen<br />
(mögliche Kategorisierung gemäß<br />
CPMP/ICH/2711/99)<br />
• Frühgeborene<br />
• Neugeborene (0 bis 27 Tage)<br />
• Säuglinge und Kleinkinder (28 Tage bis 23 Monate)<br />
• Kinder (2 bis 11 Jahre)<br />
• Jugendliche (12 bis 18 Jahre)<br />
In den meisten Fällen – in Abhängigkeit von der<br />
Indikation – werden keine separaten Daten für<br />
Jugendliche gefordert!<br />
Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit<br />
Bundesinstitut für Arzneimittel<br />
und Medizinprodukte<br />
1<br />
Bundesinstitut für Arzneimittel<br />
und Medizinprodukte<br />
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Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit<br />
Gliederung<br />
1. Altersgruppen<br />
2. Gesetzliche Grundlagen / Relevante<br />
Leitlinien<br />
3. Grundsätzlich mögliche Szenarien<br />
und Beispiele<br />
2. Gesetzliche Grundlagen (EU)<br />
VERORDNUNG (EG) Nr. 1901/2006 DES<br />
EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES<br />
RATES<br />
vom 12.Dezember 2006<br />
über Kinderarzneimittel und zur Änderung der<br />
Verordnung (EWG) NR. 1768/92, der<br />
Richtlinien 2001/20/EG und 2001/83/EG<br />
sowie der Verordnung (EG) Nr. 726/2004<br />
Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit<br />
Bundesinstitut für Arzneimittel<br />
und Medizinprodukte<br />
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Bundesinstitut für Arzneimittel<br />
und Medizinprodukte<br />
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Gesetzliche Grundlagen (AMG)<br />
§ 25 Abs. 7a Arzneimittelgesetz:<br />
„Zur Vorbereitung der Entscheidung über den<br />
Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels, das<br />
auch zur Anwendung bei Kindern oder<br />
Jugendlichen bestimmt ist, beteiligt die zuständige<br />
Bundesoberbehörde die Kommission. …….Für die<br />
Arzneimittel der Phytotherapie, Homöopathie und<br />
anthroposophische Medizin werden die Aufgaben<br />
und Befugnisse nach den Sätzen 3 bis 7 von den<br />
Kommissionen nach Absatz 7 Satz 4<br />
wahrgenommen.“<br />
→ Kommission E!<br />
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Relevante Leitlinien<br />
• REFLECTION PAPER: FORMULATIONS OF CHOICE<br />
FOR THE PAEDIATRIC POPULATION<br />
(EMEA/CHMP/PEG/194810/2005)<br />
• GUIDELINE ON CONCUCT OF<br />
PHARMACOVIGILANCE FOR MEDICINES USED BY<br />
THE PAEDIATRIC POPULATION<br />
(Doc. Ref. EMEA/CHMP/PhVWP/235910/2005-rev.1)<br />
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Bundesinstitut für Arzneimittel<br />
und Medizinprodukte<br />
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Bundesinstitut für Arzneimittel<br />
und Medizinprodukte<br />
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Relevante Leitlinien<br />
• GUIDELINE ON THE NEED FOR NON-CLINICAL<br />
TESTING IN JUVENILE ANIMALS OF<br />
PHARMACEUTICALS FOR PAEDIATRIC<br />
INDICATIONS<br />
(DOC. REF. EMEA/CHMP/SWP/169215/2005)<br />
• NOTE FOR GUIDANCE ON CLINICAL<br />
INVESTIGATION OF MEDICINAL PRODUCTS IN<br />
THE PAEDIATRIC POPULATION<br />
(CPMP/ICH/2711/99)<br />
Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit<br />
3. Grundsätzlich mögliche<br />
Szenarien und Beispiele<br />
Übersicht:<br />
1. Arzneimittel, die nicht zur Anwendung bei<br />
Kindern/Jugendlichen in Frage kommen<br />
2. Arzneimittel zur Anwendung bei<br />
Kindern/Jugendlichen, die einen separaten<br />
Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit<br />
erfordern<br />
3. Arzneimittel zur Anwendung bei<br />
Kindern/Jugendlichen, für die die<br />
Unbedenklichkeit der Anwendung und die<br />
Plausibilität der Dosierung begründet werden<br />
müssen<br />
Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit<br />
Bundesinstitut für Arzneimittel<br />
und Medizinprodukte<br />
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und Medizinprodukte<br />
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Bundesinstitut für Arzneimittel<br />
und Medizinprodukte<br />
1. Arzneimittel, die nicht zur<br />
Anwendung bei Kindern/Jugendlichen<br />
in Frage kommen<br />
Mögliche Gründe (und Beispiele):<br />
• Indikation existiert nicht bei<br />
Kindern/Jugendlichen(z. B. Cimicifuga bei<br />
Wechseljahrsbeschwerden)<br />
• Darreichungsform nicht für<br />
Kinder/Jugendliche geeignet (z. B. große<br />
Kapseln für Säuglinge und Kleinkinder)<br />
• Risiko durch Wirkstoff oder sonstigen Bestandteil (z. B.<br />
große Menge Ethanol als sonstiger Bestandteil)<br />
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NOTE FOR GUIDANCE ON CLINICAL<br />
INVESTIGATION OF MEDICINAL PRODUCTS<br />
IN THE TREATMENT OF DEPRESSION<br />
„Trials of a product in this area should differentiate<br />
between children and adolescents and specific trials<br />
for both age categories are needed, as<br />
presentations of symptoms and natural course may<br />
be different. Rating scales should be specific for and<br />
validated in the age groups……“<br />
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Bundesinstitut für Arzneimittel<br />
und Medizinprodukte<br />
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Bundesinstitut für Arzneimittel<br />
und Medizinprodukte<br />
2. Arzneimittel zur Anwendung bei<br />
Kindern/Jugendlichen, die einen separaten<br />
Nachweis der Wirksamkeit und<br />
Unbedenklichkeit erfordern<br />
• Arzneimittel ist nur zur Anwendung bei Kindern/Jugendlichen<br />
bestimmt<br />
• Neue pflanzliche Stoffe<br />
• Neue Indikationen für bekannte<br />
Stoffe<br />
• An den Beleg der Wirksamkeit<br />
sind spezifische Anforderungen<br />
zu stellen.<br />
Beispiel: Johanniskraut bei<br />
depressiven Episoden<br />
3. Arzneimittel zur Anwendung bei<br />
Kindern/Jugendlichen, für die die<br />
Unbedenklichkeit der Anwendung und die<br />
Plausibilität der Dosierung begründet<br />
werden müssen (WEU und traditionelle<br />
Anwendung)<br />
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und Medizinprodukte<br />
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Warum sind separate Daten zur<br />
Unbedenklichkeit erforderlich?<br />
Von einer unbedenklichen Anwendung bei<br />
Erwachsenen kann nicht auf die Unbedenklichkeit der<br />
Anwendung bei Kindern geschlossen werden:<br />
- Relativ höherer Gehalt an Körperflüssigkeit<br />
- Unterschiedliche Proteinbindung<br />
- Unterschiedliche Metabolisierung<br />
- Unreife Blut-Hirnschranke<br />
- Bessere Hautresorption<br />
usw.<br />
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Welche Daten kommen zum Beleg<br />
der Unbedenklichkeit in Frage?<br />
• Bezugnahme auf HMPC-Monographien /<br />
Listenpositionen<br />
• Daten aus klinischen Studien<br />
• Daten aus nicht-interventionellen Studien /<br />
Anwendungsbeobachtungen<br />
• Daten der Kooperation Phytopharmaka aus<br />
dem Buch „Kinderdosierungen von<br />
Phytopharmaka“, 2. Teil<br />
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und Medizinprodukte<br />
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und Medizinprodukte<br />
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Darreichungsformen<br />
(gemäß EMEA/CHMP/PEG/194810/2005)<br />
Darreichungsformen der Wahl für perorale/rektale<br />
Anwendung:<br />
• Neugeborene: Suppositorien<br />
• Säuglinge u. Kleinkinder: Lösung/Tropfen,<br />
Suppositorien<br />
• Vorschulkinder: Lösung/Tropfen,<br />
Emulsion/Suspension, Brause-Darreichungsformen<br />
• Schulkinder: orodispersable Darreichungsformen,<br />
Kautabletten<br />
• Jugendliche: Pulver/Granulat, Tabletten, Kapseln,<br />
orodispersable Darreichungsformen, Kautabletten<br />
Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit<br />
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HMPC-Monographien<br />
Beispiele für HMPC-Monographien mit<br />
Kinderdosierung:<br />
• COMMUNITY HERBAL MONOGRAPH ON<br />
THYMUS VULGARIS L. AND THYMUS ZYGIS L.,<br />
HERBA<br />
enthält für die traditionelle Anwendung eine<br />
Kinderdosierung für Kinder zwischen 4 und 12<br />
Jahren<br />
• COMMUNITY HERBAL MONOGRAPH ON<br />
MENTHA x PIPERITA L., AETHEROLEUM<br />
enthält für Anwendung im WEU Kinderdosierung<br />
für die orale Anwendung bei Kindern zwischen 8<br />
und 12 Jahren<br />
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und Medizinprodukte<br />
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und Medizinprodukte<br />
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HMPC-Monographien<br />
• COMMUNITY HERBAL MONOGRAPH<br />
ON FOENICULUM VULGARE MILLER<br />
SUBS. VULGARE VAR. DULCE<br />
(MILLER) THELLUNG, FRUCTUS<br />
enthält für die traditionelle Anwendung<br />
lediglich eine Kinderdosierung für Kinder<br />
zwischen 4 und 12 Jahren (Warnhinweis:<br />
„The use is not recommended in children<br />
under 4 years of age due to lack of<br />
adequate data and paediatrician advice<br />
should be sought“)<br />
Beispiel für eine geeignete AWB<br />
• Präparat: Kombinationsarzneimittel mit einem<br />
Flüssigextrakt aus Thymian und einem<br />
Flüssigextrakt aus Efeublättern zur Therapie im<br />
AWG „Zur Besserung der Beschwerden bei<br />
Erkältungskrankheiten der Atemwege mit<br />
zähflüssigem Schleim“<br />
• Beantragte Dosierung:<br />
2 – 5 Jahre: 3 x tgl. 3,2 ml<br />
6 – 11 Jahre: 3 x tgl. 4,3 ml<br />
12 – 17 Jahre und Erwachsene: 3 x tgl. 5,4 ml<br />
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und Medizinprodukte<br />
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Bundesinstitut für Arzneimittel<br />
und Medizinprodukte<br />
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Anwendungsbeobachtungen<br />
Anforderungen an die Daten:<br />
• Kategorisierung in Altersgruppen<br />
• Ausreichend hohe Fallzahl pro Altersgruppe<br />
• Plausible Dosierung<br />
• Anwendung in der beantragten oder einer<br />
ähnlichen Indikation (Bestehende<br />
Zulassung ist Voraussetzung!)<br />
• Klare Angaben zur Verträglichkeit<br />
Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit<br />
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Beispiel (2)<br />
• Vorgelegte Unterlagen: Beobachtungsplan und<br />
Auswertungsdaten<br />
• Anwendung bei Kindern mit akuter Bronchitis<br />
• Vorgeschlagene und beantragte Dosierung wurde<br />
bei den Kindern von 2 – 5 Jahren und bei den<br />
Kindern im Alter von 6 – 11 Jahren in mehr als 80<br />
% der Fälle eingehalten.<br />
• Patienten mit Angaben zur Anwendungsdauer nach<br />
Altersgruppen<br />
2 - 5 Jahre: > 250<br />
6 – 11 Jahre: > 250<br />
Bundesinstitut für Arzneimittel<br />
und Medizinprodukte<br />
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und Medizinprodukte<br />
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Beispiel (3)<br />
• UAW: Für 2 Patienten wurde über eine jeweils<br />
leichte UAW berichtet, für einen Jungen über ein<br />
schwerwiegendes Ereignis ohne<br />
Kausalzusammenhang.<br />
Die Verträglichkeit durch den Arzt wurde in ca.<br />
97% der Fälle als sehr gut oder gut beurteilt.<br />
Bei den Patienten ohne Begleitmedikation wurde<br />
sie in ca. 80% als sehr gut beurteilt.<br />
Gegenwart und Zukunft<br />
• Zur Zeit liegen nur für<br />
wenige Phytopharmaka<br />
Daten zu<br />
Kinderdosierungen vor.<br />
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Bundesinstitut für Arzneimittel<br />
und Medizinprodukte<br />
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Bundesinstitut für Arzneimittel<br />
und Medizinprodukte<br />
• Europäische<br />
Gesetzgebung erfordert<br />
die Vorlage eines<br />
pädiatrischen<br />
Prüfkonzeptes bei nichtbibliographischen<br />
Zulassungsanträgen.<br />
• Für bekannte pflanzliche<br />
Wirkstoffe ist die<br />
Initiierung<br />
entsprechender Studien<br />
durch die Industrie<br />
23<br />
wünschenswert!<br />
Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit<br />
Beispiel (4)<br />
Die Daten reichen zum Beleg der Unbedenklichkeit<br />
aus, da die wesentlichen Anforderungen erfüllt<br />
werden:<br />
• Kategorisierung in Altersgruppen<br />
• Ausreichend hohe Fallzahl pro Altersgruppe<br />
• (Plausible Dosierung)<br />
• Anwendung in der beantragten oder einer<br />
ähnlichen Indikation<br />
• Klare Angaben zur Verträglichkeit<br />
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!<br />
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und Medizinprodukte<br />
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und Medizinprodukte<br />
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