Wolfgang Würfel - Kinderwunsch Centrum München

Wolfgang Würfel
Schwangerschaft
und
Implantation
M ünchen, den 2. Juli 2009
Kinderwunsch Centrum M ünchen
Lortzingstr. 26
81241 M ünchen

Der M HC
„ M ajor
HistoHistocombatibility Complex”
- ein Abbild
der gesamten
Evolution
Wie identifizieren sich Zellen ? -1-

Wie identifizieren sich Zellen ? -2-
�
�
�
Hiermit identifizieren sich unsere Zellen
Embryonale Zellen exprimieren nicht die klassischen
M erkmale, wie z.B. HLA-A oder HLA-B, sondern die wenig
polymorphen und nicht-klassischen M erkmale, wie z.B.
HLA-E, HLA-F und HLA-G.
Insofern ist der Begriff eines „Hemi-Alotransplantats“ im
klassischen Sinne unzutreffend,
em bryonales G ew ebe is t
privilig iertes G ew ebe.

Der Embryo spielt eine „Sonderrolle“ -
die Folgen:
Die erwachsenen „adulten” Zellen identifizieren sich also
durch die Hauptgruppen A, B und C mit ihrer fast
unüberschaubaren Zahl von Untergruppen:
Gleichheit zwischen zwei Individuen ist praktisch
ausgeschlossen.
Die embryonalen Gruppen E, F und G hingegen
sind relativ konstant (auch von Spezies zu Spezies).
Warum sollten sie auch variabel sein ?
Denn: ihre zentrale Botschaft lautet:
„Ich Ich bin ein Embryo ! Rühr´ mich nicht an und hilf mir!”

Der Embryo spielt eine „Sonderrolle“ -
die Folgen:
Die erwachsenen „adulten” Zellen identifizieren sich also
durch die Hauptgruppen A, B und C mit ihrer fast
unüberschaubaren Zahl von Untergruppen:
Gleichheit zwischen zwei Individuen ist praktisch
ausgeschlossen.
Die embryonalen Gruppen E, F und G hingegen
sind relativ konstant (auch von Spezies zu Spezies).
Warum sollten sie auch variabel sein ?
Denn: ihre zentrale Botschaft lautet:
„Ich Ich bin ein Embryo ! Rühr´ mich nicht an und hilf mir!”

Der Embryo spielt eine „Sonderrolle“ -
die Folgen:
Die erwachsenen „adulten” Zellen identifizieren sich also
durch die Hauptgruppen A, B und C mit ihrer fast
unüberschaubaren Zahl von Untergruppen:
Gleichheit zwischen zwei Individuen ist praktisch
ausgeschlossen.
Die embryonalen Gruppen E, F und G hingegen
sind relativ konstant (auch von Spezies zu Spezies).
Warum sollten sie auch variabel sein ?
Denn: ihre zentrale Botschaft lautet:
„Ich Ich bin ein Embryo ! Rühr´ mich nicht an und hilf mir!”

Der Embryo spielt eine „Sonderrolle“ -
die Folgen:
Die erwachsenen „adulten” Zellen identifizieren sich also
durch die Hauptgruppen A, B und C mit ihrer fast
unüberschaubaren M ikrochimärismus
Zahl von Untergruppen:
Gleichheit zwischen zwei Individuen ist praktisch
ausgeschlossen.
Die embryonalen Gruppen E, F und G hingegen
sind relativ konstant (auch von Spezies zu Spezies).
Warum sollten sie auch variabel sein ?
Denn: ihre zentrale Botschaft lautet:
„Ich Ich bin ein Embryo ! Rühr´ mich nicht an und hilf mir!”

Der M ikrochimärismus (M C) -
die Folgen:
Gil & M ore, 2007

Der M ikrochimärismus (M C) -
die Folgen:
Der M C ist ein Januskopf:
Einerseits scheint er die Lebenserwartung von Frauen,
die geboren haben, zu erhöhen
(im Vergleich zu M ännern und Nulliparae),
andererseits führt er zu typischen
„gender-spezifischen „ gender-spezifischen Erkrankungen”,
die bevorzugt Frauen mit Geburten treffen.
Hier ist vieles noch unklar.
Sind es vielleicht die männlichen Embryonen,
die.....?
Gil & M ore, 2007

Der Implantationsprozeß -1-
D as E ndom etrium bereitet s ic h vor...
Fluktuation verschiedener immunkompetenter
Zellen im Endometrium während des ovariellen
Zyklus
(nach King et al. 1998)

Die Entwicklung des (Präimplantations-)
Embryos

Die Entwicklung des (Präimplantations-)
Embryos

Die Entwicklung des (Präimplantations-)
Embryos

Die Entwicklung des (Präimplantations-)
Embryos
Warum entwickelt sich der Embryo
die ersten ca. 5 Tage (bis zur Blastocyste)
innerhalb der Zona pellucida ?
Warum „maskiert” er sich als Eizelle ?
Warum schlüpft er nicht früher ?
Und warum findet die Befruchtung im Eileiter
und nicht in der Gebärmutter statt ?

Der Implantationsprozeß -2-
Skizzenhafte Darstellung der Verhältnisse an der
Invasionsfront

Der Implantationsprozeß -2-
Dazu bedarf es bereits spezialisierter Zellen,
die er nicht hat...

Der Implantationsprozeß -2-
...aber er arbeitet unermüdlich (hinter der Zona pellucida)
und produziert Zytokine und Substanzen X, um für die Zeit
nach dem Schlüpfen das Endometrium konditioniert zu haben.

Der Implantationsprozeß -2-
Dazu bedarf es bereits spezialisierter Zellen,
die er nicht hat...
...aber er arbeitet unermüdlich (hinter der Zona pellucida)
durchbricht
und produziert Zytokine durchbricht
Zytokine und Substanzen X, um für die Zeit
nach dem Schlüpfen das Endometrium konditioniert zu haben.
!
Die IVF
diesen Dialog

Der Implantationsprozeß -3-
Der Eileiter ist immunologisch „inert”
d.h. daß „alles” passieren darf und
es so gut wie keine (immunologische) Kontrolle gibt.
Der Uterus (also das Endometrium) ist immunologisch
hochkompetent und „duldet” keinerlei Fehler.

Der Dialog zwischen M utter in spe
und Embryo

Die NK-Zellen -1-

Die NK-Zellen -1-
Es handelt sich um spezialisierte NK-Zellen,
die so nur im E ndom etrium vorkommen.
Sie heißen auch Körnchenzellen (nach Hamperl)
oder LGL („large granular leucocytes”).
M an geht mittlerweile davon aus, daß ihr Pool
gut mit den peripheren NK-Zellen korreliert.

Die NK-Zellen -2-
Diese uterinen NK-Zellen (uNK) besitzen u.a.
die Killer-immunglobulinähnlichen-Rezeptoren (KIR),
die insbesondere der
Kommunikation mit dem Embryo dienen.

Die NK-Zellen -2-
Diese uterinen NK-Zellen (uNK) besitzen u.a.
die Killer-immunglobulinähnlichen-Rezeptoren (KIR),
die insbesondere der
Kommunikation mit dem Embryo dienen.

Die Folgen dieser Kommunikation
-1-
�Es kommt dadurch u.a. zur Synthese und Sekretion
einer Fülle von Zytokinen und Wachstumsfaktoren.
Die einen haben fördernde, andere hemmende
Einflüsse auf Wachstum und Implantation.

Die Folgen dieser Kommunikation
-1-

Die Folgen dieser Kommunikation -2-

Die Folgen dieser Kommunikation -2-

Die Folgen dieser Kommunikation -2-
Gelingt die Implantation
mit einer fortlaufenden Schwangerschaft,
dann wird das mütterliche Immunsystem „umorientiert”:
Die zelluläre Immunantwort wird unterdrückt,
die humorale (antikörpervermittelte) Immunantwort gestärkt.
Umgekehrt: eine bestehende Th2-Dominanz ist günstig
für die Implantation und eine fortlaufende Schwangerschaft.

Aber: was passiert, wenn das
mütterliche Immunsystem erkrankt ist ?

Aber: was passiert, wenn das
mütterliche Immunsystem erkrankt ist ?

Aber: was passiert, wenn das
mütterliche Immunsystem erkrankt ist ?
Und auch das gilt:
Besteht eine Th1-Erkrankung
(z.B. Rheuma (PCP), MS, Abszeß (!), Endometriose(?!)),
dann tut sich die Patientin schwer, schwanger zu werden
(bzw. zu bleiben);
besteht eine Th2-Erkrankung (z.B. SLE),
dann konzipiert sie relativ leicht.

Die „wundersamen”
uterinen NK-Zellen -1- -1-
Doch was ist „zu hoch” ?:
12 % , 15 % oder 20 % ?
M ittlerweile fast evidenzbasiert:
Sind sie zu hoch, droht der Abort.

Die „wundersamen”
uterinen NK-Zellen -1- -1-
Viele Doch Fragen, was ist z.B.: „zu z.B.: „zu hoch” ?:
12 % , 15 % oder 20 % ?
➳ Wie aggressiv (toxisch)
M ittlerweile
(toxisch) sind
ittlerweile fast
sind sie
fast evidenzbasiert:
sie ?
evidenzbasiert:
(NK-Toxizitätstest)
Sind sie zu hoch, droht der Abort.
➳ Ist die Erhöhung Ausdruck eines „Angriffs” ?
➳ Ist die Erhöhung erforderlich, weil der Dialog
mit dem Embryo nicht richtig „klappt”
(KIR-Defekte !) ?
➳ oder...

Die „wundersamen”
uterinen NK-Zellen -2- -2-
...wehren sie den Angriff der M acrophagen ab,
die das eigentliche „M inusprinzip”
bei der Implantation darstellen ?

Die „wundersamen”
uterinen NK-Zellen -2- -2-
Es spricht viel dafür,
daß bei der Implantation
...wehren sie den Angriff der M acrophagen ab,
die das eigentliche „M inusprinzip”
die uNK-Zellen
bei der Implantation darstellen ?
eine „Ammenfunktion” übernehmen („Plusprinzip”),
während die M akrophagen die Invasion
kontrollieren, eingrenzen und...
...auch beenden („M inusprinzip”).

Das besondere HLA: HLA-C
Von den erwachsenen HLA-Gruppen
ist HLA-C die einzige,
die der Embryo (immer wieder) kurzzeitig zeigt.
Nur das väterliche HLA-C ist von Bedeutung,
weil „fremd”.
Es ist verschieden stark wirksam,
was für die Implantation wichtig ist.
„Schwaches” Schwaches” HLA-C (Gruppe 2)
führt häufiger zu Abgängen.

...und wenn sich pathologische
Antikörper gebildet haben ?

- Schon der Klassiker:
das Antiphospholipid-Syndrom -
Das Antiphospholipid-Syndrom ist definiert durch:
Neuerdings wird auch der Nachweis von
Aks gegen ß 2-G -G lyk oprotein bei den laborchemischen
Kriterien akzeptiert.
Oft zuerst positiv: A nnexin V

- Andere Autoantikörper & -immunerkrankungen -
R elevanz
TAK, TPO (Hashimoto-Thyreoiditis) ja, wenn floride
ANA (antinukleäre Aks) nein
AM A (antimitochondriale Aks) nein
ASA (Antispermatozoenantikörper) nein
AOA (antiovarielle Aks) nein
L upus erythem atodes (L E ) ja
P rim är c hronis c he P oyarthritis (P C P ) ja
S jög ren-S yndrom w ohl ja
S k leroderm ie zum eis t ja
M uliple S k leros e (M S ) Zellen hoc h
w enn N K -
➳ Ungünstig per se: Auftreten von Zytokinen einer
(pathologischen) TH-1-Antwort, wie z.B. TNF-a.

Hitzeschockproteine (HSP)
Evolutionär „alte” Proteine,
die als Regulatorproteine im Zellkern,
im Zytoplasma und
als oberflächliche Identifikationsproteine
vorkommen.

Hitzeschockproteine (HSP)

Hitzeschockproteine (HSP)
O ft typis c he Identifik ations proteine
bei „einfac hen” L ebens form en,
als o E inzellern w ie z.B .
C hlam ydien, H eliobac ter pylori us w .

Hitzeschockproteine (HSP)
...und auf s einem Weg
vom E inzeller zum M ens c hen
zeig t auc h der m ens c hlic he E m bryo
H S P s , und zw ar
von B eg inn der E innis tung
bis zur etw a 8.S S W.

Hitzeschockproteine (HSP)
B es teht K reuzreak tivität
entw ic k elt s ic h eine A rt A uto- uto-
Im m unerk rank ung m it G elenk -
problem en, H auters c heinung en
und g es törten S c hw ang ers c haften.

❖M edikamente
Immunpathologien - Therapie
➢ASS
➢nm-Heparin
➢Glukokortikoide
➢Immunglobuline (IVIG)
➢Aktive Immunisierung (AI)
➢Cytokine und Antagonisten, z.B. G-CSF, TNF-a-R-Hemmer
➢(LeukoNorm CytoChemia ® (LNCC))

❖
Immunpathologien - Therapie
G-CSF:
Um den defekten Dialog zwischen
Embryo und M utter in spe „anzukurbeln”
(z.B. bei KIR-Defekten).
IVIG (Immunglobuline):
Um NK-Zellen (und M akrophagen)
abzusenken

Immunpathologien - Therapie
Glukokortikoide:
Um eine „überaufgeregtes” Immunsystem,
z.B. bei Hashimoto-Thyreoiditis
oder Aks gegen Hitzeschockproteine (HSP)
zu „beruhigen”.
TNF-a-R-Blocker:
Um den aggressiven Th1-Angriff
mit TNF-a zu blockieren

...und: bei Antiphospholipid-Syndrom:
➟ A S S (100mg/tgl.)
➟ H eparin (5000 IE unfraktioniertes Heparin tgl.,
wohl besser nm-Heparin)
Der Nutzen einer zusätzlichen Gabe von
G luk ok ortik oiden ist hier bislang nicht ausreichend
belegt.
...aber Achtung:
Heparin (Hepar = die Leber) ist sicher
nicht nur ein „Blutverdünnungsmittel”.

Für Patientinnen
mit wiederholten Spontanaborten gilt:
Pro begonnener Schwangerschaft kann
unter Therapie
mit einer Wahrscheinlichkeit von 75-80 %
mit der Geburt eines Kindes
gerechnet werden
- unabhängig von der Anzahl der vorangegangenen
Abgänge
(u.a. eigene Ergebnisse an über 200
Schwangerschaften).

Und zu guter Letzt...

Vielen D ank für Ihr K om m en und
Ihre A ufm erk s am k eit !
Ihr/E uer
W. Würfel