Dr. med. Vollenweider - Biologie der Sucht
Dr. med. Vollenweider - Biologie der Sucht
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Entstehung von Abhängigkeit: Neue Erkenntnisse<br />
aus Medizin und Pharmakologie im Überblick<br />
vollen@bli.uzh.ch<br />
Prof. <strong>Dr</strong>. F.X. VOLLENWEIDER<br />
Psychiatrische Universitätsklink Zürich (PUK)<br />
Behavioral Pharmacology and Brain Imaging Research Unit<br />
and Heffter Research Center Zürich, Switzerland<br />
HRC Zürich
Medikamente mit<br />
<strong>Sucht</strong>potential<br />
Opium<br />
Morphin<br />
Heroin<br />
Methadon<br />
Codein<br />
Pethidin<br />
Naturstoffe<br />
Ephedrin<br />
Amphetamin<br />
Methamphetamin<br />
Kokain<br />
Fentanyl<br />
Ketamin<br />
PCP<br />
Nikotin<br />
Cannabinoide<br />
Muscimol<br />
Mescalin<br />
Psilocybin<br />
LSD<br />
Alkohol<br />
MDMA, MDE<br />
2-CB<br />
GHB<br />
Synthetische<br />
(Designer) <strong>Dr</strong>ugs<br />
PUK-ZH
<strong>Dr</strong>ogen-Abhängigkeit<br />
Def: Def:<br />
erworbene chronische somato-psychische<br />
somato psychische Erkrankung<br />
Neurobiologische Konzepte/Modelle <strong>der</strong> Abhängigkeit<br />
Abh ngigkeit:<br />
�� <strong>Dr</strong>ogen führen f hren zu einer „falschen falschen“ Konditionierung (Umweltreize > Motivation)<br />
�� Verän<strong>der</strong>ung/Verst<br />
Ver n<strong>der</strong>ung/Verstärkung rkung von Belohnungsreaktionen (reward ( reward) ) und Impulsivität:<br />
Impulsivit t:<br />
> hedonistische Dysregulation (Euphorie)<br />
�� Maladaption und Toleranz, verän<strong>der</strong>te ver n<strong>der</strong>te Homöostase Hom ostase (zellulär, (zellul r, systemisch)<br />
> Stress, drug-craving<br />
drug craving<br />
�� Verän<strong>der</strong>ung/Abschw<br />
Ver n<strong>der</strong>ung/Abschwächung chung kognitiver Kontrollfunktionen:<br />
Kontrollfunktionen:<br />
beeinträchtigte<br />
beeintr chtigte Entscheidungsfällung<br />
Entscheidungsf llung (decision decision-making making)<br />
�� Verän<strong>der</strong>ung/Hemmung<br />
Ver n<strong>der</strong>ung/Hemmung operanter Lernprozesse (auf positiven/ negativen reward) reward<br />
�� langanhaltende Verän<strong>der</strong>ungen Ver n<strong>der</strong>ungen im Langzeitgedächtnis<br />
Langzeitged chtnis (Plastizität) (Plastizit t)
Forschungsansätze/Konzepte<br />
�� pharmakologische Mechanismen<br />
�� Rezeptormechanismen, sek. Messengers<br />
�� Systemische Verän<strong>der</strong>ungen:<br />
Ver n<strong>der</strong>ungen:<br />
�� kognitive Kontrolle<br />
�� Lernmechanismen („falsches ( falsches lernen“) lernen<br />
�� Gedächtnis Ged chtnis<br />
�� Soziale Faktoren (Umwelt)<br />
�� Genetische Faktoren (Vulnerabilit<br />
( Vulnerabilität)
<strong>Dr</strong>ogen-Neurorezeptor Interaktion<br />
�� Spezifische Rezeptoren<br />
�� Therapeutische Möglichkeiten: M glichkeiten: Blockade <strong>der</strong> Andockstellen
Gemeinsamer downstream Mechanismus<br />
auf das Belohnungssystem (reward)<br />
�� Erhöhung Erh hung <strong>der</strong> Dopamin-Aussch<br />
Dopamin Ausschüttung ttung im Reward-System<br />
Reward System<br />
Nc. Nc.<br />
Accumbens etc > drug-wanting<br />
drug wanting, , gesteigerter Antrieb<br />
�� Verstärkung Verst rkung von Konditionierungsprozessen<br />
(stärkere (st rkere Reaktion auf <strong>Dr</strong>oge als auf natürliche nat rliche Stimuli wie<br />
Hunger, Sex etc.)<br />
Mechanismus reicht nicht aus, um Abhängigkeit Abh ngigkeit aufrechtzuerhalten<br />
Th: Blockade von D2 Rezeptoren
Herabsetzung <strong>der</strong> Reizschwelle des Belohnungssystems<br />
�� Sensibilisierung: Sensibilisierung:<br />
erhöhte erh hte DA-Aussch DA Ausschützung tzung führt f hrt langfristig<br />
zu einer DA-Rezeptor<br />
DA Rezeptor up/down-Modulation<br />
up/down Modulation (cAMP cAMP up- up<br />
Regulation) Regulation)<br />
und Toleranz > Entzugssymptome
Verstärkung des endogenen Opioid-Ausschüttung<br />
�� DA > Opioide > Verstärkung Verst rkung motivationaler und emotionaler<br />
Prozesse: relevant für f r „drug drug-seeking seeking“ bei Entzug<br />
�� Th: Opioid-Blocker<br />
Opioid Blocker (?)
Wie<strong>der</strong>holte <strong>Dr</strong>ogenzufuhr: <strong>Sucht</strong>gedächtnis<br />
�� Verstärkung Verst rkung <strong>der</strong> Genexpression:<br />
Genexpression<br />
early genes wie CREB, cFOS<br />
dies ist ein Charakteristikum hoch<br />
integrierter neuronaler Systeme,<br />
plastische Reaktion auf Umgebungsreiz<br />
�� LTP-Bildung<br />
LTP Bildung erleichtert
Mechanismen <strong>der</strong> Engrammbildung<br />
�� LTP (Langzeitpotenzierung)-<br />
wird erleichtert<br />
Glutamaterge Mechanismen<br />
(NMDA, AMPA, mGluRs) mGluRs<br />
„Ged Gedächtniskorrelate<br />
chtniskorrelate“:<br />
vermehrte Spinbildung<br />
�� <strong>Sucht</strong>-Engramme<br />
<strong>Sucht</strong> Engramme<br />
neue Therapien:<br />
��Modulation Modulation <strong>der</strong> Glutamat- Glutamat<br />
Transmission
Systemische Konzepte<br />
Konditionierung (und Relevanz <strong>der</strong> Umgebung)<br />
�� durch DA-Aussch DA Ausschüttung ttung<br />
(z.B. Kokain) verstärkt verst rkt
Beispiel: „Kokain Kokain-Video Video“<br />
Front of Brain<br />
Back of Brain<br />
Amygdala<br />
not lit up<br />
Nature Video Cocaine Video<br />
Amygdala<br />
activated<br />
�� Amygdala-Aktivierung<br />
Amygdala Aktivierung > erhöhte erh hte emotionale Reaktion<br />
NIMH
Kognitive Kontrolle, Impulsivität und<br />
operantes Lernen bei <strong>Sucht</strong><br />
rot: frontale top-down top down Kontrolle<br />
(glutamaterg glutamaterg, , eingeschränkt)<br />
eingeschr nkt)<br />
Aufrechterhaltung des Relaps: Relaps<br />
�� Erhöhte Erh hte Impulsivität Impulsivit<br />
�� Dysbalance in <strong>der</strong><br />
Körperhom rperhomöostase ostase<br />
�� Vermin<strong>der</strong>te kortikale top-down top down<br />
Kontrolle reflektiver Systeme<br />
(z.B. in Entscheidungs- Entscheidungs und<br />
inhibitorischen Aufgaben)<br />
�� eingeschränktes<br />
eingeschr nktes operantes Lernen<br />
mit vermin<strong>der</strong>ter Antwort auf<br />
Belohnung (auf ein fernes Ziel zu)
Dysbalance zw. kognitive Kontrolle und Affektlage<br />
Beispiel:<br />
Metamphetamin-User<br />
Metamphetamin User<br />
Decision-making<br />
Decision making Task<br />
�� eingeschränkte eingeschr nkte Leistung<br />
in Entscheidungstasks<br />
�� vermin<strong>der</strong>te Reaktion<br />
auf non-drug non drug Stimuli<br />
�� abnorme Reaktion auf pos.<br />
o<strong>der</strong> negativen Reward in<br />
operanten Lernaufgaben<br />
�� Glutamat<br />
�� gelockerte Impulskontrolle<br />
�� gesteigerte autonome Reaktionen<br />
�� übertriebene bertriebene Reaktion auf finanz. finanz.<br />
Anreize in Spieltests (IOWA)<br />
�� DA, 5-HAT, 5 HAT, GABA, Ach<br />
Ins: gesteigert Fro Cx: Cx:<br />
erniedrigt
Zusammenfassung<br />
Abhängigkeit Abh ngigkeit basiert auf „falschem falschem“ Lernen und langfristigen Gedächtnisspuren<br />
Ged chtnisspuren<br />
Relaps: Relaps:<br />
�� Eingeschränkte Eingeschr nkte kognitive Kontrolle<br />
�� Lernmechanismen für f r neues Verhalten (Substanzspezifisch?)<br />
�� gestörte gest rte Homöostase Hom ostase<br />
Neue therapeutische Ansätze: Ans tze:<br />
Glutamat-Modulatoren, Glutamat Modulatoren, CB1-Modulatoren CB1 Modulatoren ? plus Verhaltenstherapie<br />
Outlook: Genetische Vulnerabilität Vulnerabilit (substanzspezifisch ?)
Literatur<br />
�� Bechara A (2005) Decision making, making,<br />
impulse control and loss of<br />
will power to resist drugs: drugs:<br />
a neurocognitive Perspective, Perspective,<br />
Nature<br />
Neurosci, Neurosci,<br />
8,1458-1463<br />
8,1458 1463<br />
� Everitt BJ and Robbins T (2005) Neural systems of reinforcement<br />
for drug addiction: from actions to habits to<br />
compulsion, Nature Neurosci, 8, 1481-1489<br />
� Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006) Neuronal mechanism<br />
of addiction: the role of reward-related learning and memory,<br />
Ann RevNeurosci, 29, 565-98<br />
� <strong>Vollenwei<strong>der</strong></strong> FX (2001) Brain mechanisms of hallucinogens and<br />
entactogens, Dialogues Clin Neurosci, 3, 265-279
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