De l'Asthme Difficile à l'Asthme Sévère - Pneumologie
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<strong>De</strong> l’Asthme <strong>Difficile</strong> <strong>à</strong><br />
l’Asthme <strong>Sévère</strong><br />
Pascal Chanez<br />
Pascal.chanez@univmed.fr
Définition de l’asthme difficile<br />
ERS Task Force - F. Chung and Ph. Godard<br />
Londres Jan. 1998 - ERJ 1999.<br />
Contrôle non obtenu<br />
malgré une prise en charge optimale<br />
en particulier sur le plan<br />
pharmacologique
102 patients référés<br />
pour asthme difficile<br />
Asthme difficile<br />
Endoscopie<br />
HRB<br />
TDM<br />
Sputum<br />
63 patients (62%)<br />
Challenge Corticoïde IV 10 jours 1 mg/kg<br />
Chung, ERJ 1999<br />
18 diagnostics différentiels<br />
• cancer<br />
• BPCO<br />
• DDB<br />
• ABPA<br />
21 capables de normaliser<br />
• Compliance<br />
• Optimisation de traitement<br />
38 normalisent leur fonction 25 (24%) ne normalisent pas<br />
PHRC 1997 DRC Montpellier
Asthme <strong>Sévère</strong><br />
Définitions<br />
Facteurs de risque<br />
Phénotypes
Pourquoi encore la sévèrité ?<br />
- Symptômes ou des données cliniques ou<br />
physiologiques: ”obstruction bronchique”<br />
- Un évènement particulier: “exacerbation…”<br />
- Présence d’une histoire naturelle chronique<br />
particulière: “remaniements structuraux”
Sévèrité vs Contrôle ?<br />
- Evènements récents<br />
- Symptômes de brève durée<br />
- Exacerbations<br />
- Histoire naturelle<br />
- Déclin de la fonction respiratoire<br />
- HRB
Les mots pour le dire…<br />
Réversibilité<br />
Gravité<br />
Contrôle<br />
Instant 4-8<br />
semaines<br />
Sévérité<br />
6-12 mois<br />
Temps
Asthme <strong>Sévère</strong> ?<br />
Refractory Asthma<br />
AJRCCM<br />
162; 2341.2000<br />
Difficult asthma<br />
F. Chung, Ph. Godard<br />
Eur Respir J 1999 May;13(5):1198-208<br />
GINA ?<br />
Task force<br />
ERS/ATS<br />
2008-2010<br />
ENFUMOSA<br />
BIOAIR<br />
SARP<br />
UBIOPRED<br />
COBRA
<strong>De</strong>finition<br />
The term, “severe asthma” applies to patients who<br />
have refractory asthma who remain difficult to<br />
control despite an extensive re-evaluation of<br />
diagnosis, management, and following an<br />
observational period of at least 6 months by an<br />
asthma specialist.<br />
Chanez et al JACI 2007
Asthme sévère<br />
Année d’étude suivante:<br />
– Rapprochement des consultations<br />
– Intervention d’un entretien psychologique <strong>à</strong> chaque consultation<br />
– Interrogation sur l’observance thérapeutique<br />
Objective (PF électronique, dont l’objectif n’avait pas été révélé)<br />
Subjective: jugée par le praticien<br />
– Symptômes, fonction et réversibilité, traitement, ACQ, exacerbation,<br />
relevé <strong>à</strong> chaque consultation<br />
Run-in: confirmation dg et<br />
sévérité<br />
Période d’étude: optimisation<br />
visant au contrôle<br />
0 1 an 2 ans<br />
Suivi PEF électronique
L’asthme sévère peut-il être contrôlé ?<br />
A Bourdin et al<br />
N=61<br />
Suivi un an<br />
6 CS<br />
Contrôle selon consensus<br />
Canadien et ACQ
Asthme <strong>Sévère</strong><br />
Définitions<br />
Facteurs de risque<br />
Phénotypes
Asthme <strong>Sévère</strong><br />
Allergie<br />
Infection<br />
Intolérance AINS<br />
Rhino-sinusite
Allergie<br />
Enfumosa ERJ 2003
Allergie<br />
Chez l’adulte l’allergie est moins<br />
fréquente dans l’asthme sévère<br />
(différent chez l’enfant)<br />
Certains pneumallergènes sont plus<br />
souvent associés <strong>à</strong> l’asthme sévère<br />
(Blattes, Alternaria).<br />
ENFUMOSA ERJ 2003<br />
Peat et al, Clin Exp Allergy 1993<br />
Neukirch et JACI, 1999<br />
Gruchalla et al JACI 2005<br />
Teach et al, Pediatrics 2006<br />
Lemanske et al, JACI 2006
Asthme <strong>Sévère</strong><br />
Allergie<br />
Infections<br />
Intolérance AINS<br />
Rhino-sinusite
Inception<br />
Healthy infant<br />
Wheezing Illness<br />
Infections dans l’Asthme <strong>Sévère</strong><br />
RSV<br />
PIV<br />
Atopy Atopy<br />
Resolution Asthma<br />
↓ Allergy/<br />
Asthma<br />
Prevention<br />
Infant<br />
Virus Infections<br />
Type<br />
Frequency/Severity<br />
Age<br />
↑ Th1 ↓ Th1<br />
RSV, respiratory syncytial virus; PIV, parainfluenza virus.<br />
↑ Th2 →<br />
Allergy/<br />
Asthma<br />
Exacerbation<br />
Child or adult<br />
with asthma<br />
Rhinovirus<br />
Exacerbation<br />
of asthma<br />
Emergency<br />
department visits<br />
Hospitalization<br />
Persistence<br />
Adult<br />
(? Preexisting Asthma)<br />
Mycoplasma<br />
Mycoplasma<br />
Chlamydia Chlamydia<br />
Persistent Asthma<br />
SEVERE SEVERE<br />
ASTHMA ASTHMA
Persistance d’infection chronique<br />
Pasternack et al. JACI 2005; 116: 1123-8
Asthme <strong>Sévère</strong><br />
Allergie<br />
Infection<br />
Intolérance AINS<br />
Rhino-sinusite
s<br />
t<br />
n<br />
e<br />
i<br />
t<br />
a<br />
p<br />
f<br />
o<br />
%<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
OR 4.3<br />
(0.8-22.5)<br />
control<br />
severe<br />
Intolerance AINS<br />
Enfumosa ERJ 2003<br />
OR 2.5<br />
(0.9-6.9)<br />
Aspirin Stress Exercise Allergens<br />
OR=Odds ratios for severe asthma<br />
Each OR is adjusted by all the other trigger factors<br />
and age<br />
OR 6.8<br />
(1.6-28.3)<br />
OR 0.3<br />
(0.1-0.9)
Asthme <strong>Sévère</strong><br />
Allergie<br />
Infection<br />
Intolérance AINS<br />
Rhino-sinusite
Sinonasal symptom<br />
total scores<br />
in the patients<br />
with mild-to-moderate<br />
and severe<br />
steroid-dependent asthma.<br />
Bresciani M et al .<br />
January 2001 • Volume 107 • Number 1
Asthme <strong>Sévère</strong><br />
Allergie<br />
Infection<br />
Intolérance AINS<br />
Rhino-sinusite
Phénotypes<br />
Histoire de l’asthme: (début des symptômes)<br />
Contrôle: symptômes, exacerbations<br />
Données physiologiques: VEMS,<br />
Facteurs de risque<br />
Co-morbidités<br />
Inflammation<br />
Modifications structurales<br />
Réponses aux traitements
Wenzel, Lancet 2006; 368:804-13
Phénotypes<br />
Histoire de l’asthme: (début des symptômes)<br />
Contrôle: symptômes, exacerbations<br />
Données physiologiques: VEMS,<br />
Facteurs de risque<br />
Co-morbidités<br />
Inflammation<br />
Modifications structurales<br />
Réponses aux traitements
Asthme-<strong>Sévère</strong><br />
Les « exacerbateurs fréquents »<br />
Les « handicapés du souffle »<br />
persistance d’un trouble ventilatoire<br />
obstructif inter-critique<br />
Phénotype mixte
Exacerbations<br />
Reddel et al. Lancet 1999<br />
MuscleLisse<br />
bronchique<br />
inflammation
10<br />
0<br />
-10<br />
-20<br />
-30<br />
-40<br />
-50<br />
-60<br />
Déclin de la fonction et chronicité<br />
Hommes<br />
20-39 40-59 60-79<br />
age<br />
Lange et al, N Engl J Med 1998 , Mauad et al AJRCCM 2004
Taille de la paroi bronchique en TDM-HR<br />
A Niimi et al, Am J Respir Crit Care Med 2000<br />
Normal Asthme léger Asthme <strong>Sévère</strong>
Phénotypes<br />
Histoire de l’asthme: (début des symptômes)<br />
Contrôle: symptômes, exacerbations<br />
Données physiologiques: VEMS,<br />
Facteurs de risque<br />
Co-morbidités<br />
Inflammation<br />
Modifications structurales<br />
Réponses aux traitements
Co-morbid Conditions in Severe Asthma<br />
Ten Brinke et al Eur Respir J 2005; 26:812-8<br />
Prevalence (%)<br />
75<br />
50<br />
25<br />
0<br />
p=0.10 p=0.03 p=0.03 p=0.04 p=0.01<br />
sleep<br />
apnea<br />
psychopathology<br />
RS GERD recurrent<br />
infections
Phénotypes<br />
Histoire de l’asthme: (début des symptômes)<br />
Contrôle: symptômes, exacerbations<br />
Données physiologiques: VEMS,<br />
Facteurs de risque<br />
Co-morbidités<br />
Inflammation<br />
Modifications structurales<br />
Réponses aux traitements
Severe Asthma<br />
Response to sytemic corticosteroids<br />
Ten Brincke et al AJRCCM 2004<br />
*p < 0.01<br />
Induced sputum<br />
eosinophils (%)<br />
22 Severe As<br />
FEV1:73% pred<br />
1600µg ICS<br />
7/22 on OCS<br />
Compliance ?
Goals for asthma<br />
treatment<br />
Minimize symptoms<br />
Achieve best lung function<br />
Prevent asthma exacerbations<br />
Obtained with the best therapeutic balance<br />
Educate patients for best patnership<br />
Avoid decline in lung function
Management<br />
When the addition of LABA is not sufficient to control<br />
asthma, what are the optimal add-on therapy(-ies) for<br />
severe asthma or its phenotypes?<br />
Will use of non-invasive inflammatory measures improve<br />
the titration of inhaled and systemic corticosteroid<br />
therapy?<br />
Will identification of certain subgroups (clinical,<br />
physiologic, inflammatory phenotypes or genotypes)<br />
enable the prediction of response to specific therapies?<br />
Does maximized adherence to therapy in the severe<br />
asthma patient improve outcomes?
New treatements in Asthma<br />
Eosinophil<br />
Th1<br />
IFN-g IFN-<br />
IL-12<br />
Anti-IL-5 MAb<br />
Th2<br />
Apoptosis<br />
Inflammation<br />
GCs<br />
& BHR<br />
Inhibitors p38 MAP<br />
Immunomodulators<br />
TNF-alpha<br />
PDE Inhibitors<br />
Glucocorticoïds<br />
Ciclosporine<br />
Anti-IL-4, Anti-IL-13<br />
IL-4R<br />
IgE<br />
Cell B<br />
Anti-IgE
Anti-IgE<br />
Omalizumab
1,2<br />
1<br />
0,8<br />
0,6<br />
0,4<br />
0,2<br />
0<br />
Exacerbations in Severe Asthma<br />
(FEV1
Improvement of Lung function<br />
* p=0,043 vs. placebo<br />
Humbert M et al. Allergy 2005
Changement vs.<br />
base, MMC<br />
1<br />
0,8<br />
0,6<br />
0,4<br />
0,2<br />
0<br />
QOL<br />
Omalizumab<br />
Placebo<br />
p
Anti-IgE in Severe Asthma<br />
· In severe uncontrolled asthma<br />
− <strong>De</strong>crease <strong>De</strong>crease asthma asthma exacerbations ? ?<br />
− <strong>De</strong>crease <strong>De</strong>crease hospitalisations ??<br />
− Improve Improve QOL QOL and and lung lung function function ? ?<br />
· Safe ? Short term ?
Omalizumab in Severe Asthma<br />
· Questions:<br />
− Non Non Allergic Allergic Asthma Asthma ? ?<br />
− High High IgE IgE ??<br />
− Obesity Obesity ? ?<br />
− When When to to stop stop ? ?<br />
− Cost/Benefit ? ?<br />
− Interfere Interfere with with natural natural history history ? ?
Treatements in Severe Asthma<br />
Eosinophil<br />
Th1<br />
IFN-g IFN-<br />
IL-12<br />
Anti-IL-5 MAb<br />
Th2<br />
Apoptosis<br />
Inflammation<br />
GCs<br />
& BHR<br />
Inhibitors p38 MAP<br />
Immunomodulators<br />
TNF-alpha<br />
PDE Inhibitors<br />
Glucocorticoïds<br />
Ciclosporine<br />
Anti-IL-4, Anti-IL-13<br />
IL-4R<br />
IgE<br />
Cell B<br />
Anti-IgE Anti-IgE
Anti-IL5
Longitudinal follow-up<br />
RH Green et al; Lancet 2002<br />
Eosinophils/Number of exacerbations<br />
Follow-up in months<br />
p < 0.01
Anti-IL5 IV or Placebo<br />
<strong>De</strong>crease eosinophilia<br />
placebo<br />
No change in FEV1<br />
<strong>De</strong>crease Eosinophilia<br />
Exacerbations??
AJRCCM 2003<br />
JCI 2003
Mepolizumab and Severe Asthma<br />
Nair P et al. N Engl J Med 2009;360:985-993
Severe Asthma Anti-IL5<br />
Eosinophilic phenotype ?<br />
Exacerbations ?<br />
Long term<br />
IV vs S/C ?<br />
safety and outcomes ?<br />
Interference with chronicity, chronicity,<br />
severity ?<br />
Avoid decline in lung function ?
Treatements in Severe Asthma<br />
Eosinophil<br />
Th1<br />
IFN-g IFN-<br />
IL-12<br />
Anti-IL-5 MAb<br />
Th2<br />
Apoptosis<br />
Inflammation<br />
GCs<br />
& BHR<br />
Inhibitors p38 MAP<br />
Immunomodulators<br />
TNF-alpha<br />
PDE Inhibitors<br />
Glucocorticoïds<br />
Ciclosporine<br />
Anti-IL-4, Anti-IL-13<br />
IL-4R<br />
IgE<br />
Cell B<br />
Anti-IgE Anti-IgE
Anti-TNFalpha
Etanercept in Severe Asthma<br />
Berry et al. N Engl J Med 2006
309 Pts with<br />
Severe Persistent<br />
Asthma<br />
Screening/Run-in<br />
Anti-TNF<br />
Wenzel et al AJRCCM 2009<br />
R<br />
Study drug<br />
Placebo (78 pts)<br />
CNTO 148 sc 50 mg q4w (77 pts)<br />
CNTO 148 sc 100 mg q4w (76 pts)<br />
CNTO 148 sc 200 mg q4w (78 pts)<br />
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44<br />
46 48 50 52… 76<br />
Stable Steroid Steroid Taper Safety<br />
R Follow Up<br />
Randomization Primary Endpoint
Co-Primary Endpoint: Severe Exacerbations<br />
Percent of<br />
Subjects<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
Number of Severe Exacerbations per Subject from Baseline<br />
through Week 24<br />
(n=78) (n=77) (n=76) (n=78) (n=154)<br />
Placebo 50 mg q4 wks 100 mg q4<br />
wks<br />
Treatment Group<br />
200 mg q4<br />
wks<br />
# of severe exacerbations = 0 # of severe exacerbations = 1<br />
Combined 100<br />
mg & 200 mg<br />
# of severe exacerbations = 2 # of severe exacerbations = 3 to 5<br />
# of severe exacerbations = 6 or more<br />
p = 0.354 p = 0.557 p = 0.731 p = 0.636
Percent Subjects<br />
Subgroup: ≥12% Reversible or Sinusitis;<br />
Age onset ≥12<br />
Proportion Free from Severe Exacerbations (n=170)<br />
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
0 4 8 12 16 20 24<br />
P-value compares Combined 100mg & 200 mg vs. Placebo<br />
p
6A.<br />
Serum MMP9 Asthma vs Normal
MMP9 mRNA down regulated by anti-TNF
Anti-TNF in Severe Asthma<br />
· Unsafe ?<br />
· Inefficient ?<br />
· Future?<br />
· Dissociated antiTNF??<br />
antiTNF??
Anti-c kit<br />
Inhibiteurs de tyrosine-kinase
· Inhibitor of<br />
tyrosine kinase inhibitor (c-Kit ( c-Kit)<br />
· Small proof of concept study<br />
· 44 pts/ RCP study / 3 doses vs Placebo<br />
· Severe cortico-dependent asthma<br />
· ACQ, Exacerbation, FEV1, Safety<br />
·<br />
Masitinib in Severe Asthma<br />
Humbert et al Allergy 2009
Masitinib in Severe Asthma<br />
Humbert et al Allergy 2009
Morning PEFR change from baseline<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
-5<br />
-10<br />
Masitinib in Severe Asthma<br />
Humbert et al Allergy 2009<br />
0 4 8 12 16<br />
Time (weeks)<br />
Masitinib Placebo<br />
linear regression Masitinib linear regression Placebo<br />
Evening PEFR change from baseline<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
-5<br />
-10<br />
0 4 8 12 16<br />
Time (weeks)<br />
Masitinib Placebo<br />
linear regression Masitinib linear regression Placebo
Masitinib in Severe Asthma<br />
· In severe uncontrolled asthma<br />
− <strong>De</strong>crease <strong>De</strong>crease asthma asthma exacerbations ? ?<br />
− <strong>De</strong>crease <strong>De</strong>crease hospitalisations ??<br />
− Improve Improve QOL QOL and and lung lung function function ? ?<br />
· Safe ? Short term ?
Masitinib in Severe Asthma<br />
· Side effects<br />
− Nausea Nausea 30% 30%<br />
− Skin Skin rash rash 30% 30%<br />
− Diarrhea Diarrhea 18%,oedema<br />
18%, oedema 12%, 12%, pruritus pruritus 12% 12%<br />
− Asymptomatic neutropenia neutropenia one one patient patient<br />
Spontaneously resolved<br />
Safe ? Short term ?
Neutrophils
Persistency in adults (EBel)<br />
Associated with Airflow<br />
obstruction (EBel)<br />
Response to IM Steroids (EBel)<br />
Relation to remodeling(S Wilson)<br />
42% variable in children(ABush)<br />
WORTH TO BE ASSESSED<br />
(C Brightling)<br />
Consequences for TTT<br />
NEUTROPHILS ?<br />
Inflammatory phenotypes<br />
in severe asthma<br />
A B<br />
C D
CXCR1/2 Receptors and Neutrophil<br />
Activity<br />
IL-8<br />
GRO-a<br />
GRO-b<br />
ENA-<br />
78<br />
GCP2<br />
Pharmacol Rev 56:515-548, 2004<br />
CXCR2<br />
CXCR1
Neutrophil X 10E6/mL<br />
7<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
Preferential Inhibition of Ozone induced<br />
Sputum Neutrophilia<br />
O Holz et al ERJ in press<br />
Screening Placebo 50 mg QD<br />
527123<br />
* p
Facteurs liés<br />
aux patients<br />
Environement<br />
Traitements<br />
-<br />
Contrôle<br />
(symptômes/exacerbations)<br />
Sévérité<br />
Traitements<br />
selon les<br />
phénotypes et<br />
le contrôle<br />
variable<br />
semaine/mois<br />
Phénotypes ?<br />
évaluation<br />
Peu enclin <strong>à</strong><br />
changer
Conclusions<br />
L’asthme sévère est une maladie hétérogène<br />
Il faut toujours passer par une étape “asthme<br />
difficile” avant de déclarer un asthme comme<br />
sévère<br />
Phénotyper et apprécier les facteurs de risque<br />
et l’allergie font partie de l’évaluation initiale<br />
Un suivi longitudinal est un prérequis<br />
<strong>De</strong>s critères de suivi réalistes sont<br />
nécessaires dans les essais cliniques<br />
Il faut inventer et tester des nouvelles voies<br />
de suivi intégrant:<br />
– Les données issues des patients?<br />
– L’imagerie?<br />
– Les biomarqueurs?
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