NOAK´s und NOPAI´s aus der Sicht des Kardiologen - NÖ ...

NOAK´s und NOPAI´s aus der
Sicht des Kardiologen
Michael M. Hirschl
Abteilung für Innere Medizin
Landesklinikum Zwettl

Neues Entwicklungen
• Neue Thrombozyten-Aggregationshemmer
–Prasugrel (Efient®)
–Ticragelor (Brillique®)

TRITON-TIMI 38 Study Design
NSTE-ACS (TIMI score ≥3)
STEMI (primary PCI ≤12 hours or delayed PCI>12 hours – 14 days)
Clopidogrel-naïve; All patients received ASA
randomized within 72 hours of index event
(N = 13,608)
Clopidogrel
300-mg loading dose
then 75-mg once-daily maintenance;
(N = 6,795)
6-15 month exposure
Median 14.5 months
Prasugrel
60-mg loading dose
then 10-mg once-daily maintenance
(N = 6,813)
Primary End Point: CV Death, MI, or Stroke
Primary Safety End Point: TIMI Major Bleeding
Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001-2015
ASA=Acetylsalicylic Acid; CV=Cardiovascular; MI=Myocardial Infarction; NSTE-ACS=Non-ST-Elevation-Acute Coronary Syndrome; PCI=Percutaneous Coronary Intervention; TRITON-
TIMI= TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel Thrombolysis In Myocardial Infarction

TRITON-TIMI 38: Rates of Key Study End Points
End Point (%)
15
10
5
0
Clopidogrel (300 mg)
Prasugrel
CV Death, NF MI or NF Stroke
Non-CABG TIMI
Major Bleeds
p < 0.001 ↓138 events
HR=0.81 (95% CI, 0.7–0.9)
P

TRITON-TIMI 38: Blutungskomplikationen
% of Patients With Events
No. with bleed
No. at risk
Blutungskomplikationen ohne
ACBP-OP
146
6741
111
6716
Clopidogrel
Prasugrel
Blutungskomplikationen nach
ACBP-OP
TRITON-TIMI Bleeding: events adjudicated by Clinical Endpoint Committee
Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357(20):2001-2015
CABG=Coronary Artery Bypass Graft; TRITON=TRial to Asses Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN; TIMI=Thrombolysis In Myocardial Infarction
24
179
6
189

Age
Gender
Primärer Endpunkt bei unterschiedlichen
Patientengruppen
Baseline Characteristics N Percent Events
Prasugrel Clopidogrel
OVERALL
Body weight
Diabetes mellitus
Previous
TIA/stroke
Previous MI
GP IIb/IIIa
inhibitor use
Stent type

PLATO Study Design
NSTE-ACS (moderate-to-high risk) STEMI (if primary PCI)
Clopidogrel-treated or -naïve; All patients received ASA
randomized within 24 hours of index event
(N = 18,624)
Clopidogrel
300-mg loading dose unless pre-treated
then 75-mg once-daily maintenance;
(additional 300 mg allowed pre-PCI)
(N = 9,291)
6-12 month exposure
Median 9.2 months
Ticagrelor
180-mg loading dose, then
90-mg twice-daily maintenance;
(additional 90 mg pre-PCI)
(N = 9,333)
Primary End Point: CV Death, MI, or Stroke
Primary Safety End Point: Total Major Bleeding
Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057
ASA=Acetylsalicylic Acid; CV=Cardiovascular; NSTE-ACS=Non-ST-Segment Elevation-Acute Coronary Syndrome; PCI=Percutaneous Coronary Intervention; PLATO=PLATelet
Inhibition and Patient Outcomes; STEMI=ST-Elevation Myocardial Infarction

PLATO: primärer Endpunkt – kardiovaskulärer
Tod, Myokardinfarkt oder Insult
Cumulative incidence (%)
No. at risk
Ticagrelor
Clopidogrel
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
9,333
9,291
0 60 120 180 240 300 360
8,628
8,521
Days After Randomisation
8,460
8,362
8,219
8,124
Clopidogrel
6,743
6,743
Ticagrelor
5,161
5,096
4,147
4,047
11.7
9.8
HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003
CI = confidence interval; CV=cardiovascular; NF=nonfatal; K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; MI=myocardial infarction

K-M Estimated Rate (% Per Year)
7
6
5
4
3
2
1
0
No. at risk
Ticagrelor
Clopidogrel
PLATO STEMI: Gesamt-Mortalität
6.0
4.9
Clopidogrel
Ticagrelor
HR 0.82 (95% CI = 0.68-0.99), p = 0.04
0 1 2 3 4 5 6
Months
7 8 9 10 11 12
4,201 4,005 3,962 3,876 3,150 2,413 1,993
4,229 4,029 3,989 3,912 3,195 2,471 1,980
CI=Confidence Interval; HR=Hazard Ratio; K-M=Kaplan-Meier; PLATO=PLATelet Inhibitiion and Patient Outcomes; STEMI=ST-Elevation Myocardial Infarction
Steg PG, et al. Circulation 2010;122:2131-2141

PLATO major bleeding
Blutungskomplikationen
Ticagrelor (n =
9235), n (%)
Clopidogrel (n =
9186), n (%)
Hazard ratio (95%
CI)
Total 961 (11.6) 929 (11.2) 1.037 (0.947–1.135) 0.43
Non-procedurerelated
(spontaneous)
P-value
235 (3.1) 180 (2.3) 1.314 (1.082–1.596) 0.01
Procedure related 756 (9.0) 775 (9.3) 0.975 (0.882–1.078) 0.62
Coronary procedure
732 (8.7)
related
745 (8.9) 0.982 (0.887–1.088) 0.73
Non-coronary
procedure related
27 (0.3) 37 (0.5) 0.733 (0.446–1.204) 0.22
Total non-CABG
related
362 (4.5) 306 (3.8) 1.188 (1.020–1.384) 0.03
Non-CABG-related
143 (1.7)
procedural
133 (1.6) 1.075 (0.849–1.361) 0.55
CABG related 619 (7.4) 654 (7.9) 0.945 (0.847–1.055) 0.31
PCI related 93 (1.0) 68 (0.8) 1.364 (0.997–1.864) 0.05
Coronary
angiography related
23 (0.3) 28 (0.3) 0.819 (0.472–1.422) 0.48

J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):e78-
e140.
Antiplatelet therapy Level of Evidence
P2Y12inhibitors
Loading doses
• Clopidogrel: 600 mg as early as possible or
at time of PCI
• Prasugrel: 60 mg as early as possible or at
time of PCI
• Ticagrelor: 180 mg as early as possible or at
time of PCI
Class of
Recommendation
I B
I B
I B
2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction
A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart
Association Task Force on Practice Guidelines

ESC-GUIDELINES 2012
Dual antiplatelet therapy with aspirin and an
ADP-receptor blocker is recommended with
• Prasugrel in clopidogrel-naive patients, if no
history of prior stroke/TIA and age

Kritische Bemerkungen zu Ticragelor
und Prasugrel
• Die Studien wurden immer mit Clopidogrel
300 mg als Vergleichssubstanz durchgeführt.
• Dies ist schon lange nicht mehr der Standard
bei der Behandlung des akuten
Myokardinfarktes.

1,4
1,2
Vergleich Clopidogrel 600mg mit den
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
NOPAIS
0,95
0,88
0,78
0,92
1,32
1,25
MACE Mortality Major Bleedings
Int J Cardiol. 2012 Jul 12;158(2):181-5.
Clopidogrel 300
Clopidogrel 600
Prasugrel
Ticragelor

Tödliche Blutungen
Total Ticragelor Clopidogrel
Primary location of bleed a
Intracranial 11 2
Pericardial 2 4
Gastrointestinal 0 5
Cardiac
cath/percutaneous
coronary intervention
access site
2 2
Subcutaneous/dermal 0 2
Retroperitoneal 0 2
Haemoptysis 1 0
Other bleeding site b 5 7
Not reported 0 2

Blutungskomplikationen bei Prasugrel
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Number needed to harm (NNH)
143
10
NON-CABG CABG

Zusammenfassung – NOPAI´s aus der
Sicht des Kardiologen
• Höhere Effektivität – unbestritten
• Höhere Rate an Blutungen – unbestritten
• Der net clinical benefit ist noch immer
umstritten!
• Der endgültige Stellenwert der NOPAI´s ist
noch nicht abzuschätzen!

• Dabigatran
• Rivaroxaban
• Apixaban
NOAK´s

RE-LY Study (mean CHADS2 score: 2.1)
Primary Outcome: Systemic Embolism/Ischemic Stroke
Connolly SJ, New Engl J Med 2009
Months

Cumulative event rate (%)
Event
Rate
Kenneth W. Mahaffey
ROCKET-AF Study (mean CHADS2 score: 3.5)
Rivaroxaban Warfarin
1.71 2.16
Days from Randomization
Warfarin
Rivaroxaban
HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)
P-value Non-Inferiority:

ARISTOTLE – Apixaban vs Warfarin

6
5
4
3
2
1
0
Study Comparison (Embolism)
Event Rate / Year
NNT 169 NNT 333 NNT 303
VKA New Anticoagulant
RE-LY (Dab 150) ROCKET ARISTOTLE

6
5
4
3
2
1
0
Study Comparison (Major Bleeding)
Event Rate / Year (%)
NNH -333 NNH 1000 NNT -100
VKA New Anticoagulant
RE-LY (Dab 150) ROCKET ARISTOTLE

6
5
4
3
2
1
0
RE-LY Studie
Ereignisse pro Jahr
*
VKA Dabigatran 110 BID Dabigatran 150 BID
Syst. Embolie Schwere
Blutungen
Connolly SJ, New Engl J Med 2009
*
* *
Tod Hämorrhag.
Insult
(* p

RE-LY Studie
Intrazerebrale Blutungen

Kritische Bemerkungen
• Häufigkeit von Myokardinfarkten
• ACS
• Mechanische Herzklappen
• Kardioversion bei Vorhofflimmern
• Herzinsuffizienz

1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Assoziation Myokardinfarkt und
1,3
BMJ Open. 2012; 2(5): e001592.
NOAK´s
Myokardinfarkt
0,78
Dabigatran
Rivaroxaban

MYOKARDINFARKT
DTI 1.35
Ann Intern Med. 2012;157(11):796-807.

NOAK´s im ACS
MACE
Hazard ratio
Aspirin+NOAK 0.70 1.79
Aspirin+Clopidogrel
+NOAK
Eur Heart J. 2013 Mar 6. [Epub ahead of print]
0.87 2.34
Major Bleedings
Hazard Ratio

NOAK´s
• Es gibt bis jetzt keine prospektive Studie zum
Thema NOAK´s bei mechanischen Herzklappen –
eine Studie wurde im Juli 2012 begonnen – RE-
ALIGN – Ende: 2015
• Es gibt keine prospektive Studie zum Thema
NOAK´s und elektrische Kardioversion von
Vorhofflimmern. Zu diesem Thema gibt es nur
retrospektive Analysen aus der ROCKET-AF und
der RELY-Studie.
• Daten zu Patienten mit Herzinsuffizienz und AF
oder VTE fehlen derzeit komplett.

NOAK´s bei Kardioversion
RELY-Studie Insult Major Bleeding
Dabigatran 110 mg (n=647) 0.8% 1.7%
Dabigatran 150 mg (n=672) 0.6% 0.6%
Warfarin (n=664) 0.3% 0.6%
ROCKET-AF
Systemische Emboli Tod
Rivaroxaban 1.88% 1.88%
Warfarin 1.86% 3.73%

Zusammenfassung
• Die Anwendung direkter Thrombin-Inhibitoren
wie Dabigatran ist mit einer höheren Rate an
Myokardinfarkten assoziiert.
– CAVE: bei Patienten mit KHK auch in der VTE-
Prophylaxe
– Bei diesen Patienten sind (wenn es schon sein muß)
Faktor Xa Inhibitoren risikoärmer.
• Duale Plättchen-Hemmung und NOAK´s führen zu
einem signifikanten Anstieg des Blutungsrisikos
bei Patienten mit ACS.
– Es gibt bis dato noch kein geeignetes Schema für diese
Patienten.

Zusammenfassung
• NOAK´s bei Kardioversion sind wahrscheinlich
risikolos zu verwenden – allerdings stützt sich
dieses Statement auf retrospektive Analysen.
• Mechanische Herzklappen – keine Daten!
• Herzinsuffizienz – keine Daten!