Venous Thromboembolism - 대한심장학회혈관연구회

ThromboEmbolic Disorder of the Vasculature
2010 혈관연구회 집담회
Venous
Thromboembolism
정해억
가톨릭대학교 서울성모병원 심장내과

Venous Thromboembolism
(VTE)
= A thrombotic disease
of the venous system

Rudolph L. Virchow (1821-1902)
Virchow’s Triad
for thrombosis
1. Vascular endothelial damage
2. Stasis of blood flow
3. hypercoagulability

Definition of VTE
• Deep vein thrombosis
(DVT)
+
• Pulmonary embolism
(PE)

VTE
• Half of all untreated DVT are complicated
by PE
• 50-80% of all untreated PE are associated
with DVT

• PE is the 3 rd most common fatal vascular
disorder in USA.
-- 년 20만명 발생, 5만명 사망
• But, the most preventable disease.
• 1-2 / 1000 person year in western
country

Classic risk factors of VTE
1. Cancer
2. Surgery
3. Fracture or trauma
4. Paralysis
5. Pregnancy
6. Childbirth
7. Use of estrogen
8. Immobilization

Hereditary VTE Risk Factors
= Thrombophilia
= Factor V Leiden

Risk factors observed in 1231 patients
treated for acute VTE
Anderson Anderson FA et FA. al. et Circulation. al. Circulation 2003;107

• Provoked or secondary VTE :
- associated with classical risk factors
• Unprovoked (=idiopathic or
unknown or spontaneous) VTE :
- Not associated with classical risk
factors.
- About 26-47% of all VTE

Diagnosis
&
Treatments

Clinical Probability Assessment

Gold Standard of Dx.
: MDCT angiography & CT venography

Treatments : anticoagulation
1. IV Unfractionate heparin
2. SQ LMWH
3. oral Vit-K antagonist (Wafarin)
# For Acute massive PE
1. Thrombolysis
2. 색전 제거술(embolectomy)

Acute Pulmonary Embolism의 치료
1. Clinical assessment
-- 저혈압 (systolic BP < 90mmHg)
저산소증
2. Troponin, BNP등 혈중 biomarker
-- 우심실의 micro-infarction 이나
비정상적 확장을 평가
3. 심장초음파를 이용한 우심실의
기능평가
-- 우심실 확장 및 벽운동 장애

Worcester VTE study

Prevention of Recurrence
or Thromboprophylaxis
• Pharmacoprophylaxis
1. IV Unfractionate heparin
2. SQ LMWH
3. Fondaparinux
4. oral Vit-K antagonist (Wafarin) : > 3 months
• Non-pharmacologic method
1. Graduated compression stocking (GCS)
2. Intermittent pneumatic compression
3. IVC filter

NEJM 2006;355

3개월 VKA 치료
중지
한달후 D-dimer
정상 level 비정상 level로 상승
VKA 계속 안준군 VKA 다시 준 군 VKA 그래도 안준군
18개월 clinical follow up

Arterial disease and VTE
: Are they related or
different disease ?

• 최근까지의 개념
VTE and Arterial athero-thrombosis :
considered as separate disease entities
Different
• anatomic location
• risk factors
• clinical presentation
• modalities for prevention and treatment

• Venous thrombi
• Stasis
• hypercoagulation
• RBC and fibrin clot
• anticoagulation
• Arterial thrombi
• Inflammation
• Endothelial damage
• Plaque rupture
• Platelets rich clots
• antiplatelet agent

Association between
VTE and atherosclerosis

Current evidences for an association
between venous and arterial thrombosis
Agnelli G, et al J Thromb Haemost 2006

Cardiovascular Risk Factors and Venous
Thromboembolism.: A Meta-Analysis (21,680)
- Ageno W. et al. Circulation 2008;117
obesity
DM
TG

Hypertension
smoking
• Cardiovascular risk factors such as obesity,
hypertension, DM, smoking, hyperlipidemia are
associated with VTE.

A Randomized Trial of Rosuvastatin in the
Prevention of VTE
- Glynn RJ et al. N Engl J Med 2009;360
Fig 1
HR 0.57
- Rosuvastatin significantly reduced the occurrence
of symptomatic VTE

Spontaneous (unprovoked) VTE
vs.
Provoked VTE

An Association between Atherosclerosis and
Venous Thrombosis (carotid US study)
- Prandoni P, et al. N Engl J Med 2003;348
More carotid plaques
in Spont. VTE
OR 2.3 / 1.8
• There is an association between atherosclerotic disease
and spontaneous VTE.

발생율, 재발율, 사망율
Becattini C et al. EHJ 2005;26
RR 2.0

Venous Thromboembolism and the Risk of
Subsequent Symptomatic Atherosclerosis.
- Prandoni P. et al. J Thromb Haemost 2006;4
HR 1.6
Unprovoked > secondary
Fig 1
60% higher risk of
developing symptomatic
atherosclerotic disease
(ACS, stroke, PAD, death to MI,
Ischemic HF, sudden death..)

Korean Data

Arterioscler Thromb Vasc Biolo 2009;29:311`
MS is associated with VTE and in particular
idiopathic VTE in the Korean population

Clinical Characteristics and
Prognosis of Provoked and
Unprovoked Pulmonary
Thromboembolism
엄재선, 정해억 * , 김찬준, 정수연,
김지희, 서석민, 정우백, 윤호중, 승기배
가톨릭대학교 의과대학 순환기내과

Patients
PTE; n=300 (male =42.8%)
Unprovoked; n=133, 44.3% Provoked; n=167, 55.7%
Cancer; n=111, 66.5%
Immobilization; n=56, 33.5%
Estrogen; n=1, 0.6%
Shock; n=9, 6.8% Shock; n=17, 10.2%

Comparison of Clinical Factors b/t
Unprovoked & Provoked Groups
Unprovoked
Provoked
p-
Value
Age 61.9±16.5 64.8±13.7 0.1
Male sex 48.5% 38.1% 0.071
BMI 23.8±3.7 23.4±3.7 0.301
HTN 38.6% 32.7% 0.289
DM 18.9% 14.9% 0.349
Smoking 21.2% 10.7% 0.012
CAD Hx 10.6% 1.2% 0.001
CVA Hx 0.8% 10.7% 0.001
Protein C/S
def
53.4% 71.8% 0.186
Cr > 1.2
mg/dL
TC > 200
mg/dL
LDL > 100
mg/dL
HDL < 40
mg/dL
TG > 200
mg/dL
CRP > 3
mg/dL
BNP > 100
pg/mL
D-dimer
(μg/mL)
Unprovoked
Provoked
p-
Value
23.3% 10.1% 0.085
22.2% 26.9% 0.440
48.3% 60.3% 0.145
45.2% 54.4% 0.286
22.2% 26.9% 0.440
73.2% 46.5% 0.001
54.7% 44.6% 0.340
33.9±161.4 12.2±11.4 0.117

Comparison of Survival b/t
Unprovoked & Provoked Groups
(A)
p < 0.001
(B)
p = 0.024
Cumulative survival
Unprovoked
Provoked
Cumulative survival
Unprovoked
Non-cancer
Provoked
Follow-up duration (day)
Follow-up duration (day)
(A) Comparison of survival in unprovoked
vs provoked groups
(B) Comparison of survival in unprovoked
vs non-cancer provoked groups

Influence of Clinical Factors on
Mortality in Unprovoked Group
Univariate
Multivariate
p-Value p-Value Odds Ratio 95% CI
Shock 0.018 0.842 1.262 0.128 – 12.448
Creatinine > 1.2 mg/dL 0.001 0.001 8.334 2.376 – 29.239
CRP > 3.0 mg/dL 0.018 0.020 4.627 1.267 – 16.889

Conclusions

• 최근까지의 개념
VTE and Atherosclerosis (arterial
thrombosis) are absolutely separate
disease entities .

• A part of VTE, especially idiopathic VTE
1) share common risk factors with arterial
atherosclerosis
2) related with arterial thrombi,
atherosclerotic plaques, metabolic syndrome
3) induced subsequent symptomatic
atherosclerosis.

• VTE and atherosclerosis : common
denominators
• Mechanisms : inflammation, Aging ??

Thanks

치료의 요약

Unknown origin VTE
= unprovoked VTE
= spontaneous VTE

• Unknown, unexplained
origin, spontaneous
VTE

•28세 여자
Tx: Surgical embolectomy
•82세 여자
Tx: Heparin and IVC filter
Expired
Discharge with COMD

Virchow‘s
phenomena of interrupted
blood-flow
phenomena associated with
irritation of the vessel and
its vicinity
Modern
"stasis" or "venous stasis”
"endothelial injury" or
"vessel wall injury"
phenomena of bloodcoagulation
"hypercoagulability”

치료의 종류
1. 헤파린 혹은 저분자량 헤파린
• APE 치료의 주축이다. 추가적인 혈전의 생성을 억제하는 것
이 주된 기전이지만 직접적으로 이미 형성된 혈전을 용해하
지는 못하고 내인성 섬유소 용해를 통해 용해시킨다.
• 최근 연구에서는 비분획 헤파린보다 저분자량 헤파린이 사
망률과 출혈 합병증에 우수하다는 보고들이 많다
2. 와파린
• 항 응고 유지요법을 위해 필요하며 처음 시작 시 약 5일간
(INR이 정상화될 때까지) 헤파린과 와파린의 병용이 필요.
• 처음 발생한 특발성 APE인 경우 영구적인 항 응고요법이 필
요한데 INR을 2.0-3.0으로 최소 6개월간 유지하다가 이후 저
용량(INR 1.5-2.0)으로 유지한다.

3. 하대정맥 필터(IVC filter)
• 하대정맥 필터의 적응증은 활동성 출혈과 같은 항응고제
사용의 금기시나 항응고제 치료의 실패나 혈전증이 반복적
으로 재발하는 경우이다.
• 또한 혈전용해제를 사용할 수 없는 우심부전 환자에서
재발되는 APE의 예방이나 초고위험군에서 혈전제거술 전에
사용될 수 있다.
그림. Acute massive PE 환자에서
개흉 색전제거술 전에 시행된
IVC filter

4. 혈전용해 요법(thrombolysis)
• 혈역학적으로 불안정한 환자 혹은 대량의 장대퇴골
혈전증이 있는 환자, 즉 acute massive PE 환자에서
first line therapy로 사용된다.
• 효과는 폐동맥을 막고 있는 혈전을 상당부분 용해시
키고, 혈전에서 나오는 세로토닌과 같은 폐 고혈압
유발물질의 유리를 방지하며, 골반이나 하지 정맥의
혈전까지 용해하는 효과가 있다.

• 성공적인 혈전용해 요법은 우심실 부전을 조속하
게 회복시키고 사망률과 APE의 재발을 감소시킨다.
• 선호되는 방법은 2시간에 걸쳐 r-TPA 100mg을 정맥
주사는 것이며 APE 발생 후 14일까지는 혈전용해 치
료에 대해 반응한다.
• 그러나 실제 임상에서는 출혈 합병증이나 금기등으
로 치료의 제한이 상당히 많다. 최근 한 임상연구에
서는 massive PE 환자에서 thrombolysis가 의미 있는
사망률 감소효과가 없다는 보고한 바도 있다.

5. 색전 제거술(embolectomy)
• 실제 임상에서 혈전용해 요법을 할 수 없는 경우가 상당히
많으며, 이로 인한 출혈 합병증도 상당하다.
• 최근 심폐 bypass하(혹은 beating heart)에서 개흉 색전제거
수술이 효과적이고 성공적인 치료법으로 사용되고 있다.
• 특히 massive PE 환자나 혈전용해 요법을 할 수 없는 고위
험군 환자를 위한 치료로 시행되고 있으며 어떤 center에서
는 89%의 생존율을 보고한바 있다. 최근 경험이 많은 외과
의가 있는 센터의 경우 혈전용해제 대신 일차적 치료로 선
호되고 있다.

• 개흉술의 대신 카테터를 이용한 색전 제거술(catheter
embolectomy)도 경험이 있는 센터에서는 고려될 수 있는
대안이다.

• 그 중 심부정맥 (deep vein)에서 생성된 혈전이
하대정맥으로 떨어져 나오는 심부 정맥 혈전증
(deep vein thrombosis)과 혈전이 폐동맥에 색전을
일으키는 폐 색전증을 통칭.
• 두 개의 임상적 소견을 보이지만 하나의 병리적
원인을 공유하는 질환이다.
• 미국의 통계에 의하면 따르면 약 15%의 사망률을
보이는 위중 (life threatening)한 질환이지만 진단과
치료가 쉽지 않으며 특히 급성으로 대량의 색전증
을 보이는 경우 사망률이 매우 높은 (50%이상) 위
험한 병이다.