Ανασκόπηση Review

ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΗ 18 (1), 2007 21ΑνασκόπησηReviewΗ σημασία του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκώνγια την ΨυχιατρικήΗ. Μουρίκης, Ι. ΖέρβαςΕιδικό Ιατρείο Ψυχικής Υγείας Γυναικών, Ψυχιατρική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών,«Αιγινήτειο» ΝοσοκομείοΨυχιατρική 2007, 18:19–28Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (Polycystic Ovary Syndrome, PCOS) αποτελεί τη συνηθέστερηενδοκρινική διαταραχή των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας και εμφανίζειμια περίπλοκη αλλά ενδιαφέρουσα αναπαραγωγική και μεταβολική διάσταση. Η επίδρασητων ενδοκρινικών-ορμονικών δυσλειτουργιών στη ψυχική σφαίρα είναι γνωστή και αποτελείαπό καιρό αντικείμενο επιστημονικής μελέτης. Τα τελευταία χρόνια, η ψυχιατρική έρευνα έχειεπικεντρώσει το ενδιαφέρον της στο κυτταρικό επίπεδο. Τα στεροειδή, είτε προέρχονται από περιφερικήσύνθεση (π.χ. ωοθήκες) είτε συντίθενται στο κεντρικό νευρικό σύστημα (νευροστεροειδή),έχουν νευροπλαστικές επιδράσεις και εμπλέκονται σε όλα σχεδόν τα γνωστά νευρομεταβιβαστικάσυστήματα. Έτσι, η στεροειδική απορρύθμιση που προκαλείται στο PCOS σχετίζεται με τις ψυχικέςεκδηλώσεις τόσο στο παθοφυσιολογικό όσο και στο κλινικό επίπεδο. Στην κλινική ψυχιατρική πράξη,το PCOS σχετίζεται με τη διπολική διαταραχή και τη θεραπεία της, την επιληψία, την κατάθλιψη,τις διαταραχές γνωστικών λειτουργιών, τις διαταραχές ύπνου, τις διαταραχές πρόσληψης τροφής καιτις σωματόμορφες διαταραχές. Σε ψυχολογικό επίπεδο, οι γυναίκες που πάσχουν από το σύνδρομομπορεί να εμφανίζουν θλίψη, άγχος, δυσαρέσκεια για την εικόνα του σώματός τους, έλλειψη σεξουαλικήςευχαρίστησης και μειωμένη ποιότητα ζωής. Είναι σκόπιμο λοιπόν ο κλινικός ψυχίατρος να έχειυπόψη του τόσο τις ψυχιατρικές όσο και τις ψυχολογικές διαστάσεις του συνδρόμου, ώστε να μπορείνα παρεμβαίνει αρτιότερα και ασφαλέστερα στη θεραπεία των ασθενών του.Λέξεις ευρετηρίου: Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, Ψυχοενδοκρινολογία, Ψυχιατρική, στεροειδικέςορμόνες αναπαραγωγής, ανασκόπηση.

22 H. ΜΟΥΡΙΚΗΣ και Ι. ΖΕΡΒΑΣ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΗ 18 (1), 2007Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκώνΤο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PolycysticOvary Syndrome, PCOS) αποτελεί την πλέον συνήθηενδοκρινική διαταραχή των γυναικών αναπαραγωγικήςηλικίας, με επικράτηση που υπολογίζεται στο4–11% (ανάλογα με τη μελέτη) των γυναικών αυτούτου ηλικιακού φάσματος. 1,2 Ωστόσο, θα πρέπει ναδιαχωρίζεται το απεικονιστικό εύρημα πολυκυστικώνωοθηκών (PCO) (συχνότητα μέχρι και 30% στογυναικείο προεμμηνοπαυσιακό πληθυσμό) από τοσύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS). Γυναίκεςμε πολλαπλές κύστεις στις ωοθήκες δεν εμφανίζουνκατ’ ανάγκη και PCOS. 3Η παρουσία του PCOS χαρακτηρίζεται από: (α)ολιγο-ωορρηξία και/ή ανωορρηξία, (β) στοιχεία υπερανδρογονισμού(κλινικά και/ή βιοχημικά), (γ) πολυκυστικέςωοθήκες. Για τη διάγνωση απαιτούνται δύοαπό τα παραπάνω τρία κριτήρια και πρέπει να έχουναποκλειστεί άλλες διαταραχές (συγγενείς υπερπλασίεςεπινεφριδίων, ανδρογονο-εκκριτικοί όγκοι, σύνδρομοCushing κ.λπ.). 4 Οι ωοθήκες εμφανίζονται σεσημαντικό ποσοστό μεγαλύτερες του φυσιολογικού,με σκληρή και παχυσμένη κάψα. Ιστολογικά, διαπιστώνεταιη ύπαρξη ωοθυλακίων σε όλα τα στάδιαανάπτυξης και με πυκνό στρώμα. Η εικόνα αυτήοφείλεται στη συνεχή τονική διέγερση των θυλακίων,αλλά όχι μέχρι σημείου ωοθυλακιορρηξίας. Μπορείεπομένως τα ωοθυλάκια να παραμείνουν επί μήνεςως θυλακικές κύστεις. 5Το PCOS σχετίζεται με αναπαραγωγικές διαταραχές,όπως είναι οι διαταραχές εμμήνου ρύσεως και ηυπογονιμότητα (κυρίως ως αποτέλεσμα δυσχέρειαςσύλληψης), ενώ όταν επιτυγχάνεται κύηση, υπάρχειαυξημένος κίνδυνος για αποβολές. Επιπλέον, εμφανίζεταισυχνά διαβήτης και υπέρταση κατά την κύηση.Το PCOS σχετίζεται επίσης με γυναικολογικούς καρκίνους(ενδομητρίου, ωοθηκών, αλλά και μαστού). 6–9Στο 50% των ασθενών εμφανίζεται παχυσαρκία,συχνά ανδροειδούς τύπου, 1 και υπάρχει αυξημένοςκίνδυνος για μεταβολικές διαταραχές εκτός κύησης,όπως αντίσταση (ανοχή) στη δράση της ινσουλίνης,διαβήτης τύπου ΙΙ, υπερλιπιδαιμία και, ως επακόλουθο,καρδιαγγειακά προβλήματα. 10–12 Η αντίστασηστην ινσουλίνη αποτελεί συχνή μεταβολική ανωμαλίαστο PCOS, εμφανιζόμενη στο 40% των πασχουσών,ενώ το 9% περίπου από αυτές έχει αδιάγνωστοδιαβήτη τύπου ΙΙ (εννεαπλάσια συχνότητα συγκριτικάμε το 1% επικράτησης αυτού του τύπου διαβήτηστο γενικό πληθυσμό). 13,14Συχνή επίσης είναι η δυσλιπιδαιμία, 15 η οποία σεσυνδυασμό με την αντίσταση στην ινσουλίνη και τηνπαχυσαρκία οδηγεί συχνά σε μεταβολικό σύνδρομο.16 Η σημασία του γεγονότος αυτού για τον ψυχιατρικόπληθυσμό είναι προφανής.Στο PCOS εμφανίζονται επιπλέον αυξημένα επίπεδαLH στο πλάσμα, αυξημένος λόγος LH/FSH καιυψηλή στάθμη ανδρογόνων, στην οποία συμβάλλουνπιθανά και τα επινεφρίδια. Τα επίπεδα της SHBG(sex hormone binding globulin) είναι μειωμένα. 1,10 Ουπερανδρογονισμός και η δυσλειτουργική παραγωγήωαρίων μπορούν να προκαλέσουν υπερτρίχωση,ακμή και αλωπεκία.Αιτιολογικά, εμπλέκονται και γενετικοί παράγοντεςπου αφορούν στις ωοθήκες, τα επινεφρίδια και τηνπαραγωγή ανδρογόνων και παραπέμπουν σε αυτοσωμικήεπικρατητικότητα πολλαπλώς επηρεαζόμενη.17Η σχέση ωοθηκικών ορμονώνκαι κεντρικού νευρικού συστήματοςΟι ορμόνες των ωοθηκών, εκτός από περιφερική,έχουν και κεντρική δράση, καθώς επηρεάζουν πλήθοςνευρομεταβιβαστικών συστημάτων και εμπλέκονταιστην παθογένεση ποικίλων διαταραχών. Στογυναικείο οργανισμό, οι κύριες θέσεις παραγωγήςστεροειδών είναι τα επινεφρίδια και οι ωοθήκες.Νεότερα στοιχεία αναφέρονται σε στεροειδή πουπαράγονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), τανευροστεροειδή. Στο ΚΝΣ έχουν ταυτοποιηθεί πολλάένζυμα τα οποία εμπλέκονται στην παραγωγήνευροστεροειδών, ενώ παράλληλα προάγουν το μεταβολισμόωοθηκικών στεροειδών σε πιο ενεργούςμεταβολίτες. 18 Για παράδειγμα, στον ιππόκαμπο, πουθεωρείται τόπος παραγωγής νευροστεροειδών, 19 ησυγκέντρωση οιστραδιόλης είναι εξαπλάσια από τηνπεριφερική της συγκέντρωση στο πλάσμα. 20 Το σημαντικόγια την Ψυχιατρική είναι ότι η δράση αυτήςτης «ενδογενούς» οιστραδιόλης φαίνεται να εμπλέκεταιενεργά στη νευροπλαστικότητα. 21 Εξάλλου,πολλαπλές αναφορές έχουν γίνει για τη νευροπροστατευτικήδράση των οιστρογόνων. Η οιστραδιόληεπιδρά στους ενδοπυρηνικούς υποδοχείς της καιπροκαλεί γονιδιακή έκφραση, που καταλήγει στηνπαραγωγή νευροτροφικών παραγόντων BDNF καιNGF (ΒDNF: Brain Derived Neurotrophic Factor, NGF:Nerve Growth Factor). Οι παράγοντες αυτοί ευοδώ-

PSYCHIATRIKI 18 (1), 2007 Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΗ 23νουν τη συναπτογένεση και προλαμβάνουν την απόπτωση,με ό,τι αυτό συνεπάγεται για την παθοφυσιολογίατων ψυχιατρικών διαταραχών. 22–26Επίσης, νέα αποτελέσματα δημοσιεύονται σχετικάμε το ρόλο των ανδρογόνων στο ΚΝΣ. Τα προκύπτονταστοιχεία συνηγορούν υπέρ της εμπλοκής τωνανδρογόνων τόσο στη γνωστική λειτουργία όσο καιστη ρύθμιση της διάθεσης, πιθανά λόγω της νευροπλαστικήςτους δράσης στον ιππόκαμπο. Η ειδικήαυτή δράση φαίνεται να επιτυγχάνεται μέσω διαφορετικώνμηχανισμών από τους μέχρι τώρα γνωστούςως αρρενοποιητικούς μηχανισμούς σε μη νευρωνικούςστόχους και πιθανά χωρίς περιφερικές ανεπιθύμητεςενέργειες. Έτσι, η χρήση 5α-διυδροτεστοστερόνηςή διυδροεπιανδροστερόνης σε συνδυασμό μεφλουταμίδη προκαλεί μεγάλη συναπτική πυκνότηταστον ιππόκαμπο πειραματοζώων. Η ίδια αγωγή δενφαίνεται να επιδρά στο βάρος του προστάτη. 27 Σε πιλοτικέςμελέτες, οι ουσίες αυτές έχουν ήδη χρησιμοποιηθείθεραπευτικά για την άνοια τύπου Alzheimerκαι την πολλαπλή σκλήρυνση. 28Οι ωοθηκικές ορμόνες διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικόφραγμό παθητικά (είναι λιπόφιλα μόριαχαμηλού μοριακού βάρους) 29 και οι συγκεντρώσειςτους στο ΚΝΣ είναι μεγαλύτερες κατά την αναπαραγωγικήπερίοδο, ενώ μειώνονται μετά την εμμηνόπαυση.30,31Τα οιστρογόνα και η προγεστερόνη μπορούν ναεπιδρούν στο νευρικό ιστό με τρεις τρόπους: (α) μέσωσύνδεσής τους σε ειδικούς υποδοχείς με στόχο τηγονιδιακή έκφραση, (β) επηρεάζοντας τη σύνδεσηυποδοχέα με το σύστημα δεύτερων αγγελιοφόρωνή (γ) ρυθμίζοντας ιοντικούς διαύλους. 32,33 Έχουν βρεθείδύο τύποι υποδοχέων οιστρογόνων, ERα και ERβ,με ευρεία κατανομή στο ΚΝΣ και στόχο τη γονιδιακήέκφραση μετά τη σύνδεσή τους με οιστρογόνα. 34–37Τα οιστρογόνα επιδρούν σε πληθώρα νευρομεταβιβαστικώνσυστημάτων (πίνακας 1): (α) Στο σεροτονινεργικόσύστημα αυξάνουν τη σύνθεση 5ΗΤμέσω τρυπτοφάνης-υδροξυλάσης, 38 επηρεάζουν τηνεπαναπρόσληψη της 5ΗΤ καθώς επιδρούν στην παραγωγήτου SERT (Serotonin Reuptake Transporter)και επηρεάζουν την αποδόμηση 5HT μέσω MAO. 38–41(β) Στο νοραδρενεργικό σύστημα έχουν βρεθεί ετεροϋποδοχείςERα και Erβ, σε α1, α2 και α6 νευρώνεςσε πειραματόζωα. 42 Η παραγωγή νοραδρεναλίνηςφαίνεται ότι επηρεάζεται από τα οιστρογόνα, καθώςαυτά επιδρούν στην τυροσίνη-υδροξυλάση. 43 (γ) Στογλουταμινεργικό σύστημα, η χρόνια έκθεση σε οιστραδιόληαυξάνει τον αριθμό των γλουταμινικώνδενδριτικών απολήξεων μέσω αποκλεισμού GABAκαι άρσης αναστολής του BDNF. 44–46 Τα οιστρογόναεπίσης αυξάνουν την παραγωγή της R υποομάδας τουNMDA σε νευρώνες του ιπποκάμπου μέσω ευόδωσηςτης γονιδιακής έκφρασης. 47 (δ) Στο GABAεργικόσύστημα, τα οιστρογόνα αυξάνουν την έκλυση GABAκαι μεταβάλλουν τον αριθμό των GABA υποδοχέων. 48Επιπλέον, μέσω της αλλοπρεγνανολόνης, που είναιμεταβολίτης της προγεστερόνης, αυξάνουν το χρόνοΠίνακας 1. Δράσεις οιστρογόνων σε νευρομεταβιβαστικά συστήματα.Σύστημα-στόχοςΤρόπος δράσης οιστρογόνωνΣεροτονινεργικό σύστημαΝοραδρενεργικό σύστημαΓλουταμινεργικό σύστημαGΑΒΑεργικό σύστημαΧολινεργικό σύστημαΣύστημα ενδογενών οπιοειδών• Επίδραση σε σύνθεση-αποδόμηση-επαναπρόσληψη 5ΗΤ• Ετεροϋποδοχείς οιστρογόνων σε α1, α2 και α6 νευρώνες• Επιδράσεις στην παραγωγή νοραδρεναλίνης• Αύξηση γλουταμινικών δενδριτικών απολήξεων• Αύξηση παραγωγής R υποομάδας των NMDA υποδοχέωνστον ιππόκαμπο• Αύξηση έκλυσης GABA• Μεταβολές στον αριθμό GABA υποδοχέων• Αύξηση του χρόνου που οι GABA υποδοχείς παραμένουν διαπερατοί• Έκλυση νευροπλαστικών παραγόντων• Βελτίωση χολινεργικής μεταβίβασης μέσω παραγωγήςενζύμων και υποδοχέων• Επιδράσεις σε μ και κ υποδοχείς οπιοειδών• Αύξηση εγκεφαλινών που έχουν υψηλή συγγένεια με μ και δ υποδοχείςοπιοειδών

24 H. ΜΟΥΡΙΚΗΣ και Ι. ΖΕΡΒΑΣ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΗ 18 (1), 2007που ο GABA Α υποδοχέας παραμένει διαπερατός. 33 (ε)Στο χολινεργικό σύστημα, η εμπλοκή οιστρογόνωνσε χολινεργικούς νευρώνες του πυρήνα του Meynertπροκαλεί έκλυση νευροπλαστικών παραγόντωνΒDNF και NGF. Επίσης, προάγει τη χολινεργική μεταβίβασηπαράγοντας, μέσω γονιδιακής έκφρασης,ένζυμα και υποδοχείς που ευοδώνουν τη μνημονικήλειτουργία. Τελικά, βελτιώνουν την απάντηση τουχολινεργικού συστήματος σε πιθανή χρήση αναστολέωνχολινεστεράσης. 22 (στ) Τέλος, τα οιστρογόναεπιδρούν σε μ και κ οπιοειδείς υποδοχείς 49,50 και αυξάνουντις εγκεφαλίνες που έχουν υψηλή συγγένειαμε τους μ και δ οπιοειδείς υποδοχείς.Τα παραπάνω νευρομεταβιβαστικά συστήματαεμπλέκονται ενεργά, σύμφωνα με τα έως τώρα δεδομένα,στην παθογένεση ψυχιατρικών αλλά και νευρολογικώνδιαταραχών (π.χ. ημικρανία). 51Ψυχικές επιπτώσειςτου συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκώνΤο PCOS εμφανίζει και εκδηλώσεις από την ψυχικήσφαίρα, καθώς συσχετίζεται με κατάθλιψη, άγχος,δυσαρέσκεια από την εικόνα του σώματος, έλλειψησεξουαλικής ευχαρίστησης και μειωμένη ποιότηταζωής. Γενικά, υπολογίζεται πως περίπου 15% τωνγυναικών με PCOS βιώνουν αυξημένο ψυχολογικόstress. 52Η κατάθλιψη, τόσο σε συμπτωματικό όσο και σεσυνδρομικό επίπεδο, συναντάται συχνά στο PCOS,με άλλοτε άλλη συχνότητα (λόγω ασυμφωνίας στακριτήρια PCOS και στα ερωτηματολόγια κατάθλιψης).53–59 Στα συμπτώματα θλίψης εμπλέκεται η στειρότητακαι η παχυσαρκία, χωρίς όμως να υπάρχουνσαφείς ενδείξεις ότι διαδραματίζουν κάποιο σοβαρόρόλο στην εμφάνιση υψηλότερων ποσοστών καταθλιπτικήςσυνδρομής. 60 Η αυξημένη συχνότητα αρνητικήςεικόνας σώματος στις γυναίκες που πάσχουναπό PCOS 61 πιθανά επηρεάζει τη διάθεση, προκαλώνταςθλίψη και άγχος. 53,55 Στο πλαίσιο του άγχους,ιδεοψυχαναγκαστικά συμπτώματα αναφέρονται συχνότεραμεταξύ γυναικών με PCOS απ’ ό,τι στο γενικόπληθυσμό. 53Οι γυναίκες με PCOS φαίνεται να περιγράφουν χαμηλότεροεπίπεδο σεξουαλικής ικανοποίησης συγκριτικάμε το γενικό πληθυσμό. Τα επίπεδα τεστοστερόνης,η αντίσταση στην ινσουλίνη και οι διαταραχέςκύκλου δεν φαίνεται να εμπλέκονται. 53,57,62Η ψυχολογική επίδραση του PCOS μπορεί να καταγραφείσε ερωτηματολόγια ποιότητας ζωής. ΤοPCOSQ (Polycystic Ovary Syndrome Questionnaire)έχει αναπτυχθεί με αυτόν το σκοπό και επικεντρώνεταισε συναίσθημα, υπερτρίχωση, προβλήματαβάρους, διαταραχές περιόδου και στειρότητα. 63 ΣτιςΗΠΑ και στη Μεγάλη Βρετανία φαίνεται ότι τα προβλήματαβάρους απασχολούν περισσότερο τις πάσχουσες,ενώ οι διαταραχές περιόδου και η στειρότηταέχουν ηπιότερη βαρύτητα στις εκτιμήσεις τηςποιότητας ζωής τους. 64–66 Η υποκειμενική αξιολόγησητων παραπάνω διαταραχών επηρεάζεται απόπολιτισμικές επιδράσεις. Έτσι, στις γυναίκες με καταγωγήαπό τη Βραζιλία ή από μουσουλμανικές χώρεςυπάρχουν ενδείξεις ότι η υπερτρίχωση και η στειρότηταεπηρεάζουν περισσότερο τις πάσχουσες. 67,68Παρόλο που το PCOS φαίνεται να επηρεάζει ψυχολογικάσε μεγάλο βαθμό τις ασθενείς, συγκριτικάμικρός αριθμός μελετών έχει επικεντρωθεί σε αυτήτη διάσταση του συνδρόμου.Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκώνστην κλινική ψυχιατρική πράξηΛόγω των πολλαπλών ορμονικών και μεταβολικώνεπιδράσεων, το PCOS εμπλέκεται συχνά στην καθημερινήψυχιατρική πράξη και σχετίζεται με διπολικήδιαταραχή, επιληψία, ημικρανία, κατάθλιψη, διαταραχέςγνωστικής λειτουργίας, διαταραχές ύπνου,διαταραχές πρόσληψης τροφής και σωματόμορφεςδιαταραχές.Διπολική διαταραχήΤο ψυχιατρικό επιστημονικό ενδιαφέρον έχει επικεντρωθείτα τελευταία χρόνια κυρίως στη διπολικήδιαταραχή, στη χρήση σταθεροποιητικών φαρμάκωνκαι στην αλληλοδιαπλοκή τους με το PCOS. Ηεπικράτηση αναπαραγωγικών-ορμονικών διαταραχώνσε πάσχουσες από διπολική διαταραχή φαίνεταινα είναι αυξημένη: Η μελέτη του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδωνέχει δείξει διαταραχές σταεπίπεδα LH-FSH με συχνότητα μέχρι και 67%, διαταραχέςδιάρκειας του κύκλου μέχρι και 59% και ολιγομηνόρροιαέως και 18% (ωστόσο, οι μελέτες αυτέςπεριελάμβαναν σχετικά μικρά δείγματα ασθενών).Οι παραπάνω διαταραχές φαίνεται να επηρεάζονταιαπό τη χρήση σταθεροποιητών της διάθεσης, αλλάσυχνά προϋπάρχουν της λήψης φαρμακευτικής αγωγής.Η χρήση όμως των σταθεροποιητικών φαρμάκων,κυρίως του βαλπροϊκού, περιπλέκει την εικόνα,

PSYCHIATRIKI 18 (1), 2007 Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΗ 25καθώς επηρεάζει την ορμονική ομοιόσταση. Σε μιαπρόσφατη μελέτη 69 βρέθηκε ότι σε 86 διπολικές γυναίκεςυπό θεραπεία με βαλπροϊκό οι 9 (10,5%) παρουσίασανπρωτοεμφανιζόμενες διαταραχές κύκλουκαι αύξηση ανδρογόνων στον πρώτο χρόνο λήψηςτης αγωγής. Η πιθανώς αιτιολογική σχέση βαλπροϊκού-PCOSαυξάνει την έκθεση διπολικών γυναικώνσε κινδύνους υπερπλασίας του ενδομητρίου, μειωμένηςγονιμότητας και μη ινσουλινοεξαρτώμενουδιαβήτη, με ό,τι αυτό συνεπάγεται για την ποιότηταζωής και την ψυχολογική ισορροπία. 70Έχουν εκφραστεί τρεις θέσεις που αφορούν στησυσχέτιση βαλπροϊκού-διπολικής διαταραχής-PCOS:• Το βαλπροϊκό πιθανά προκαλεί άμεσα PCOS. Αυτόμπορεί να συμβαίνει λόγω της προκαλούμενης απότην αγωγή αύξησης του δείκτη μάζας σώματος (BodyMass Index, ΒΜΙ) και της αντίστασης στην ινσουλίνη,με παράλληλη αύξηση ανδρογόνων. 71 Σε βιοχημικόεπίπεδο, το βαλπροϊκό πιθανώς επιδρά στην παραγωγήωοθηκικών ανδρογόνων μέσω δράσης στηχρωματίνη και αύξησης έκφρασης στεροειδοπαραγωγώνγονιδίων. 72 Νεότερα δεδομένα (2006), ταοποία προέκυψαν μετά από 17μηνη παρακολούθησηγυναικών με διπολική δια ταραχή που ελάμβανανβαλπροϊκό (Ν=14), υποδεικνύουν ότι η διακοπή τηςλήψης βαλπροϊκού οδηγεί σε βελτίωση των σχετιζόμενωνμε το PCOS αναπαραγωγικών ανωμαλιώνχωρίς παράλληλη μεταβολή του ΒΜΙ. 70 Επίσης, ότανχρησιμοποιείται σταθεροποιητική αγωγή άλλη απότο βαλπροϊκό το ποσοστό εμφάνισης ολιγομηνόρροιαςμε αύξηση των ανδρογόνων είναι μόλις 1,4%(Ν=144), ενώ με τη χορήγηση βαλπροϊκού ανέρχεταιστο 10,5% (Ν=86). 71 Τα παραπάνω αποτελέσματα θαπρέπει να συνεκτιμηθούν με τη μη πρόκληση ορμονικώνδιαταραχών ή ιστολογικών και μορφολογικώνανωμαλιών στις ωοθήκες υγιών πειραματοζώων μετάαπό 15μηνη έκθεσή τους σε βαλπροϊκό, παρά τησαφή επίδρασή του στην αύξηση του βάρους τουσώματός τους. 73• Οι διαταραχές της διάθεσης καθώς και η επιληψίαπροκαλούν την ανάπτυξη πολυκυστικών ωοθηκών:Λόγω της ανατομολειτουργικής συνάφειας αμυγδαλής-ιπποκάμπου-υποθαλάμου,πιθανές επιληπτοειδείςεκφορτίσεις οδηγούν σε ανωμαλίες τουυποθαλαμικού GNRH, διαταράσσοντας την έκλυσηγοναδοτροπινών και την ωοθηλακική ορμονοσύνθεση,προκαλώντας τελικά PCOS. 71,74• Η τρίτη εκδοχή πρόκλησης PCOS υποστηρίζει ότιτα συμπτώματα των πολυκυστικών ωοθηκών φαίνεταινα είναι συχνότερα σε εξαρχής πάσχουσες,πριν από τη χρήση σταθεροποιητικής αγωγής. Ηχρήση καρβαμαζεπίνης ως ενζυμικού επαγωγέατου Ρ450 επιταχύνει το μεταβολισμό των ανδρογόνωνστο ήπαρ, μειώνοντας τη βιολογικά δραστικήτεστοστερόνη πλάσματος. Αντίθετα, το βαλπροϊκό,ένας ενζυμικός αναστολέας, δεν επιταχύνει τομεταβολισμό των ανδρογόνων. Ορισμένα σταθεροποιητικάφάρμακα, λοιπόν, αντισταθμίζουν τηναύξηση των ανδρογόνων μειώνοντας την πιθανότηταεμφάνισης PCOS και κάποια άλλα όχι. Έτσι, τοβαλπροϊκό δεν είναι ο πρωταρχικός αιτιολογικόςπαράγοντας πρόκλησης PCOS, αλλά πιθανά εμπλέκεταιστη διατήρηση υψηλού επιπέδου ανδρογόνων,καθώς δεν ευοδώνει το μεταβολισμό τους. 71Επιληψία-ημικρανίαΑνάλογα θέματα αντιμετωπίζονται και σε διαταραχέςόπως η επιληψία και η ημικρανία, που συχνάεμπλέκονται στην καθημερινή κλινική πρακτική τηςΨυχιατρικής, χωρίς ωστόσο να αποτελούν κύριουςθεραπευτικούς στόχους της. Στην επιληψία, η συννοσηρότηταμε PCOS μελετάται εδώ και δεκαετίες και,παρόμοια με τη διπολική διαταραχή, λόγω μεθοδολογικώνπροβλημάτων και μικρών δειγμάτων, δενείναι ξεκάθαρη η σχέση επιληψίας-πολυκυστικώνωοθηκών-βαλπροϊκού. Στην επιληψία, η επικράτησητου PCOS κυμαίνεται από 6,5–27,8%, το απεικονιστικόεύρημα πολυκυστικών ωοθηκών κυμαίνεται από10,8–6,1% 75 και διαταραχές κύκλου διαπιστώνονταιπερίπου στο 30% (έναντι 14% στο γενικό πληθυσμό).76 Στην ημικρανία, οι ωοθηκικές ορμόνες φαίνεταινα διαδραματίζουν σοβαρό ρόλο και υπάρχουνκλινικά στοιχεία που υποστηρίζουν ότι οι ωοθηκικέςορμονικές μεταβολές επηρεάζουν τον ημικρανικόπόνο. 51 Ημικρανικές κρίσεις με ή χωρίς αύρα φαίνεταινα απαντούν διαφορετικά σε μεταβολές τωνωοθηκικών ορμονών. 77 Απ’ όσο γνωρίζουμε, διαταραχέςόπου υπο-ουδικά επαναλαμβανόμενα ερεθίσματαγίνονται ουδικά εγκαθιστώντας αυτόματηδραστηριότητα (φαινόμενο συνδαύλισης-kindling,σε διπολική διαταραχή, επιληψία και ημικρανία) δενέχουν μελετηθεί παράλληλα υπό το πρίσμα των ωοθηκικώνορμονών και των διαταραχών τους.ΚατάθλιψηΠέραν της διπολικής διαταραχής, το σύνδρομοπολυκυστικών ωοθηκών σχετίζεται και με άλλες διαταραχέςτης διάθεσης. Η κατάθλιψη φαίνεται να έχει

26 H. ΜΟΥΡΙΚΗΣ και Ι. ΖΕΡΒΑΣ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΗ 18 (1), 2007μεγαλύτερη επικράτηση μεταξύ των γυναικών μεPCOS απ’ ό,τι στο γενικό πληθυσμό. Αναλυτικότερα,η μηνιαία επικράτηση συμπτωμάτων κατάθλιψης καικαταθλιπτικού συνδρόμου για τις πάσχουσες απόPCOS υπολογίζεται ότι φθάνει μέχρι και 50% (ενώ γιατο γενικό πληθυσμό είναι 10%), λαμβανομένων υπόψηβέβαια μεθοδολογικών περιορισμών που αφορούνκυρίως στο δείγμα. 78Παλαιότερες μελέτες έχουν δώσει ανάλογα αποτελέσματα,με αυξημένα –συγκριτικά με το γενικόπληθυσμό– καταθλιπτικά συμπτώματα σε γυναίκεςμε PCOS. Ωστόσο, τα συμπτώματα αυτά θα πρέπεινα συνεκτιμώνται με τα προβλήματα και τις αποτυχίεςπροσπαθειών τεκνοποίησης σε γυναίκες με PCOS,που προδιαθέτουν για ποικίλες καταθλιπτικές αντιδράσειςκαι συμπτώματα πένθoυς (42% έναντι 6%του γενικού πληθυσμού). 79Όπως ήδη αναφέρθηκε, το PCOS φαίνεται επίσηςνα σχετίζεται με την αυξημένη περιφερική αντίστασηστην ινσουλίνη και τον υψηλότερο ΒΜΙ. Μάλιστα, ηαντίσταση στην ινσουλίνη θεωρείται ότι αποτελεί βασικόχαρακτηριστικό του συνδρόμου. 10 Η αυξημένηπεριφερική αντίσταση στην ινσουλίνη σχετίζεται μετην κατάθλιψη, όπως επιβεβαιώνουν τα αποτελέσματαπολλών ερευνών ήδη από 20ετίας. 78 Η ινσουλίνηεπηρεάζει τα επίπεδα 5HT στο KNΣ. 80 Η απορρύθμισητης κεντρικής 5ΗΤ πιθανά οδηγεί σε δυσλειτουργία τηςπεριφερικής αντίστασης στην ινσουλίνη μέσω νευροενδοκρινικώνμηχανισμών. 81 Τελικά, ο συνδετικός παθοφυσιολογικόςμηχανισμός μεταξύ PCOS και κατάθλιψηςδεν είναι σαφής, αλλά ο ρόλος της ινσουλίνηςφαίνεται πρωταρχικός. 78 Η καταθλιπτική διάθεση έχειεπίσης συσχετιστεί με τον ΒΜΙ. Η παχυσαρκία και ηαύξηση βάρους αποτελούν ψυχοπιεστικά ερεθίσματακαι θα μπορούσαν να αποτελούν αίτιο. Δεν συμβαίνειόμως το ίδιο και με άλλα δυνητικά ψυχοπιεστικά συμπτώματατων PCOS, όπως η ακμή, η αλωπεκία και ηυπερτρίχωση. Πιθανολογείται και εδώ ότι η αντίστασηστην ινσουλίνη αποτελεί κοινό αιτιολογικό παράγοντα,καθώς συσχετίζεται θετικά με τον ΒΜΙ. 78 Έχει παρατηρηθείεπίσης μικρότερο ποσοστό κατάθλιψης μεταξύγυναικών που πάσχουν από PCOS και λαμβάνουνσυστηματικά αντισυλληπτικά, συγκριτικά με εκείνεςπου δεν λαμβάνουν, γεγονός που έρχεται σε αντίθεσημε τα δεδομένα του γενικού πληθυσμού, καθώς στοPCOS τα αντισυλληπτικά φαίνεται να έχουν, με άγνωστομηχανισμό, αντικαταθλιπτική δράση. 78 Στην καταθλιπτικήδιάθεση πιθανόν να εμπλέκεται και η παρουσίααυξημένων ανδρογόνων στο PCOS. Τα ανδρογόναενοχοποιούνται τόσο για κατάθλιψη στο γυναικείοπληθυσμό, όταν τα επίπεδά τους είναι αυξημένα, όσοκαι για αύξηση της αντίστασης στην ινσουλίνη, ευοδώνονταςέτσι καταθλιπτικογόνους μηχανισμούς καιοδηγώντας ορισμένους να χορηγούν αντιδιαβητικάδισκία (μετφορμίνη) σε συνδυασμό με σκευάσματαπου έχουν αντιανδρογονική δράση (π.χ. σπειρονολακτόνη),στην προσπάθεια βελτίωσης περιπτώσεωνανθεκτικής κατάθλιψης σε γυναίκες με PCOS. 82ΆνοιαΗ αντίσταση στην ινσουλίνη, που παρατηρείταιστο PCOS, φαίνεται να εμπλέκεται ως συνδετικόςκρίκος μεταξύ των καταθλιπτικών διαταραχών καιτης άνοιας τύπου Alzheimer. 83 Αν και ο μηχανισμόςανάπτυξης αντίστασης στην ινσουλίνη στο ΚΝΣ δενείναι γνωστός, το αποτέλεσμα πιθανόν είναι πέραντης διαταραχής μεταβολισμού της γλυκόζης καιοδηγεί στην εμφάνιση νευρωνικών αλλοιώσεων σεκρίσιμες περιοχές (π.χ. στο μεταιχμιακό σύστημα),που οδηγούν τελικά σε προοδευτική νευροεκφύλιση.83 Πληθυσμοί όπως οι γυναίκες με PCOS πουεμφανίζουν αντίσταση στην ινσουλίνη, βρίσκονταιπιθανά σε αυξημένο κίνδυνο για γνωστική έκπτωσησυγκριτικά με το γενικό πληθυσμό, 83 καθώς ηινσουλινική απορρύθμιση αυξάνει τις πιθανότητεςγια γνωστική δυσλειτουργία και άνοια τύπουAlzheimer. 84,85Διαταραχές ύπνουΗ αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης, ως προεξάρχουσαδυσλειτουργία στο PCOS, αλλά και ηπαχυσαρκία, φαίνεται να συνδέουν το PCOS με τηνυπνική άπνοια. Σε δύο πρόσφατες δημοσιεύσεις 86,87υποστηρίζεται ότι η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνηςαποτελεί το βασικότερο παράγοντα κινδύνου(συγκριτικά με άλλους παράγοντες, όπως ο ΒΜΙ, ηηλικία, τα επίπεδα τεστοστερόνης) σε γυναίκες μεPCOS για αποφρακτική υπνική άπνοια και εξεσημασμένηυπνηλία στη διάρκεια της ημέρας: Γυναίκεςπάσχουσες από PCOS βρέθηκαν να έχουν 30 φορέςμεγαλύτερη πιθανότητα υπνικής αναπνευστικήςδυσ λειτουργίας από την ομάδα ελέγχου (17% έναντι0,6%). 86,87 Ανάλογα αποτελέσματα, που εμπλέκουντο PCOS μέσω της αντίστασης στην ινσουλίνη και τηςπαχυσαρκίας με την υπνική άπνοια, έχουν βρεθεί καισε άλλες μελέτες. 88–91

PSYCHIATRIKI 18 (1), 2007 Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΗ 27Διαταραχές πρόσληψης τροφήςΤο PCOS και η σχέση του με τις διαταραχές πρόσληψηςτροφής αποτελεί αντικείμενο έρευνας τα τελευταίαχρόνια, καθώς όλο και νεότερα στοιχεία προστίθενταιυπογραμμίζοντας τη συσχέτισή τους. Στηβουλιμία, η οποία έχει συγκεντρώσει το μεγαλύτεροενδιαφέρον, φαίνεται να εμφανίζονται με μεγαλύτερησυχνότητα υπερηχογραφικά πολυκυστικές ωοθήκες,υψηλά επίπεδα τεστοστερόνης, ακμή και διαταραχήεμμήνου ρύσεως, ενώ στις ασθενείς με PCOS φαίνεταινα υπάρχει απορρύθμιση της όρεξης. 74 Τα υψηλότεραεπίπεδα ανδρογόνων έχουν ενοχοποιηθεί στο PCOSγια αδυναμία ελέγχου της παρορμητικής συμπεριφοράςλήψης τροφής και την έντονη επιθυμία (“craving”)για υδατάνθρακες. 92,93 Η χρήση ανταγωνιστών τεστοστερόνης(flutamide) έχει δείξει βελτίωση της εικόνας.74 Σε μια μελέτη του 2001 94 δεν βρέθηκε να υπάρχεισυσχέτιση μεταξύ διαταραχής επεισοδιακής υπερφαγίας(binge eating) ή ψυχογενούς βουλιμίας καιυπερηχογραφικής εικόνας πολυκυστικών ωοθηκών. 94Σε μια άλλη πρόσφατη μελέτη, 95 που επιβεβαίωσετην αυξημένη συχνότητα PCOS σε βουλιμικές γυναίκες(επικράτηση PCOS σε βουλιμικές γυναίκες 16,6%,έναντι 5–10% στο γενικό πληθυσμό), υποστηρίζεταιότι η πρωτοπαθής ενδοκρινική μεταβολική διαταραχήευθύνεται για τη βουλιμική συμπεριφορά κυρίωςλόγω αυξημένων ανδρογόνων (υψηλότερος δείκτηςT/SHBG: Testosterone-sex hormone-binding globulin),που προκαλούν τελικά και αυξημένη συχνότητα υπερτρίχωσης(20,8%).Από την άλλη πλευρά, έχει υποστηριχθεί και ηάποψη ότι τον αιτιολογικό σύνδεσμο μεταξύ απεικονιστικάδιαγνωσμένων πολυκυστικών ωοθηκών καιβουλιμίας αποτελεί η ίδια η υπερβολική διατροφικήσυμπεριφορά, καθώς η επίλυση της διατροφικής διαταραχήςέχει τελικά θετική επίπτωση στη μορφολογίατων ωοθηκών. 96Εκτός όμως από τη βουλιμία, το PCOS εμπλέκεταικαι στην ψυχογενή ανορεξία. Από τις 38 ασθενείςμε αμηνόρροια που εξετάστηκαν σε πρόσφατη μελέτη,97 οι 11 πληρούσαν τα κριτήρια για ψυχογενήανορεξία και PCOS. Υποστηρίζεται ότι οι υπέρβαρεςγυναίκες με PCOS παροτρύνονται να χάσουν βάροςκαι στην πορεία δημιουργείται ανορεκτική συμπεριφορά,που επιβαρύνει τις διαταραχές του κύκλου.Ωστόσο, η επάνοδος του ΒΜΙ στα φυσιολογικά επίπεδαδεν επαναφέρει την κανονικότητα της εμμήνουρύσεως, εξαιτίας της πρωτοπαθούς διαταραχής.Κλινικά, ο σχετικά υψηλότερος ΒΜΙ πριν από τηναπώλεια βάρους, οι διαταραχές κύκλου που προϋπάρχουντης διατροφικής στέρησης, η ακμή καιη υπερτρίχωση οδηγούν το θεράποντα σε υποψίασυννοσηρότητας PCOS-ψυχογενούς ανορεξίας. Σεπερίπτωση συννοσηρότητας ανευρίσκονται υψηλότεραεπίπεδα LH και οιστραδιόλης. Τα παραπάνωκλινικά και εργαστηριακά στοιχεία κατευθύνουν τηδιάγνωση, ώστε να γίνει τελικά διαφορετική φαρμακευτικήθεραπευτική προσέγγιση (αντισυλληπτικήαγωγή κ.λπ.). 73Σωματόμορφες διαταραχέςΤο PCOS έχει επίσης συσχετιστεί με σωματόμορφεςδιαταραχές. 98,99 Έτσι, συμπτώματα που παραπέμπουνσε σωματική πάθηση αλλά που δεν εξηγούνται πλήρωςαπό αυτή, φαίνεται να συνυπάρχουν με το PCOSσε ποσοστό μεγαλύτερο από το αναμενόμενο καισυχνά προκαλούν σωματοποιητική διαταραχή ή αδιαφοροποίητησωματόμορφη διαταραχή. Ο πιθανόςπαθοφυσιολογικός μηχανισμός δεν έχει διευκρινιστεί.Θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη ότι οι γυναίκεςπου παραπονούνται για σωματικά συμπτώματαείναι πιθανότερο να ελέγχονται λεπτομερέστερα, μεαποτέλεσμα τη συχνότερη διάγνωση του PCOS.Eπίδραση φαρμακευτικής αγωγήςστην ωοθηκική λειτουργίαΣτην κλινική πράξη είναι γνωστό ότι η χρήση αντιψυχωσικώνφαρμάκων μπορεί να προκαλέσει διαταραχέςστα επίπεδα προλακτίνης. Έτσι, θα πρέπει ναλαμβάνεται υπόψη το προϋπάρχον PCOS ή άλλεςωοθηκικές δυσλειτουργίες όταν χρησιμοποιούνταιαντιντοπαμινεργικοί παράγοντες. Η φαρμακοεπαγόμενηυπερπρολακτιναιμία φαίνεται να μην εξηγείπλήρως τις διαταραχές κύκλου και τα χαμηλά επίπεδαοιστρογόνων που παρατηρούνται σε γυναίκεςπάσχουσες από σχιζοφρένεια. 100 Η επιδείνωση τηςπαραπάνω εικόνας επηρεάζει τη συμμόρφωση καιτην ποιότητα ζωής των ασθενών.Συμπερασματικά, το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκώναποτελεί μια συχνή ορμονική δυσλειτουργίατων γυναικών της αναπαραγωγικής ηλικίας και είναισκόπιμο ο κλινικός ψυχίατρος να έχει υπόψη του τιςψυχολογικές και ψυχιατρικές του προεκτάσεις, ώστενα μπορεί να επεμβαίνει αρτιότερα και ασφαλέστεραστη θεραπεία των ασθενών του.

28 H. ΜΟΥΡΙΚΗΣ και Ι. ΖΕΡΒΑΣ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΗ 18 (1), 2007Polycystic ovary syndromeH. Mourikis, J. ZervasDepartment of Psychiatry, University of Athens, "Eginition" Hospital, Athens, GreecePsychiatriki 2007, 18:19–28The Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder in women ofreproductive age with complex but interesting reproductive and metabolic ramifications. Theeffects of various endocrine-hormonal dysfunctions in psychiatry are well known and have beentargeted by scientific study for quite some time. During the past few years, psychiatric research hasshifted its interest to the cellular level. Steroids that originate in the periphery (e.g. ovaries), as wellas those synthesized by the central nervous system (neurosteroids), have neuroplastic effects andinterfere with almost all known neurotransmitter systems. Therefore steroid de-regulation that iscaused by the PCOS is related to psychiatric symptomatology on both a pathophysiological anda clinical level. In medical psychiatric practice, PCOS is related to many disorders: bipolar disorderand its treatment, epilepsy, depression, cognitive disorders, sleep disorders, eating disorders, andsomatoform disorders. On a psychological level, women suffering from PCOS may display depressivesymptoms, anxiety, body image dissatisfaction, diminished sexual interest, and compromisedquality of life. Therefore, we believe that it is useful for the clinical psychiatrist to keep in mind thepsychiatric and the psychological aspects of PCOS, and their impact on patient diagnosis, courseand treatment.Key words: Polycystic ovary syndrome, Psychoendocrinology, Psychiatry, reproductive steroids,review.Bιβλιογραφία1. Lobo RA, Carmina E. The importance of diagnosing the po -lycystic ovary syndrome. Ann Intern Med 2000, 132:989–9932. Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar-Miller M et al. Prevalence ofthe polycystic ovary syndrome in unselected black and whitewomen of the southeastern United States: a prospective study.J Clin Endocrinol Metab 1998, 83:3078–30823. Polson DW, Adams J, Wadsworth J et al. Polycystic ovaries – acommon finding in normal women. Lancet 1988, i:870–8724. The Rotterdam ESHRE/SRM-Sponsored PCOS consensusworkshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteriaand long-term health risks related to polycystic ovary syndrome(PCOS). Hum Reprod 2004, 19:41–47 (Review)5. Αραβαντινού ∆Ι. Παθολογία της γυναίκας, 1985:144–1456. Hardiman P, Pillay OS, Atiomo W. Polycystic ovary syndromeand endometrial carcinoma. Lancet 2003, 361:1810–18127. Balen A. Polycystic ovary syndrome and cancer. Hum ReprodUpdate 2001, 7:522–5258. Coulam CB, Annegers JF, Kranz JS. Chronic anovulation syn dromeand associated neoplasia. Obstet Gynecol 1983, 61:403–4079. Schildkraut JM, Schwingl PJ, Bastos E et al. Epithelial ovariancancer risk among women with polycystic ovary syndrome.Obstet Gynecol 1996, 88:554–55910. Franks S. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1995,333:853–86111. Dunaif A, Thomas A. Current concepts in the polycystic ovarysyndrome. Annu Rev Med 2001, 52:401–41912. Dahlgren E, Janson PO, Johansson S et al. Polycystic ovarysyndrome and risk for myocardial infarction. Evaluated froma risk factor model based on a prospective population studyof women. Acta Obstet Gynecol Scand 1992, 71:599–60413. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL et al. Prevalenceof impaired glucose tolerance and diabetes in women withpolycystic ovary syndrome. Diabet Care 1999, 22:141–14614. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC et al. Prevalence andpredictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impairedglucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective,controlled study in 254 affected women. J Clin EndocrinolMetab 1999, 84:165–16915. Legro RS, Kunselman AR, Dunaif A. Prevalence and predictorsof dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome. AmJ Med 2001, 111:607–61316. Gluck CJ, Papannna R, Wang P et al. Incidence and treatmentof metabolic syndrome in newly referred women with confirmedpolycystic ovarian syndrome. Metabolism 2003, 52:908–91517. Legro RS, Strauss JF III, Fox J et al. Evidence for a geneticbasis for hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome.Proc Natl Acad Sci USA 1998, 95:14956–14960

PSYCHIATRIKI 18 (1), 2007 Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΗ 2918. Stoffel-Wagner B. Neurosteroid biosynthesis in the humanbrain and its clinical implications. Ann N Y Acad Sci 2003,1007:64–7819. Prange-Kiel J, Wehrenberg U, Jarry H et al. Para/autocrineregulation of estrogen receptors in hippocampal neurons.Hippocampus 2003, 13:226–23420. Hojo Y, Hattori TA, Enami T et al. Adult male rat hippocampussynthesizes estradiol from pregnenolone by cytochromesP45017α and P450 aromatase localized in neurons. Proc NatlAcad Sci USA 2004, 101:865–87021. von Schassen C et al. Oestrogen synthesis in the hippocampus:Role in axon outgrowth. J Neuroendocrinol 2006, 18:847–85622. Stahl SM. Essential psychopharmacology. 2nd ed, 2000:551–55823. Garcia-Segura LM, Azcoitia I, DonCarlos LL. Neuroprotectionby estradiol. Prog Neurobiol 2001, 63:29–6024. Wise PM. Estrogens and neuroprotection. Trends EndocrinolMetab 2002, 13:229–23025. Bisagno V, Bowman R, Luine V. Functional aspects of estrogenin neuroprotection. Endocrine 2003, 21:33–4126. Kajta M, Beyer C. Cellular strategies of estrogen-mediatedneuroprotection during brain development. Endocrine 2003,21:3–927. MacLusky NJ, Hajszan T, Prange-Kiel J et al. Androgenmodulation of hippocampal synaptic plasticity. Neuroscience2006, 138:957–965, Epub 2006 Feb 20 (Review)28. Gold SM, Voskuhl RR. Testosterone replacement therapy forthe treatment of neurological and neuropsychiatric disorders.Curr Opin Investig Drugs 2006, 7:625–63029. Aloisi AM. Gonadal hormones and sex differences in painreactivity. Clin J Pain 2003, 19:168–17430. Bixo M, Andersson A, Winblad B et al. Progesterone, 5alphapregnane-3,20-dioneand 3alpha-hydroxy-5alpha-pregnane-20-one in specific regions of the human female brain in differentendocrine states. Brain Res 1997, 764:173–17831. Bixo M, Backstrom T, Winblad B et al. Estradiol andtestosterone in specific regions of the human female brain indifferent endocrine states. J Steroid Biochem Mol Biol 1995,55:297–30332. Kelly MJ, Qiu J, Wagner EJ et al. Rapid effects of estrogen onG protein-coupled receptor activation of potassium channelsin the central nervous system (CNS). J Steroid Biochem MolBiol 2002, 83:187–19333. Twyman RE, Macdonald RL. Neurosteroid regulation of GABA Areceptor single-channel kinetic properties of mouse spinal cordneurons in culture. J Physiol 1992, 456:215–24534. Welch KM, Choudhuri R, Cui L et al. Estrogen regulation ofgene expression in cortical spreading depression: relevanceto menstrual migraine. Headache 2002, 42:44035. Gundlah C, Kohama SG, Mirkes SJ et al. Distribution ofestrogen receptor beta (ERbeta) mRNA in hypothalamus,midbrain and temporal lobe of spayed macaque: continuedexpression with hormone replacement. Brain Res Mol BrainRes 2000, 76:191–20436. McEwen BS. Invited review: estrogens effects on the brain:multiple sites and molecular mechanisms. J Appl Physiol 2001,91:2785–280137. Pau CY, Pau KY, Spies HG. Putative estrogen receptor betaand alpha mRNA expression in male and female rhesusmacaques. Mol Cell Endocrinol 1998, 146:59–6838. Pecins-Thompson M, Brown NA, Kohama SG et al. Ovariansteroid regulation of tryptophan hydroxylase mRNA expressionin rhesus macaques. J Neurosci 1996, 16:7021–702939. Pecins-Thompson M, Brown NA, Bethea CL. Regulation ofserotonin re-uptake transporter mRNA expression by ovariansteroids in rhesus macaques. Brain Res Mol Brain Res 1998,53:120–12940. Smith LJ, Henderson JA, Abell CW et al. Effects of ovariansteroids and raloxifene on proteins that synthesize, transport,and degrade serotonin in the raphe region of macaques.Neuropsychopharmacology 2004, 29:2035–204541. Bethea CL, Lu NZ, Gundlah C et al. Diverse actions of ovariansteroids in the serotonin neural system. Front Neuroendocrinol2002, 23:41–10042. Simonian SX, Herbison AE. Differential expression of estrogenreceptor and neuropeptide Y by brainstem A1 and A2noradrenaline neurons. Neuroscience 1997, 76:517–52943. Kandel E, Schwartz JH, Jessell T. Principles of neural science.4th ed. McGraw Hill Medical, 200044. Woolley CS, McEwen BS. Estradiol mediates fluctuation inhippocampal synapse density during the estrous cycle in theadult rat. J Neurosci 1992, 12:2549–255445. Woolley CS. Estrogen-mediated structural and functionalsynaptic plasticity in the female rat hippocampus. Horm Behav1998, 34:140–14846. Murphy DD, Segal M. Regulation of dendritic spine densityin cultured rat hippocampal neurons by steroid hormones. JNeurosci 1996, 16:4059–406847. Gazzaley AH, Weiland NG, McEwen BS et al. Differentialregulation of NMDAR1 mRNA and protein by estradiol in therat hippocampus. J Neurosci 1996, 16:6830–683848. Shughrue PJ, Merchenthaler I. Estrogen is more than just a “sexhormone” novel sites for estrogen action in the hippocampusand cerebral cortex. Front Neuroendocrinol 2000, 21:95–10149. Amandusson A, Hallbeck M, Hallbeck AL et al. Estrogeninducedalterations of spinal cord enkephalin gene expression.Pain 1999, 83:243–24850. Gordon FT, Soliman MR. The effects of estradiol andprogesterone on pain sensitivity and brain opioid receptorsin ovariectomized rats. Horm Behav 1996, 30:244–25051. Martin VT, Behbehni M. Ovarian hormones and migraineheadach: Understanding mechanisms and pathogenesis–PartI. Headache 2006, 46:3–2352. Derogatis LR. SCL-90-R. Administration, scoring and proceduresmanual. Baltimore, Clinical Psychometric Research, 198353. Elsenbruch S, Hahn S, Kowalsky D et al. Quality of life,psychosocial well-being, and sexual satisfaction in womenwith polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003,88:5801–580754. Weiner CL, Primeau M, Ehrmann DA. Androgens and mooddysfunction in women: comparison of women with polycysticovarian syndrome to healthy controls. Psychosom Med 2004,66:356–36255. Himelein MJ, Thatcher SS. Depression and body image amongwomen with polycystic ovary syndrome. J Health Psychol (Inpress)56. Hollinrake EM, Abreu A, Sparks A. Increased risk of depressionin women with polycystic ovary syndrome. Proceedings of the61st Annual Meeting of the American Society for ReproductiveMedicine, Montreal, Canada, 200557. McCook JG. The influence of hyperandrogenism, obesity andinfertility on the psychosocial health and well-being of womenwith polycystic ovary syndrome (Dissertation). Ann Arbor MI,University of Michigan, 200258. Keegan A, Liao LM, Boyle M. “Hirsutism”: a psychologicalanalysis. J Health Psychol 2003, 8:327–345

30 H. ΜΟΥΡΙΚΗΣ και Ι. ΖΕΡΒΑΣ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΗ 18 (1), 200759. Rasgon NL, Rao RC, Hwang S et al. Depression in women withpolycystic ovary syndrome: clinical and biochemical correlates.J Affect Disord 2003, 74:299–30460. Himelein, Melissa J, Thatcher et al. Polycystic ovary syndromeand mental health: A review. Obstet Gynecol Surv 2006, 61:723–73261. Kitzinger C, Willmott J. “The thief of womanhood”: women’sex perience of polycystic ovarian syndrome. Soc Sci Med 2002,54:349–36162. Hahn S, Janssen OE, Tan S et al. Clinical and psychologicalcorrelates of quality-of-life in polycystic ovary syndrome. EurJ Endocrinol 2005, 153:853–86063. Cronin L, Guyatt G, Griffith L et al. Development of a healthrelatedquality-of-life questionnaire (PCOSQ) for women withpolycystic ovary syndrome (PCOS). J Clin Endocrinol Metab1998, 83:1976–198764. Guyatt G, Weaver B, Cronin L et al. Health-related quality of lifein women with polycystic ovary syndrome, a self-administeredquestionnaire, was validated. J Clin Epidemiol 2004, 57:1279–128765. Jones GL, Benes K, Clark TL et al. The Polycystic OvarySyndrome Health-Related Quality of Life Questionnaire(PCOSQ): a validation. Hum Reprod 2004, 19:371–37766. McCook JG, Reame NE, Thatcher SS. Health-related quality oflife issues in women with polycystic ovary syndrome. J ObstetGynecol Neonatal Nurs 2005, 34:12–2067. Hashimoto DM, Schmid J, Martins FM et al. The impact of theweight status on subjective symptomatology of the polycysticovary syndrome: a cross-cultural comparison between Brazilianand Austrian women. Anthropol Anz 2003, 61:297–31068. Schmid J, Kirchengast S, Vytiska-Binstorfer E et al. Infertilitycaused by PCOS–health-related quality of life among Austrianand Moslem immigrant women in Austria. Hum Reprod 2004,19:2251–225769. Joffe H, Cohen LS, Suppes T al. Valproate. Is associated withnew-onset oligoamenorrhea with hyperandrogenism in womenwith bipolar disorder? Biol Psychiatry 2006, 59:1078–108670. Joffe H et al. Longitudinal follow-up of reproductive andmetabolic features of valproate-associated polycystic ovariansyndrome features: A preliminary report. Biol Psychiatry 2006,60:1978–138171. Rasgon N. The relationship between polycystic ovary syndromeand antiepileptic drugs: A review of the evidence. J ClinPsycopharmacol 2004, 24:322–33472. Nelson-DeGrave VL et al. Valproate potentiates androgenbiosynthesis in human ovarian theca cells. Endocrinology 2004,145:799–80873. Ferin M, Morrell M, Xiao E et al. Endocrine and metabolicresponses to long-term monotherapy with antiepileptic drugvalproate in the normally cycling Rhesus monkey. J ClinEn docrinol Metab 2003, 88:2908–291574. Klipstein KG, Goldberg J. Screening for bipolar disorder inwomen with polycystic ovary syndrome: A pilot study. J AffectDisord 2006, 91:205–20975. Meo R, Bilo L. Polycystic ovary syndrome and epilepsy: Areview of the evidence. Drugs 2003, 63:1185–122376. Herzog AG. Menstrual disorders in women with epilepsy.Neurology 2006, 6(Suppl 3):2377. Martin VT, Behbehani M. Ovarian hormones and migraineheadache: Understanding mechanisms and pathogenesis-Part2. Headache 2006, 46:365–38678. Rasgon NL et al. Depression in women with polycystic ovarysyndrome: clinical and biochemical correlates. J Affect Disord2003, 74:299–30479. Brown AJ. Depression and insulin resistance: Applications topolycystic ovary syndrome. Clin Obstet Gynecol 2004, 47:592–59680. Finleiwicz DP. Endocrine regulation neurotransmitter transporters.Epilepsy Res 1999, 37:203–21081. Okamura F et al. Insulin resistance in patients with depressionand its changes during the clinical course of depression:minimal model analysis. Metabolism 2000, 49:1255–126082. Rasgon NL et al. Common treatment of polycystic ovariansyndrome and major depressive disorder: Case report andreview. Current drug. Endocr Metab Immune Disord DrugsTargets 2002, 2:97–10283. Rasgon NL, Kenna HA. Insulin resistance in depressivedisorders and Alzheimer’s disease: Revisiting the missing linkhypothesis. Neurobiol Aging 2005:103-10784. Luchsinger J, Tang M, Shea S et al. Hyperinsulinemia and riskof Alzheimer disease. Neurology 2004, 63:1187–199285. Messier C. Diabetes, Alzheimer’s disease and apolipoproteingenotype. Exp Gerontol 2003, 38:941–94686. Vgontzas AN et al. Sleep apnea is a manifestation of themetabolic syndrome. Sleep Med Rev 2005, 9:211–22487. Vogntzas AN et al. Polycystic ovary syndrome is associatedwith obstructive sleep apnea and daytime sleepiness: Role ofinsulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86:517–52088. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome:mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev1997, 18:774–80089. Fogel RBMA, Pillar G, Pittman SD et al. Increased prevalenceof obstructive sleep apnea syndrome in obese women withpolycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001,86:1175–117890. Gopal M, Duntley S, Uhles M et al. The role of obesity in theincreased prevalence of obstructive sleep apnea syndrome inpatients with polycystic ovarian syndrome. Sleep Med 2002,3:401–40491. Vgontzas AN, Chrousos GP. Sleep-disordered breathing,sleepiness, and insulin resistance: is the latter a consequence,a pathogenetic factor, or both? Sleep Med 2002, 3:389–39192. Sund C et al. High levels of free testosterone in women withbulimia nervosa. Acta Psychiatr Scand 1994, 90:397–39893. Cotrufo P et al. Aggressive behavioural characteristics andendogenous hormones in women with bulimia nervosa.Neuropsychobiology 2000, 42:58–6194. Michelmore KF et al. Polycystic ovaries and eating disorders:are they related? Hum Reprod 2001, 16:765–76995. Naessen S et al. Polycystic ovary syndrome in bulimic women– a review evaluation based on the new diagnostic criteria.Gynecol Endocrinol 2006, 22:388–39496. Morgan JF et al. Polycystic ovarian morphology and bulimianervosa: a 9-year follow-up study. Fertil Steril 2002, 77:928–93197. Pinhas-Hamiel Orit et al. Clinical and laboratory characteristicsof adolescent with both polycystic ovary disease and anorexianervosa. Fertil Steril 2006, 85:1949–185198. Orestein H, Raskind MA, Wyllie D et al. Polysymptomaticcomplaints and Briquet’s syndrome in polycystic ovary disease.Am J Psychiatry 1986, 143:768–77199. Bruce-Jones W, Zolese G, White P. Polycystic ovary syndromeand psychiatric morbidity. J Psychosom Obstet Gynaecol 1993,14:111–116100. Canuso CM et al. Antipsychotic medication prolactin elevationand ovarian function in women with schizophrenia andschizoaffective disorder. Psychiatry Res 2002, 111:11–20Αλληλογραφία: Η. Μουρίκης, Ψυχιατρική Κλινική ΠανεπιστήμιοΑθηνών, «Αιγινήτειο Νοσοκομείο», Βασ. Σοφίας 72–74, 115 28, Αθήνα,Τηλ.: 210-80 67 794, 694 488 1249