Teuxos 01.indd

íïðïßçóç ôùí åîáñôþìåíùí áðü ôï ÁÔÑ äéáýëùí Na + -K +ðáñáôçñåßôáé ðñÜãìáôé óôï äéáâÞôç, öáßíåôáé üìùò üôéïöåßëåôáé óôçí åíåñãïðïßçóç ôçò ðñùôåúíéêÞò êéíÜóçò C(PKC), ðïõ, ìå ôç óåéñÜ ôçò, áõîÜíåé ôçí ðáñáãùãÞ äýïáíáóôïëÝùí ôçò Na + -K + -ÁÔÑÜóçò, ôïõ áñá÷éäïíéêïýïîÝïò êáé ôçò ðñïóôáãëáíäßíçò E 2(PGE 2) 126 .Óýìöùíá ìå ìéá ðéï ðñüóöáôç õðüèåóç, ç ïîåßäùóçôçò óïñâéôüëçò áðü ôï NAD + áõîÜíåé ôï ëüãï ôïõ NADH/NAD + óôï êõôôáñüðëáóìá, ìå óõíÝðåéá ôçí áäñáíïðïßçóçôïõ åíæýìïõ áöõäñïãïíÜóç ôçò 3-öùóöïñéêÞò ãëõêåñáëäåàäçò(Glyceraldehydes-3-phosphate dehydrogenase,GADPH). Ç áäñáíïðïßçóç áõôïý ôïõ åíæýìïõ Ý÷åé ùòáðïôÝëåóìá ôçí áýîçóç ôùí óõãêåíôñþóåùí ôùí öùóöïñéêþíôñéïæþí, ðïõ ìå ôç óåéñÜ ôïõò, áõîÜíïõí ôï ó÷çìáôéóìüìåèõëïãëõïîÜëçò êáé äéáêõëïãëõêåñüëçò (DAG).Ç ìåèõëïãëõïîÜëç ãëõêïæõëéþíåé ôá÷Ýùò ðñùôåÀíåò êáéïäçãåß óôï ó÷çìáôéóìü ðñïúüíôùí ðñï÷ùñçìÝíçò ãëõêïæõëßùóçò(AGEs), åíþ ç DAG åíåñãïðïéåß ôçí PKC.Óýìöùíá ìå ôçí ôÝôáñôç õðüèåóç, ç áíáãùãÞ ôçò ãëõêüæçòóå óïñâéôüëç ðñïêáëåß êáôáíÜëùóç ôïõ NADPH.To NADPH åßíáé áðáñáßôçôï ãéá ôçí áíáãÝííçóç ôçòáíá÷èåßóáò ãëïõôáèåéüíçò, ç ïðïßá åßíáé óçìáíôéêüòáäñáíïðïéçôÞò ôùí åëåõèÝñùí ñéæþí ïîõãüíïõ, êáé ç Ýëëåéøçôçò ïðïßáò ðñïêáëåß ïîåéäùôéêÞ êáôáðüíçóç ôùíêõôôÜñùí 127 . ÅðéðëÝïí, ç õðåñãëõêáéìßá áäñáíïðïéåßôçí áöõäñïãïíÜóç ôçò 6-öùóöïñéêÞò ãëõêüæçò, ðïõ áðïôåëåßôç óçìáíôéêüôåñç ðçãÞ ôïõ NADPH, ìåéþíïíôáòðåñáéôÝñù ôéò óõãêåíôñþóåéò ôïõ NADPH óå ïñéóìÝíááããåéáêÜ êáé íåõñéêÜ êýôôáñá 128 .7.7. Ç ïäüò ôçò åîïæáìßíçòÐñüóöáôá, ðáñïõóéÜóôçêå ç õðüèåóç üôé ç õðåñãëõêáéìßáðñïêáëåß âëÜâåò ìÝóù åêôñïðÞò ôïõ ìåôáâïëéóìïýôçò ãëõêüæçò äéÜ ôçò ïäïý ôçò åîïæáìßíçò 129,130,131 .(Ó÷Þìá 14) 132 . Ç ãëõêüæç ìåôáôñÝðåôáé óå 6-öùóöïñéêÞöñïõêôüæç, ç ïðïßá áêïëïýèùò áíôéäñÜ ìå ãëïõôáìßíç. Çáíôßäñáóç êáôáëýåôáé áðü ôï Ýíæõìï áìéäïôñáíóöåñÜóçôçò ãëïõôáìßíçò-6-öùóöïñéêÞò öñïõêôüæçò (glutaminefructose-6-phosphateamidotransferase, GFAD), ðïõáðïôåëåß ôï ñõèìéóôéêü Ýíæõìï ôçò ïäïý ôçò åîïæáìßíçò.Ôï Ýíæõìï áõôü áíáóôÝëëåôáé áðü ôçí áæáóåñßíç.Tá ðñïúüíôá ôçò áíôßäñáóçò åßíáé ãëïõôáìéêü ïîý êáé6-öùóöïñéêÞ ãëõêïæáìßíç, ç ïðïßá ìåôáôñÝðåôáé óôç óõíÝ÷åéáóå ïõñéäõë-äéöùóöïñéêÞ-Í-áêåôõëï-ãëõêïæáìßíç(UDP-GluNac). Ç åíåñãïðïßçóç ôçò ïäïý ôçò åîïæáìßíçòáõîÜíåé ôç ìåôáãñáöÞ ïñéóìÝíùí ãïíéäßùí, üðùò ôïõTGFa,ôïõ TGFb êáé ôïõ ÑÁÉ-1 118,119,133 ìå ôñüðï ðïõ äåíåßíáé áðüëõôá ãíùóôüò.Óýìöùíá ìå ôá ìÝ÷ñé ôþñá äåäïìÝíá, ç åíåñãïðïßçóçôùí ãïíéäßùí áõôþí ïöåßëåôáé óôç ãëõêïæõëßùóç ôïõìåôáãñáöéêïý ðáñÜãïíôá Spl (ï Spl ìåôáôñÝðåôáé óå Spl-O-GlcNAc êáé áõôÞ ç ìåôáôñïðÞ ôïí åíåñãïðïéåß) 134 . Åíäå÷ïìÝíùò,ìå ôçí åíåñãïðïßçóç ôçò ïäïý ôçò åîïæáìßíçòãëõêïæõëéþíïíôáé êáé Üëëïé ìåôáãñáöéêïß ðáñÜãïíôåòðïõ äåí Ý÷ïõí åíôïðéóôåß ìÝ÷ñé óÞìåñá.ÓõíïëéêÜ, ç åíåñãïðïßçóç ôçò ïäïý ôçò åîïæáìßíçòáðü ôçí õðåñãëõêáéìßá öáßíåôáé íá ðñïêáëåß ôçíðáèïëïãéêÞ Ýêöñáóç ïñéóìÝíùí ãïíéäßùí êáé ôç äõóëåéôïõñãßáïñéóìÝíùí ðñùôåúíþí êáé íá óõììåôÝ÷åé óôçíðáèïãÝíåéá ôùí åðéðëïêþí ôïõ äéáâÞôç.Ó÷Þìá 14: Ïäüò ôçò åîïæáìßíçò8. Ïîåéäùôéêü stress êáé áíôßóôáóç óôç äñÜóçôçò éíóïõëßíçòÔï ïîåéäùôéêü stress äåí åìðëÝêåôáé ìüíï óôçí ðáèïöõóéïëïãßáôùí äéáâçôéêþí åðéðëïêþí áëëÜ ó÷åôßæåôáéêáé ìå ôçí áíôï÷Þ óôç äñÜóç ôçò éíóïõëßíçò 135,136,137,138 (ôïöáéíüìåíï áõôü êáëåßôáé éíóïõëéíïáíôï÷Þ Þ éíóïõëéíïáíôßóôáóç).In vivo äïêéìÝò óå äéáâçôéêÜ ðåéñáìáôüæùáõðïäåéêíýïõí üôé ôá áíôéïîåéäùôéêÜ åíéó÷ýïõí ôçí åõáéóèçóßáóôçí éíóïõëßíç. ÐåñáéôÝñù êëéíéêÝò ìåëÝôåò óåäéáâçôéêïýò áóèåíåßò ìå áíôï÷Þ óôçí éíóïõëßíç áðÝäåéîáíüôé ç èåñáðåßá ìå áíôéïîåéäùôéêÜ üðùò ïé âéôáìßíåò C êáéE, ôï ëéíïëåúêü ïîý (LA) êáé ç ãëïõôáèåéüíç âåëôßùóáíôçí áíôáðüêñéóç ôùí êõôôÜñùí óôçí éíóïõëßíç 139,140,141,142 .8.1.Åíåñãïðïßçóç åõáßóèçôùí óôï stress êéíáóþí, öùóöïñõëßùóçIRS êáé áíôï÷Þ óôçí éíóïõëßíçÔï ïîåéäùôéêü stress åíåñãïðïéåß ìßá ðëçèþñá êéíáóþíóåñßíçò 143,144,145 . Óôü÷ïé ôùí êéíáóþí åßíáé ï õðïäï-÷Ýáò éíóïõëßíçò (ÉR) êáé ïé ðñùôåÀíåò ôïõ õðïóôñþìáôïòôïõ éíóïõëéíéêïý õðïäï÷Ýá (IRS: Insuline ReseptorSubstrate). Ç áõîçìÝíç öùóöïñõëßùóç êáôáëïßðùí óåñßíçòêáé èñåïíßíçò óôá IRS êáé IR ðåñéïñßæåé ôç öùóöïñõëßùóçôùí õðïëåéììÜôùí ôõñïóßíçò ôïõò êáé óõíåðþòôç äñÜóç ôçò éíóïõëßíçò 146,147,148,149,150,151 . Ôá ìüñéá ôùíIRS ðïõ äéáèÝôïõí öùóöïñõëéùìÝíá êáôÜëïéðá óåñßíçòêáé èñåïíßíçò ðáñïõóéÜæïõí ìéêñüôåñç óõããÝíåéá ìå ôïíéíóïõëéíéêü õðïäï÷Ýá êáé ôçí 3-ÊéíÜóç öùóöáôéäõëïúíïóéôüëç 134,152 (PI3K) . Ôï ãåãïíüò áõôü ðåñéïñßæåé ôç äñÜóçôçò éíóïõëßíçò,ôçí åíåñãïðïßçóç ôçò ðñùôåúíéêÞ êéíÜóçòêáé ôç ìåôáöïñÜ ôçò ãëõêüæçò óôá êýôôáñá 153,154,155 .Óôá 3T3-L1 ëéðïêýôôáñá ç åðáãùãÞ ôïõ ïîåé-24